Способ получения метилового эфира -карбобензокси- -0-бензил- - -аспартил- -фенилаланина

Авторы патента:

C07K5/075 - Asp-Phe, их производные, например аспартам

C07K1/06 - Пептиды (пептиды в пищевых составах A23, например получение белковых композиций для пищевых составов A23J, препараты для медицинских целей A61K; пептиды, содержащие бета-лактамовые кольца, C07D; циклические дипептиды, не содержащие в молекуле любого другого пептидного звена, кроме образующего их кольцо, например пиперазин-2,5-дионы, C07D; алкалоиды спорыньи циклического пептидного типа C07D519/02; высокомолекулярные соединения, содержащие статистически распределенные аминокислотные единицы в молекулах, т.е. при получении предусматривается не специфическая, а случайная последовательность аминокислотных единиц, гомополиамиды и блоксополиамиды, полученные из аминокислот, C08G 69/00; высокомолекулярные продукты, полученные из протеинов, C08H 1/00; получение

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

<">713863

{61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) - заявлено 1304 78 { 2 1) 26 0 3430/2 3-04 с присоединением заявки Ì9 (23) Приоритет

Опубликовано 0502.80. Бюллетень йо 5

Дата опубликования описания 050280 (51)М. Кл.

С 07 С 103/52

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (53) УДК 547. 466.07 (088. 8) (72) Авторы изобретени я

Л.A.Ïàâëîâà, C. È.Àíäðååâ, Ю.A Äàâèäoâè÷ и С.В.Рогожин (71) За явитель

Ордена Ленина институт элементоорганических соединений AH СССР (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА N-КАРБОБЕНЗОКСИвЂ” fb-О-БЕНЗИЛ-Ь-с(-АСПАРТИЛ-Ь-ФЕНИЛАЛАНИНА

Изобретение относится к усовер.шенствованному способу получения дипептида, а именно метилового эфира N-карбобензокси-р-О-бензил-L5

-d.-аспартнл-L-фенилаланина.

Известен способ получения метилового эфира N-карбобензокси-)Ъ-О-бЕнзил-L-d.-аспартил-L-фенилаланина, заключаюшийся в том, что метиловый эфир фенилаланина вводят во взаимо= действие с c(,-п-нитрофениловым эфиром

Р-О-бензил-N-карбобензокси-L-асиарагиновой кислоты при 65 С в течение о

24 ч с выделением целевого продукта высаживанием циклогексаном .при охлаждении (-18 С) в течение 24 ч (lj .

Недостатками этого способа являются использование токсичного реагента-дициклогексилкарбодиимида вЂ” на стадии получения сС--и-нитрофенилового эфира Гу-О-бензилкарбобензокси-?-аспарагиновой кислоты (2) и длительность процесса; необходимость перевода хлоргидрата метилового эфира L-фенилаланина в свободное основание; сложность выделения целевого продукта.

Целью изобретения является упрощение и интенсификация процесса.

Цель достигается тем, что хлоргидрат метилового эфира Ь-фенилала- нина вводят во взаимодействие с р-O-бензил-L-N-карбобензоксиаспарагиновой кислотой и О-трифторацетил-N-сукцинимидом в присутствии третичного основания с последующим выделением целевого продукта при добавлении к реакционной массе 2-3-кратного избытка воды при 5-10 С.

Исходные продукты целесообразно брать в следующем соотношениит к

1 моль {тз-О-бензилового эфира й-карбобенэокси-L-аспарагиновой кислоты добавляют 1-1,3 моль хлоргидрата ме» тилового эфира Ь-фенилаланина, 1-2 моль О-трифторацетил-N-оксисукцинимида, 2-4 моль третичного основания.

Согласно предлагаемому способу -О-бенэил-L-N-карбобензоксиаспарагиновую кислоту при действии на нее

О-трифторацетил-N-оксисукцинимидом переводят в +-N-оксисукцинимидный активированный эфир и без выделения его из реакционной массы вводят во взаимодействие с хлоргидратом метилового эфира Ь-фенилаланина в присутствии третичного основания в сре713863

Формула изобретения

ЦНИИПИ Заказ 9209/17 тираж М5

Подписное

Филиал ППП Патент ™, г. Ужгород, ул, Проектная, 4

)це органического растворителя при комнатной температуре в течение 35 ч. Целевой продукт выделяют из реакционной массы добавлением холодной воды (5-10 С) с выдержкой при этой температуре в течение 2-3 ч.

