Способ получения производных амина или их солей

 

Союз Соевтсния

Социалистнчесеа

Веспублнк н>735166 (61) Дополнительный к патенту—

I (22}Заявлено.06.10.77 (21). 2528198/23-04

2 (51) М. К,л. (23) Приоритет — (З2) 07 10.76

С 07 С 93/06//

А 61 К 31/13 (33т Швеция

Гасударственный комнтет.СССР но делан нзобретеннй н еткрытнй (31) 7611125-1

Опубликовано 15.05.80. Бюллетень pfy 18

I (53) УД1 С 547.435. .07 (088 8) Дата опубликования описания 15.05.80

Иностранцы

Энар. Ингемар Карлссон, Густав Бенни Роджер Самуэльссон и Бо Торстен Лундгрен (Швеция)

Иностранная фирма

"АБ Хессле" (Швеция) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ОСН2бНСН2

Изобретение относится к способу полученияновых производных амина общей формулы (т)

/ осн сноттсн,ын- (сн,)ь — о — +3

К 1 (1) 1 где R1 — метил-, этил-, пропил-, циано-, цианометнл-, оксиметил-, СНэ ОСНзСНз МН -ОСНз О или пирролилгруппа; 10

Яз и R3 одинаковые или различные водород, пиано-, окси-, метокси-, или оксиметилгруппа; причем Йз и R3 — одновременно не могут означать водор,щ, n — целое число 2,3 или 4; 15 или их солей, которые обладают биологической активностью н могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных 29 амина взаимодействием первичного амина с галогенпроизводными или эпоксисоединениями в среде низшего спирта прн температуре кипения реакционной смеси (1).

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных амина юти их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Поставленная цель достигается способом получения новых производных амина общей форму-. лы (1) или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы (11) I где Вт — имеет вышеуказанные значения;

Х вЂ” о ксигр уппа;

2 — реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гндрокснльных групп; или Х и Z вместе образуют эпоксигруппу, подвергатот взаимодействию с амином общей формулы (1 I I) /

214- (бн2) n — 0 — З (III) 3 7т

Rz. нз и о — имеют вышеуказанные значения с последующим выделе|шем целевого продукта в свободном виде или в ниде соли, Реакционноспосо4лая этерифицированная в сложный эфир гидроксильная rpylrna представля5 ет собой гидроксильную группу этерифицированную сильной неорганической;: кислотой, предпочтительно галаидводородной кислотой, например хлористов одорадной, бромистоводородиой или йодистоводородной, серцой или сильной rrIrr»lrr 10 ческой сульфокислотой, например бензолсульфокислотой, 4-бромбензолсульфокислотой или 4тол уолсульфокислотой.

Таким образом, Z предпочтительно означает хлор, бром илн йод. 15

В случае применения реакционноспособного сложного эфира в качестве исходного соединения реакцию предпочтительно проводят в присутствии основного агента конденсации и/или избытки амина. Основные агейты конденсации: гид- 0 роокись щелочного металла, например гидроокись натрия нли калия; карбонат щелочного металла, например карбонат калия; алкоголят щелочного металла; например метнлат натрия, этилат калия и трет-бутилат калия. 25

Реакцию проводят в среде алканола Cr — С4 лри температуре кипения реакционной смеси.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с применением неорганическнх или органических кислот, в качестве 5о которых используют, например галоидводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную, хлорную, алифатлчесике, алициклические, ароматические

pJlH гетероциклические карбоновые кислоты или сульфокислоты, например муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую, пировинную, фенилуксусную, бензойную, rr-аминобензойную, антралиновую, -оксибензойнуто, 4о салицнловую, п-аминосалициповую, метансульфоэтансульфо-, окснэтансульфо-, этиленсульфо-, галоидбензолсульфо-, толуолсульфо- нафтилсульфо- нли сульфониловую кислоты, матионин, триптофан, лизин или аргинин...

