Способ получения производных имидазо/2,1-в/тиазолов или их кислотноаддитивных или четвертичных аммонийных солей

 

У

О П И С"А"" Н-И Е

Союз Советскнк

Социаиистическнк

Респубпик

<и,725566

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6) ) Дополнительный к патенту

/ (22) Заявлено 28,02.75 (21) 2113539/23-04 (23) Приоритет — (32) (И) М. КЛ.

С 07 D 513/04

С 07 D 235/02

С 07 D 277/60

Государственный коми ге1

СССР но делам изобретений и открытий (33) (3)) Опубликовано 30.03.80.Бюллетень № 12

Лата опубликования описания 3003,80 (53) УДК 547.789. .6.07 (088. 8) (72) Автор изобретения

Инос тран ец

Энзо Тедеши (Израиль) (71) Заявитель

Иностранная фирма Плантекс.Лтд (Израиль) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗО (2, 1-Ъ )

ТИАЗОЛОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ

ИЛИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АЯМОНИЙНЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к обла ти

:получения новых производных имидазо ,(2, 1-b) тиазолов или их кислотно-аддитивных или четвертичных .солей, которые могут найти. применение в медицинской промышленности.

Известны различные производные имидазо(2,1-Ь)тиазолов и их солей с различной активностью.

Так, известны З-арил-5,6-дигидроимидазо(2,1-Ь)тиазолы с антидепрессивной активностью (1).

Целью изобретения является синтез новых производных имидазо(2,1-Ь)тиаэолов, обладающих улучшенными антиI )5 диабетическими свойствами, например, по сравненинт с известным средством— фенформином

П))едлагаемый способ получения производных имидаэо(2,1-Ь)тиаэолов общей формулы где А — COOR, -COONHC (СН ОН) р

-CpONH C (CH ОН) -группы, в которых

R — атом водорода или алкильная группа, содержащая .1-4 атома углерода;

D — атом водорода или прямая или разветвленная алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода, или их кислотно-аддитивных или четвертичных аммонийных солей, заключается в том, что g галоидкарбонилпроизводное общей формулы

0=C — Н

Y-HC -D i где D имеет указанные значения;

Y — атом галогена, в виде ацеталя, подвергают взаимодействию с производным 2-меркаптоимидазола общей формулы

ЪЩ

Я. Ф @ 1 ))Г где A имеет указанные значения, в безводном растворителе в присутствии основания, такого как натрий, алкоголят натрия, и полученное соединение формулы.подвергают обработке водным раствором минеральной кислоты, а затем ос725566 нованием,таким как бикарбонат натрия, с последующей дегидратацией полученного соответствующего имидазо(2,1-b)

2,3-дигидротиазола в среде хлорокиси фосфора при кипении реакционной массы и выделением продуктов в свободном виде или в виде кислотно-аддитивиых или четвертичных аммонийных солей.

К кислотам, пригодным для получения солей, относятся: соляная, бромистоводородная, азотная, серная и фосфорная; можно также применить некоторые органические кислоты. Предпочтительными сложными эфирами для пОлучений солей четвертичного аммония являются эфиры серной, соляной, бромистбводородной кислот и некоторых ароматических сульфокислот.

Реакцию конденсации соединений общих формул II u IIl проводят предпочтитеЛьно в подходящем инертном растворителе. К таким растворителям оТносятся, например, спирты (метанол, этанол, изопропанол, бутанол) или апротонные растворители (ацетонитрил, димети1формамид, диметилсульфоксид и т.д.).

Реакцию кондейсации ведут при температурах в пределах от комнатной до температуры кипения растворителя.

Реакцию можно проводить в любой подходящей среде, т.е. в щелочной, Нейтральной или кислой. Прн ведеиии реакции в щелбчной среде применяют гидрид металла или алкоголят металла, и основным продуктом реакции является производное тиокарбонила общей формулы IV. Когда реакцию проводят в нейтральной среде при комнатной температуре, основнйм продуктом реакции является соответствующая галоидводородная соль производного тиокарбонила общей формулы ЕЧ. Однако, когда реакция конденсации протекает в нейтральной среде при температуре 80-150ОС, происходит замыкание кольца и дегидратация производного тиокарбонила общей формулы ЕЧ„ и в качестве целевого продукта получают соединение о6щей формулы Х.

Производные тиокарбонила общей формулы IV, как сказано выше, не всегда выделяют. В некоторых случаях непосредственно получают целевое соединенйе общей формулы I. Иногда коль1lO Заиыкается, нО Реакция дегидратации не протекает. В случае выделения промежуточного соединения замыкания кольца реакцию дегидратации можно осуществлять разными способами. IpH предпочтительном способе основание указанного производногб тиокарбонила общей формулы IV или производное оксидигидротиазола нагревают с обратным холодильником в хлорокиси фосфора или серной кислоте. Другой способ еоотбит в нагревании с ббратным холодильником гайоидоводородной соли указанного производного тиокарбонилг

I:

s подходящем инертном растворителе, например бутаноле.

Время реакции замыкания кольца и е дегидратации можно изменять в больших пределах, т.е. от 10 мин до 24 ч, в зависимости от заместителей и условий реакции.

Тиокарбонильные производные общей

Формулы IV (за исключением 2-тиоацетонио-4(5)-карбоэтокси-5-4-метилимидазола) — новые соединения.

