Способ получения производных 2,3-дихлор-4-(теноил-2) феноксиуксусной кислоты

 

СФюз СОветсиие

Соцналистнчеении

Республик ои736871 (6l ) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 213977 (23) 2524498/23-04 (Щ) Щ. л

С 07 3) 333/22//

A 61 К 31/38 (23) йрНОпитЕт - (32) 21.09.76 (31) 7628274 (33) Франция

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 2505.80.Бюллетень в 19 (53) у ДК547 ° 732. .07 (088. 8) Дата опубликования описания 260580

Инос транк а

Жаклин Сюзанн Ляфоре (Франция ) / (72) Автор .. изобретении

Иностранная фирма Альбер Роллан С.A. (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2, 3, -ДИХЛОР.-4-(ГНОИЛ-2)-ФЕНОКСИУКСУСНОй (» )- с -, -цснрооа, 0

Изобретение относится к новому способу получения производных 2,3-дихлор-4- (теноил-2) -феноксиуксусной кислоты общей форйульт Х где й- водород или низший анкил, обладающих фармакологической активностью .

Известен один способ получения производных 2, 3-дихлор-4- (теноил -2)-феноксиуксусйой кислоты общей форМУЛЫ (1) е ЗаКПЮЧаЮЩИЙСЯ В ТОМУ ЧТО (ти еннл-2) (2, 3-дихлор-4-ozm@evmn j кетон подвергают взаимодействию с . @

pàëoãåHîóêñóñíîé кислотой или ее эфиром в среде органического раств рителя, например этаноле,в присутст вин акцептора галогеноводородной кислоты (1), Недостатком этого способа является использование мвлодопустимого исходного соедийения, a:именно производных-.2-тиофенкарбоновой кис . лоты.

Бель изобретения - упрощение про, цесса, позволяющее устранить указан ный недостаток;

Поставленная цель достигается при получении производных 2-3-дихлор-4-(тенонл-2) -фенокснуксусной кислоты общей формулы (I), заключающимся в том, что тиофен подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (1)

Со CE с

ОСН2СОО, к

О где Й имеет вышеуказанные значения;

Х - оксигруппа или хлор, в органическом растворителе в присутствии четыреххлористого олова, если

Х-хлор, или в присутствии полифосфорной кислоты или трифторуксусного ангидрида, если Х-оксигруппа, с последующим в случае необходимости, гидролизом получейного соединения формулы Х, где Q - низший алкил„ до целевого соединения формулы I

x äå и — водород.

Пример 1. а) 2,3-дихлор-4-метоксифенил/хпорметнлкетон, 736 871

40 r хлористого алюминия добавляют к раствору 53 г 2,3-дихлоранизола и 37 г хлорацетилхлорида в

400 мл матиленхлорида при темпера,— туре 0 С, через 2 час смесь оставляют при 25 C на 12 час, затем выливают в смесь льда и концентрированной соляной кислоты. Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют хлорофором. Полученный остаток после отгонки органического раство рителя перекристаллиэовывают из смеси бензола и петролейного эфира (1:1) и получают с выходом 80Ъ кетон с температурой плавления 90 С; б) N-((2,3-дихлор-4-оксифенил)-карбонилметил) -пиридинийхлорид.

Смесь 231 r хлоргидрата пиридина и 77 r полученного выше кетона выдерживают в течение 10 мин при

170 С, затем охлаждают до 100 С, добавляют 3-кратный объем ледяной воды в 10 мл lн. водного раствора соляной кислоты.

Осадок отделяют и промывают кипящим метанолом, получают с выходсм

75Ъ пиридиниевую соль с температурой плавления выше 250 С, в) 2 3-дихлор-4-оксибензойная кислота, 49, 6 г полученного соеди нения суспендируют в 40 мл воды, содержащей 20 r гидрооки си натри я, и кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока твердое вещество полностью растворится (около 4 час) .

Раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, образовавшийся осадок отделяют и перекристаллизовывают из дихлорэтана, получают с выходом 95Ъ кислоту с температурой плавления 205 С; г) 2,3-дихлор-4-карбоксифеноксиуксусную кислоту получают действием монохлорацатата натрия на фенольное соединение, полученное в примере в) в присутствии гидроокиси натрия в водном или спиртовом растворе,или действием этилмонохлорацетата на соединение, полученное в примере в) в спиртовом растворе с последующим гидролиэом в водной щелочной среде.