66 4. г1овые соединения также прояяляют стимулилирующее действие на Р-рецепторы. Это свойство в особенности проявляется в отношении сосудистых Р-рецепторов, вызывающих расширение периферических кровеносных сосудов.

Новые соединения можно применять для лечения аритмий, грудной жабы и гипертонии.

Их можно также применять в качестве промежуточных соединений для получения других ценных фармацевтических соединений.

Пример 1. 3-(2-(4-Оксифенокси)-этиламнно J - 1-о-метияфеноксипропанол-2.

2,5 г 1,2-зпокси-3-о-метилфеноксипропана смешивают с 15 г 2-(4-оксифенокси)-этиламина и

25 мл изопропанола и раствор нагревают с обратным холодильникам в течение 1,5 ч. Раствор упаривают в вакууме и получаемое при этом основание растворяют в ацетоне и добавкой НСФ в простом эфире переводят в гидрохлорид, который фильтруют и промывают ацетонитрилом, Получают 1,5 (31% теории) 3- (2-(4-оксифенокси) -3rrrrraMHrlo J -1-о-метилфеноксипропанола-2 с т. пл. 150 С (HCQ).

II р и м е р 2. 2,0 г 1-хлор-2-окси-3-о-метилфеноксипропана смешивают с 1 9 г 2-(2метоксифенокси)-зтиламина в 25. мл изопро- . панола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После упаривания в вакууме получают 1,65 г (52% теории

3- (2- (2-метоксифенокси) -зтиламин) -1-о-метилфеноксипропанола- 2 с т. пл. 91 С (тартрат), Пример 3. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют

1,2-эпокси-3- (о-метил) -феноксипропан- и 2-(2-оксифенокси) -этиламин. Получают 1,8 r (37% теории) гидрохлорида 3- (2- (2-оксифенокси)-этиламино1-1-о -метилфеноксипропанола-2 с т.пп. 80 С.

Пример 4, Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют

1,2-эпокси-З-о-метилфеноксипропан и 2- (2-метоксифенщсси) -этиламин. Получают 2,6 г (49,5% теории) 3- (2- (2-метоксифенокси)-этиламино) -1-о-метилфеноксипропанола-2 с т. mr. 91 С (тартрат).

Новые соединения имеют ценные фармакологические свойства Так, например, они блокируют сердечные .-рецепторы, mo прбявляется нри определении антагонизма тахикардин после виутривенной инъекции 0,5 мкг/кт сульфата d. t-изопротеренола на анестезированной кошке при внутривенной дозе 0,002-2 мг/кг.

Кроме rrrro, оии блокируют сосудистые р-рецепторы, что проявляется при определении

55 антагонима расширения сосудов после внуК ривенной инъекции 0,5 мкг/кг сульфата d. tизопротеренола на анастезиров анной кошке при внутривенной дозе 0,002-2 мг/кг.

Пример 5. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют 1,2° эпокси-3-о-метилфенокснпропан и 2-(4-метоксифенил)-этиламин. Получают 2,9 г (57,5% тео- рии) гидрохлорида 3- f2- (4-метоксифенокси)-этиламино) -1-о -метилфеноксипропайсла -2 с т. mr. 168 С, Пример 6. Повторяют пример 1, но в качестве исходных соединений применяют

1,2-эпокси-З-о-метялфеноксипроцан н 2- (3,4-диметоксифенокси)-этнпамнн. Получают 2,1 r (38% теории) гидрохлорида 3--(2-(3 4-диметок

5 735166 сифенокси) -этнламино) -1-о-метилфеноксипропа- д) 3- (2- (4-окснметилфенокси) -бутиламино)о