Соли соединений общей формулы I получают известными способами, например при растворении основания в подходящем растворителе (спирте, этилацетате, ацетонитриле и т.д.) и добавлении к раствору выбранной кислоты при температуре от 0 до 80 С до рН 1-5, Соли четвертичного аммония и сое20 динений общей формулы I можно также получать известными способами, например при реакции основания с подходящим эфиром желательной кислоты, например с бромистым бутилом, метиловым эфиром серной кислоты, метиловым эфиром п-толуолсульфокислоты и т.д. в подходящем растворителе или без него.

П р и .м е р 1. 158 г 2-меркапто-4(5)-карбометоксиимидазола суспендируют в 1,5 л безводного метанола, содержащего 1 моль метилата натрия, и к полученной суспензии медленно добавляют 169 r бромацетальдегиддиметилацеталя. После нагревания с обратным холодильником в течение 16 ч к суспензии добавляют 1,5 г бензола и выпаривают метанол. В осадок выпа дает 2-(4(5)-карбометоксиимидазолил)—

-тиоацетальдегиддиметилацеталь. Пос40 ле экстракции осадка изопропанолом и выпаривания. растворителя получают

228 г вещества. Это вещество растворяют. в 1,2 л 15%-ного водного раствора НС и после перемешивания в те45 чение 2 ч при комнатной температуре добавляют бикарбонат натрия до .рН 7,5. Полученный осадок отфильтровывают и получают 149 r 3-окси-6-карбометоксиимидазо (2,1-Ъ)-2,3-дигидротиазола.

Это соединение нагревают 2 ч с обратным холодильником в 1,4 л хлорокиси фосфора, После отгонки в вакууме растворителя к остатку добавляют воду и хлороформ, а затем бикарбонат натрия до рН 7,5, Хлороформенный слой промывают водой и водную фазу экстрагируют хлороформом. Безводный хлороформенный раствор выпаривают досуха и остаток кристаллиЩ зуют до получения 84 r 6-карбометоксиимидазо(2,1-Ъ)тиазола;т.пл. 153156 С,(абсолютный этанол) .

Пример 2. 6-карбометоксиими) азо(2,1-b)тиазол, приготовленный по примеру 1, и раствор изопропанола, 725566 где Аимеет указанные значении,,в безводном растворителе в присутствий та75 кого как натрий, алкоголят натрия, и полученное соединение общей формулы

„,1; подвергают обработке водным раствором минеральной кислоты, а затем основанием, таким как бикарбонат натрия, с последующей дегидратацией noÇ5 лученного соответствующего имидазо (2,1-Ь)2,3-дигидротиазола в среде хлорокнси фосфора при кипении реакционной массы и выделением продуктов о в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных или четвертичных аммо« нийных солей.

Источники информации, д- принятые во внимание при экспертизе

1., Sharpe С.S., ShadboIt R.S, PhenacyIthioimidasoIines and 3-aryI-5,б-dihydroimidazo(2,1-b)thiasoIes

with antidepressomt activity, Med. Chem 1971, 14, с. 977.

Составитель С. Полякова

Редактор Т, Никольская Техред N. Петко Корректор М. Шарсыи

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2872/43

Филиал ППП Патент, г. Ужгу од, ул. Проектная, 4 содержащий безводный НСВ, смешивают до рН 2 раствора исходного вещества.

После выпаривания растворителя в виде остатка получают хлоргидрат б-карбометоксиимидазо(2,1-Ь)тиазолау т.пл. 182-185 С.

П р и и е р 3. 18,6 г 2-иеркапто-4(5) -карбоэтокси-5(4) -иетилииидазола (получают при нитрозировании этилового эфира ацетоуксусной кислоты, восстановлении оксимпроизводного до этилового эфира Ф -аминоацетоуксусной кислоты и циклизации тиоцнанатом калия) перемешивают при комнатной температуре в растворе 2,3 г натрия в

150 мл абсолютного этанола. К раствору добавляют 19,7 г диэтилацеталя

a(-броиацетальдегида и полученную суспензию нагревают с обратным холодильником 12 ч. Образовавшийся При охлаждении осадок бромистого натрия отфильтровывают и фильтрат выпаривают.

Получают в виде масла 28,7 г диэтилацеталя 2-(4(5)-карбоэтоксн-5(4)-метилимидазолил)-тиоацетальдегида. Мас ло растворяют в 150 мл 15-ного раствора соляной кислоты и раствор перемешивают 1 ч при комнатной температу ре. После нейтрализации бикарбонатом натрия образуется осадок 3-окси-5-

-метил-б-карботоксиимидазо(2,1 Ь)

2,3-дигидротиазола, который отфильтровывают ; т.пл. 123-124 С (этилацетат).

13 г этого соединения нагревают с обратным холодильником в 130 мп хлорокиси фосфора. После выпаривания в вакууме растворителя получают остаток, который растворяют в смеси льда с водой, нейтрализуют карбонатом натрия и после фильтрования полу чают 7 r 5-метил-6-карбоэтоксиимидаз (2,1-Ь)тиазола с т.пл. 102-103 С (гексан).

Формула изобретения

Способ получения производных ими азо(2,1-Ь)тиазолов общей формулы где А — COOR, -СООИНС(СН OH)

COONH С (СН ОН } -группы в которых

R—

/ — атом водорода илн алкильная груп- па, содержащая 1-4 атома углерода;

0 — атом водорода или прямая илн разветвленная алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода, или их кислотно-адднтнвных или четвертичных аиионийных солей, о т л и ч а ю шийся тем, что Ф -га)О лои арб нилпроизводное общ " ф р"у лы ое-ц

ИС-В

Ф где D имеет укаэанные значения;

15 Y — атом галогена в виде ацеталя, подвергают взаимодействию с производным 2-меркаптоииидазола общей формулы