Метод 1. 17 r 2,3-дихлор-4-оксибензойной кислоты добавляют 100 мл

Зн.водного раствора едкого натра, затем добавляют 9,45 r монохлоруксусной кислоты. После кипячения в течение 2 часов с обратным холодильником снова добавляют 5 r едкого натра и 4,7 r монохлоруксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником еще 2 часа, Водный раствор подкисляют и оса. док отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси диоксан-вода 4:1 и получают кислоту с.температурой плавления выше 250 С, выход 70Ъ. ь

Метод 2, 4,8 г ",3 -дихлор-4-.

-оксибензойной кислоты нагревают в течение 1 час при температуре кипения с обратным холодильником в 50мл этилового спирта, содержащего 2,65г едкого кали и 3,9. r иодистого калия, Затем добавляют 6,9 г этилмонохлорацетата и смесь кипятят с обратным холодильником до нейтральной реакции . Затем добавляют 50 мл воды и

5 г, едкого кали и смесь кипятят еще

1-1,5 час. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают воду и подкис.л яют сол я ной кислотой, отделяют выпавшую дикислоту (выход 75Ъ). Этил-2, 3-дихлор-4-карбоксифеноксиацетат получают монозтерификацией дикислоты, Так, 20 r дикислоты растворяют в 250 мл бензола и 250 мл этилового

15 спирта и добавляют 1,2 мл концентрированной серной кислоты. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, После нейтрализации бикарбонатом натрия, раствори- " тель отгоняют и остаток растворяют в водном растворе карбоната натрия.

Затем водную фазу подкисляют и осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 1,2-дихлорэтана, полученное вещество имеет температуру плавления 166 С, выход 50Ъ.

Пример 2. 5,12 этил-2,3-дихлор-4-карбокси-феноксиацетата и 1,68 г тиофена добавляют к смеси

40 г полифосфорной кислоты и 200 мл бензола при сильном перемешивании, Реакционную смесь кипятят 10 час с обратным холодильником, затем ее выливают в двухкратный объем воды.

Вензольную фазу декантируют и водную фазу экстрагируют эфиром. Органические фазы промывают водным раствором гидроокиси натрия, сушат и выпаривают растворитель, Выделяют 1,2 г этил2,3-дихлор-4-{2-теноил) -феноксиук4О сусной кислоты, который гидролизуют раствором гидроокиси натрия в этиловом спирте при температуре ки. пения получают целевой продукт с выходом 90Ъ.

45 6 этой реакции можно также применить в качестве растворителя метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан.

Пример 3, 6 r этил-2,3«

-дихлор-4-.карбоксифеноксиацетата и

30 мл тионилхлорида нагревают в течение 3 часов при температуре около

80 С, добавляют бенэол и перегоняют прн пониженном давлении, 2,3-дихлор-4-карбометоксибенэоилхлорид получают в виде твердого вещества с температурой плавления о

80 С 2,8 r тиофена и 8,5 г полученного хлорангидрида растворяют в

100 мл 1,2-дихлорэтана. Затем при

0 С в раствор добавляют 3,2 мл хлорного олова. Смесь медленно о нагревают до 60 С и оставляют при этой температуре на 2 час, затем выливают s смесь льда и соляной кислоты, органическую фазу декантируют и растворитель выпаривают, Сырой

736871 продукт перекристаллизовывают из смеси этанол-вода 3:1 и получают

6 r эфира.

Формула изобретения се се

Х С / -OCH>COOR к

Составитель .Т. Левашова

Редактор Н, Катаманина Техред Н.Ковалева Корректор М. лароши

Заказ 2462/49 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушсная .Йаб., д. 4/5.

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения производных

2,3-дихлор-4-(теноил-2) -феноксиук» суцйой кислоты общей формулы (I)

C1 CC

С y / -ОСН СООТГ (1)

/ где 3 - водород или низший алкил," отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, тиофен подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

r где Я имеет . вышеуказанные значения, Х- оксйгруппа или хлор, в органическом растворителе в присутствии четыреххлористйго олова, если Х-хлор, или в присутствии полифосфорной кислоты или трифторук" сусного ангидрида, если Х-оксигруппа, с последующим, в случае необходимости, гидролизом,полученного соединения формулы (I), 10 где М - низший алкил до целевого соединения формулы (1) ф где К - водород.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю15 щ H и с я тем что в качестве органического растворителя используют бензол, метиленхлорид или дихлорI этан.

Источники информации щ принятые ВО внимание при экспертизе

1. Патент Франции Р 2068403, кл. С 07 d 5/00 1969.