Способ получения триазинонов

 

ОПИС

ИЗОБР

Союз Советскнх

Соцывкнстнческнх

Республик

К пА

) М. Кл.

С 07D 253/06

Iосударствсиный комитет

ССС P ио лелам ии16ретеиий и открытий

) УИЖ547.873. .07 (088.8) Ин остр ан цы

Томас Генри Браун,и Роберт Джон Айф (Вели ко брит ани я ) Иностранная фирма

Смит Клайн знд Френч Лабораториз ЛТД (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЗИНОНОВ (H2Y !

Щ -5

) (6l ) Дополнительный (22) Завалено 170378 (23) Прнорнтет (3l) 11757/77

Опубликовано 0

Дата опублнкова

Изобретение относится к способу получения новых триазинонов общей формулы 1

t где Het — незамещейный или замещенный бромом или метилом

2- или -4-имидазолил или

2-тиазолил или 3-изотиазолил,у-пиридил или М-метоксифенил, которые могут найти применение в медицине.

Известно, что взаимодействием

S-алкил -изотиурониевых солей с аммиаком или аминами можтто получить гуанидины (11.

Целью изобретения является получение новых триазинонов,обладающих улучшенными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что по предложенному способу получения триазинонов общей формулы I, заключающемуся в томсчто триазинон общей формулы 0 где У имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с амином общей формулы И

НеЬ-Сн -5-Сй -сН -нД

2. 2 2 2 в которой Het — имеет вышеуказанные значения.

Пример 1. 3-(-2-(5-метил4-имидазолилметилтио)-этиламино)— б-(3-метоксибензил) — 1,2,4-триазин5-он.

1/25,9 г m-анизальдегида, 15,2 г

И-ацетилглицина и 7, 8 г ацетата натрия подвергают совместному кипячению с применением обратного холодильника в 50 мп уксусного ангидрида в течение 3/4 ч. Затем смесь охлаждают, добавляют 150 мл воды и

733517 смесь фильтруют. Получают 27,7 г

0 сырого азалактона с т.пл.145-150 С.

Гидролиэ с использованием 450 мл кипящей нормальной соляной кислоты с последующими охлаждением .и эфирной экстракцией позволили получить

6,3 r 3-метокснфенилпировиноградной кислоты в виде бледно-желтого маслянистого твердого вещества.

П/ 2,1 г 3-метоксифенилпировиноградной кислоты, 0,98 г тиополукарбазида и 1,5 r гидрата окиси натрия выдерживают при 70-75 С в 30 мл в течение 1 ч. При охлаждении и подкислении получают маслоподобный продукт, который подвергают хроматографическому анализу с получением 15 б-(3-метоксибензил) -1.,2,4-триазинЗ-тио-3,5-диона в виде бледно-желтого твердого вещества. В результате перекристаллизации из смеси этилацетата с бензолом получают чистый продукт с т.пл.140-141

Найдено, Ъ : С 53,1; Н 4,6;

N 16,8; S 12,6

С,и нд И101

Вычислено, Ъ: С 58, О; Н 4, 5;

N 16,9; S 12,9.

III/ 0,34 r натрия растворяют в

25 мл этанола, добавляют 3,5 r б-(3-метоксибензил) -1,2,4-триазинЗ-тио-3,5-диона и раствор охлаждают на льду. Затем добавляют 2,1 иодистого метила и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют дополнительно

0,5 r иодистого метила и натрийэтоксидного раствора (эквивалентного

0,05 г натрия). Смесь охлаждают в течение ночи и фильтруют с получением 2,5 г 3-метилтио-6 †(3-метоксибензил) -1 2-4-.триазин-5 она с

s т.пл. 185-186 С. Путем выпаривания 40 маточного раствора досуха и обработки остатка разбавленной соляной кислотой получают дополнительный продукт .

)У/ 1, 07 r З=метилтио-б- (3-метокси-4 бен зол) -1, 2, 4-триази-5-он а и О, 77 г (5=метил-4-имидаз олилметилтио) -этиламина выдерживают на масляной бане при 160-170 С в течение 3/4 ч. Затвердевшую массу разрубают в метаноле (приблизительно 15 мл) и кипятят в течение 5 мин. После охлаждения белое вещество фильтруют и перекристаллизовывают иэ диметилформамида с получением указанного в оглавлении к примеру соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,65 г) с т..пл., 203-204 С. . Найдено,, Ъ: С 55,7; Н 5,7;

N 8 3; S 21 7»

c)8 Нж Н602

Вычислено, Ъ: С 55,9; H 5,7;

21,8к 8 8,3 °

Пример 2. 3-(2-(2-тиаэолилметилтио) -этиламин о) -б — (8-мет оксибензил) -1, 2, 4-триаэин-5он. 65

1,18 г 3-метилтио-б-(3-метоксибензил) -1,2,4-триазин-5-она и 0,87 х

2-(2-тиазолилметилтио) -этиламина подвергают совместной выдержке с нагреванием на масляной бане при

160 †1 в течение 3/4 ч. После хроматографической обработки и кристаллизации иэ этанола конечного маслоподобного продукта получают

0,88 г соединения,. указанного в оглавлении к примеру, в виде бесцветного твердого продукта с т.пл.128129 С.

Найдено, Ъ: С 52 4; H 5 0;

Ы 18, О; Я 16,6.