Таким образом, способ согласно изобретению позволяет исключить токсичный реагент, сократить число стадий синтеза, сократить время реакции с 48 до 3-5 ч,упростить способ выделения целевого продукта.

Пример 1.

К раствору 1,07 r (3 ммоль) N -карбобензокси-р-О-бенэиласпарагиновой кислоты в 15 мл нитрометана приливают 0,345 r (3 ммоль) N-этилморфолина и затем добавляют 0,633 г (3 ммоль) трифторацетил-N-оксисукцинимида при перемешивании. Раствор. выдерживают 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют смесь

3,648 r (3 ммоль} хлоргидрата метилового эфира фенилаланина и 0,345 (3 ммоль) Н-этилморфолина в 5 мл нитрометана, Реакционную .массу оставляют на 5 ч при 20 С, после чего к ней приливают 50 мл холодной воды (5-10 С) и 10 мл тетрагидроФурана и смесь выдерживают 2 ч в холодильнике. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают холодной водой.

Получают 1,3 г,(83%) целевого продукта. Продукт хроматографически однороден, т.пл. 112-116 С.

Пример 2. К раствору

1,07 г (3 ммоль) N-карбобензокси-p -О-бензиласпарагиновой кислоты в

15 мл тетрагидрофурана приливают

0,6 r (6 ммоль) триэтиламина и затем добавляют при перемешивании 1,26 r

{6 ммоль) трифторацетил-N-оксисукцинимида. Через 30 мин добавляют 1 каплю воды для разрушения избытка трифторацетил-N-оксисукцинимида и реакционную массу смешивают с раствором 0,86 г (4 ммоль} хлоргидрата .метилового эфира фенилаланина, 0,81 r (8 ммоль) триэтиламина в

10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют .на 3 ч при 20 С, затем разбавляют 50 мл холодной во-ды и выдерживают ?. ч в холодильнике.

Осадок отфильтровывают и промывают холодной водой, Получают 1,5 r (96 ) целевого продукта, т.пл. 112115 С.

Пример 3. По методике примера 2 смешивают 3 ммоль N-карбоб ензокси-QO-бензиласпарагиновой кислоты, 3,5 ммоль N-этилморфолина„

5, ? ммоль 0-трифторацетил-N-оксисукцинимида в 10 мл диметилформамида и после введения в реакционную смесь одной капли воды добавляют смесь 4 ммоль хлоргидрата метилового эфира фенилаланина и 4 ммоль N-этилморфолина в 5 мп диметилформамида.

Через 3 ч обрабатывают так, как описано в примере 2. Получают 1,33 r (85%} целевого продукта, т.пл. 114116 С.

Пример 4. Синтез проводят по методике примера 2, используя в качестве растворителя этилацетат, а в качестве третичного основания

N-метилморфолин. По окончании реакции растворитель упаривают в вакууме а остаток растворяют в 5 мл диметилФор ламида. Продукт выделяют добавлением холодной воды, как описано выше. Получают 1,25 r (803} целевого продукта, т.пл, 113-115ОС, Пример 5. По методике примера 3 реакцию проводят в.диоксане, получают (,3 r (ВЗЪ) целевого продуктар т.пл. 111-114 С.

1. Способ получения метилового эфира N-карбобензокси- Ъ-О-бензил-?вЂ”

-d-аспартил-L-фенилаланина на основе производного фенилаланина с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения и интенсификации процесса, хлоргидрат метилового эфира

1.-фенилаланина вводят во взаимодействие с p-O-бензил-L-N-карбобензоксиаспарагиновой кислотой и О-триФторацетил-N-оксисукцинимидом в присутствии третичного основания и целевой продукт выделяют при добавлении к реакционной массе 2-3-кратного избытка воды при температуре

" -10 С, 2. Способ по п.l, о т л и ч а ю

45 шийся тем, что исходные продукты берут в следующем соотношении: к 1 моль } >-О-.бензилового эфира N-карбобензокси-L-аспарагиновой кислоты добавляют 1-1,3 моль хлоргидрата метилового эфира Ь-фенилаланина, 1-2 моль O-трифторацетил-N-Оксисукцинимида, 2-4 моль третичного основания.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 93492131ð

;л, 260-112.5, 1970 (прототип).

2.,Am. Chem Soc. 91 Р 10

2684, 1969.