Пример 7. Повторяют пример !, но нование), выход 58% теории; в качестве исходных соединений применяют е) 3 — (2-(4-оксифенокси) -wramoJ -I-о1,2.эпокси.-З-о-цианофеноксипропан и 2-(4-окси- -этилфеноксипропанол-2- с т. пл. 135 С (HC8), фенокси) -этиламин. (Получают 2,6 r (55,5% тео- выход 65% теории; рии) 3- (2-(4-оксифенокси) -этиламино) -1-î-циано- ж) 3- (2-(3,5-диметоксифенокси) -этиламиноJфеноксипропанола-2 с т, пл. 52 С (тартрат), -!-о-цианофеноксипропанол-2 с т. пл. 193 С

Пример 8. Повторяют пример 1, но (иейтр, 1/2 Нз$0 ), выход 55% теории; в качестве исходных соединений примевцот 1О з) 3- (2- (4-о фе з - - (-оксифенокси) -этиламино|-1-о1,2-эпокси-3-о-цианофеноксипропан и 2-(4-меток- -пропилфеноксипро инол-2 с т. пл. 135 С (хлорсифенокси)-этиламин. Получают 3,2 г (66% тео- гидрат)> выход 62% теории;. рии) гидрохлорида 3- (2-(4-метоксифенокси)-этил- Блокирующие Р-рецептор новые соединения испытывались в отношении биологических

134 С. свойств. При этом все соединения испьиывались

Пример 9. Повторяют пример 1, но на анестезированных кошках (самцы и самки в качестве исходных соединений применяют весом от 2,5 до 3,5 кг), которым за 16 ч до.

1,2-эпокси-3-о-цианофеноксипропан и 2-(2-окси- начала опытов внутримышечно ввели резерфенокси)-этнламин. Получают 3,3 r (71% тео- пин в количестве 5 кг/кг веса тепла. Резерпин рии) гидрохлорида 3- (2- (2-оксифенокси) -этил- що вводили для устранения эндогенного, симпатичесамино -1-о-цианофеноксипропанола-2 с кого контроля частоты сердцебиений и тонуса о т. пл. 181 С. сосудистой гладкой мышцы. Кошки наркотизиПример 10. Повторяют пример l, но ровались пентобарбиталом (30 мг/кг веса тела, в качестве исходных соединений применяют внутрибрюшинно) и искусственно проветрива1,2-эпокси-3-о-цианофеноксипропан и 2-(4-окси- 25 лись комнатным воздухом. В шейке производи-3-метоксифенокси)-этиламин. Получают 3,4 г лась двусторонняя ваготойия, Кровяное давле(67% теории) гидрохлбрида 3- (2-(4-окси-3- ние измерялось при помощи иглы, введенной

-метоксифенокси) -этиламино1-1-о-цианофенокси- в каротидную артерию. Частота сердцебиений о пропанола-2 с т. пл. 78 С. измерялась на кардиотахометре, связанном с

Пример 11. Повторяют пример 1, íî 30 ЭКГ. Внутренняя — миметическая активность в качестве исходных соединений применяют на сердце определялась по повышенной частоте

1,2-эпокси-З-о-цианофеноксипролан и 2-(3,5- сердц зиений после аппликации лекарства. Иссле-диметоксифенокси)-этиламин, Получают 3,8 г дуемые соединения давались внутривенно в лога(72,5% теории} гидрохлорида 3-(2-(3,5-диметок- рифмически увеличивающихся дозах. Из полученсифенокси) -эгиламино1 -1-о-цианофеноксипропа- з5 ных значений составлялись кривые доза/реакция, иола-2 с т. пл. 159 С, по которым определялась доза ED o. В конце

Пример 12. Повторяют пример 1, каждого опыта давались высокие дозы изопрено в качестве исходных соединений применяют налина для получения максимальной реакции

1,2-эпокси-3-о-пирролилфеноксипропан-2- (4- частоты сердцебиений.

-оксифенокси) -этиламин, Получают 3 г (71% 4о Соединения также испьггывались на сознаютеории) 3- (2-(4-оксифенокси)-этиламино1-1-о- щих собаках. Коротконогие гончие собаки тре-пирролилфеноксипропанола-2 с т.пл. 150 С нировалсиь с тем, чтобы они спокойно лежали (сукцинат) . и деря злись в стоячем положении в течение 2 мин,,в котором их передние ноги лежали на столе.