С Н И о з

Вычислено, Ъ : С 52 4; Н 4 9;

N 18,0; Я 16,5.

Пример 3. 3 †(2 †(5-метил-4имидазолилметилтио-)этиламино) -б(3-пиридилметил) -1,2,4-триазин-5-он.

Т/ 92,6 г пиридин-3-карбоксальдегида, 86,0 r адетилглицина и 35,3 г ацетата натрия совместно кипятят с обратным холодильником в 150 мл уксусного ангидрида в течение 1 ч.

После охлаждения добавляют 250 мл воды и смесь фильтруют с получением

50,9 г сырого азлактона с т.пл.155160 . Частичный гидролиз 50 г азлактона, т.пл .155-160 С приводят путем нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в 450 мл ацетона и 175 мл воды в течение 4 ч.

По истечении этого времени основную массу ацетона отгоняют и добавляют дополнительно 300 мл воды. Конечный темно-красный раствор кипятят с древесным углем в течение 10 м и фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают досуха, а остаток растирают и промывают в ацетоне с получением 2-ацетамидо-3 †(3-пиридил)— акриловой кислоты (35 г) с т.пл.191192 С, которую в дальнейшем не очищают.

Й/ 10, 3 r 2-ацетамида-3-(3-пиридил) -акриловой кислоты и 4,55 г тиополукарбазида выдерживают при кипячении с обратным -холодильником в 50 мл воды в течение 42 ч. Смесь охлаждают и фильтруют. Получают

6-(3-пиридилметил) -1,2-4-триазин-3тио-3,5-диона (7,22 ч) с т.пл.280 С (разл.) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

III/1,73 г натрия растворяют в

40 мл этанола, добавляют 6,6 г

6-(3-пиридилметил) -1,2,4-триазин-3тио-3,5-диона и смесь охлаждают на льду. Затем добавляют 5, О г иодистого метила и смесь перемешивают в течение 30 м при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток растворяют в 50 мл воды, раствор фильтруют и величину рН раствора доводят до 6-7, после чего охлаждают в течение ночи. Полученный кремо.подобный твердый продукт удаляют и

7333517

Формула изобретения

<-СН g-ÑÍ2-СН2 — Н 2i

Составитель Т. Раевская

Редактор Л.утехина Техред Ж.Кастелевич Корректор М ° Пожо

Заказ 1780/49 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.ÓæT oðoä, ул.Проектная,4

Tiерекристаллизовывают из метанола.

Получают 5,86 r 3-метилтио-б-(3пиридилметил)-1 2,4-триазин-5-она с т.пл ° 215-216 С., Ху/ 2,34 г 3-метилтио-6-(3-пиридилметил)-1,2,4-триазин-5-она и

2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)— этилами (1,88 г), нагревают на масляной бане до 160-170 С. Охлажденную смесь растирают в кипящем метаноле, а полученный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида с получением соединения, укаэанного в оглавлении к примеру, в виде бесцветного твердого вещества (2,53 г) с т.пл.232-233 С.

Найдено, % : С 53,7; H 5,4; 15

N 27,3; S 8,8.

С-„Ь НН

Вычислено, Ъ: С 53,8; Н 5,4;

N 27,4; S 9,0.

Пример 4.: 3- (2-(2-тиазолил- 20 метилтио) -этиламино) -б- (3-пиридилметил) -1, 2, 4-три азин-5-он .

3-метилтио-6- (3-пиридилметил)—

1,2,4-триазин-5-он, (3,28 г) и 2,7 г

2-(2-тиазолилметилтио) -этиламина 25 совме ст н о выдержи в ают н а масл я ной бане при 160-170 С в течение 1 ч. о

Охлажденную смесь растирают в изопропаноле, а твердый продукт подвергают двукратной перекристаллиза- Щ ции иэ зтанола. Получают 3, 1 r соединения, укаэанного в оглавлении к примеру, в виде светло-желтых пластинок с т.пл.158-159 С.

Найдено, Ъ: С 50,0; Н 5, б;

И 23 5; Б 17,6.

1Ь Ь 2

Вычислено, Ъ: С 50, 0; Н 4, 5;

N 23,3; S 17,8.

Пример 5. 3-(2-(3-бромо-2пиридилметилтио) -этиламино) б- (3- ®О пиридил-метил ) -1, 2, 4-три аз ин-5-он .

В результате замены 2- (3-бромо2-пиридилметилтио) -этиламином

2- (5-метил-4-имидаз олилметилтио) -зтиламина, который использовали в ходе проведения эксперимента 3 (!У), получают продукт, указ анный в оглавлении к примеру.

П Р и м е Р 6. 3-(2 — (3-бромо-2пиридилметилтио) -этиламино) -6- (3метоксибензил) -1, 2, 4-триазин-5-он.

Использование 2- (3-бром-2-пиридилметилтио) -этиламина вместо 2-(5метил-4-ими. аз олилметилтио) -этиламина, который использовали в ходе проведения эксперимента примера

1 (IS ), позволяет получить соединение, указанное в оглавлении к примеРУ °

Способ получения триазинонов общей формулы

О где Het — незамещенный или замещенный бромом или метилом

2- или 4-имидазолил или

2-тиазолил или 3-изотиазолил;

У вЂ” пиридил или М-метоксифенил, з а к л ю ч а ю шийся в том, что триазинон общей формулы I! где У имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с амином общей формулы В в которой Het имеет вышеуказанные значения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с.512.