II p H M e р 13. Аналогично примерам 1 и 45 Артериальное кровяное давление измерялось

2 получают следующие соединении: при помощи датчика, находящегося на высоте а} 3- (2- (4-оксифенокси) -зтиламнно)-1-о- сердца собак. Частота сердцебиений записыва

-метоксиэтиламинокарбонилметоксифеноксипропа- лась ЭКГ. Всем собакам заРанее давался метилнол-2 с т. пл. 150 С (И("6), выход 58% теории скополамин во избежание вагусных влияний. б) 3- (2- (4-оксифенокси) -этиламино1-1.о- . 5о Измереши про™зводились до и после аппликации

-цианометилфеноксипропанол -2 с т. пп. 167- исследуемого соединения, а также по истечений

169 С (оксалат), выход 66% теории; 15 и 75 мин, а именно в лежачем положении в) 3- (2-(4-оксифенокси)-этиламино)-1-о-окси- в течение 2 мин, а затем в стоячем положении метилфеноксипропанол-2 с т. пл. 68 С (цитрат), в течение 2 мин. Исследуемые соединения дают т. пл, 164 С (сульфат), выход 54% теории; 5 в повышающихся дозах с двухчасовыми промег) 3- (2- (4-оксифенокси) -пропиламино) -1-о- жутками.

-цианофеноксипропанол-2 с т. пл. 155 С (1/2 На крысах также определялось значение рАз. фурмарат),выход 59% теории; Это значение представляет собой 1о9 концент18

2,7

0,22

6,4

005

14а) 18

5,5

1,7

6,5

0,3

17

6,8

6,5

2,9

12

1,5

5,8

6,0

7,0

8,2

0,5

22

5,8

30

1,6

5,9

0,08

5,5

6,3

30

0,6

6,0

1,6

146) 6,6

0,05

0,1

14в) 17

2,7

7 рации антагониста моль (n,который приводит к тому, что дозу норадреналина следует удвоить с тем, чтобы достичь того же самого эффекта норадреналина, который достнтается беэ антагониста. Иными словами рА >=Bog {д1-4- Мод (антагонист) где dr — соотношение доз

ЯДа о норадреналина (антагОннст)

БДаа норадреналина (кон?рОль)

Таким образом значение рАэ .дает представ

735166 8 ление об арецепторном действии, причем чем выше это значение, выше а-действие.

Результаты опытов показали, что исследование соединения представляют собой эффективные антагонисты Р-рецептора с кардиоселектив. ным действием и без или с внутренней Р-миметической активностью. Соединения также значительно уменьшают кровяное давление у собак.

Выраженное гипотенсивное действие щ соба <о ках зависит от расширенного сосуды эффекта в частности с блокадой сердечного Р-рецептора, 735166 где R ей Х

Rg

ОСнуСНОИСМ зим 1cHt) — g и

1 — В з

5 (1 ) где R — метил-, этил-, пропил-, циано-, цианометил-, окси-, метил-, СНзОСНз СНзNHCOCH Îили пирролилгруппа, яз и яз — одинаковые или различные водород, циано-, окси-, метокси-, или оксиметилгруппа; причбмйз и йз одновременно не могут означать водород, n — целое число 2,3 или 4; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формуль1 (П) х

ОСН,СИСНт г. где R>,R3 и и имеют вышеуказанные значения, 5 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Составитель Т. Власова

Техред Л.Теслюк Корректор M 1цароиш

Редактор Н. Потапова

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5

Заказ 2117/58

Филиал 11НН Патент r . Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения производных амина общ формулы (1) 10 — имеет вышеуказанные значения; — оксиг руппа;

- реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа; или Х и 2 вместе образуют эпоксигруппу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (1Щ

Источники информации, принятые во внимание при эк"чертизе

1. Патент CIHA й" 591137, кл. С 07 С 93/06, 08.08.75.