Способ получения спирогидантоиновых соединений или их солей

 

ОП ИСАНИ Е >74179

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Соевтсиих

Социалистических

Рвспубпик еь ЙА7ЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 17.10.77 (21) г5Я5554/г3 04 (23) Приоритет — (32) 18 10,76 (51) М. Кл, с о7 о гззПгО

А 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР ов делам изобретений и открытий (331 США (31) 7ззо6г

Опубликовано 15.06.80. БюллЕтЕнь № гг (53) УДК 547,781. .785.07 (088.8) Дата опубликования описания 15 06.80 (72} Автор изобретения

Иностранец

Рейнхард Сарджес (США) Иностранная фирма

"Пфайзер, Инк" (CMA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОГИДАНТОИНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где А-группа формулы

Ф вЂ” группа формулы -(CH>)

Х вЂ” водород; !

Изобретение относится к способу получения новых спирогидантоиновых соединений общей

Х фтор, окси илн 6 низшая алкокси группа, или Хт и Хе, взятые отдельно, низшие алкоксигруппы, а взятые вместе — группа формулы

-ОСНз (СНз) пО;

Хз — водород;

Х4 — фтор, хлор или бром, нли Хз и Х4, взятые отдельно атомы хлора, а взятые вместе образуют группу формулы

-ОСНОВ (СН ) пО;

Х5 - водород;

Хе — фтор, окси- нли низшая алкоксигруппа, или Х5 и Ха, взятые отдельно, атомы хлора или низшие алкоксигруппы, а взятые вместе— группа формулы — ОСН (СНе) „0;

Х 7 — Bogopog

Ха — фтор, хлор, бром или низшая алкоксигруппа, или Хт и Ха, взятъ1е отдельно, водород, хлор или низшие алкоксигруппы, а взятые вместе— группа формулы

ОСНз (СНе ) п Ою

У вЂ” атом кислорода или серы;

741795

50

Q — группа формулы — SO- или SO>, 4-0 или 1 или их солей, обладающих биологической активностью.

Широко известен способ получения гидантоинов взаимодействием соответствующих кетонов с цианидом щелочного металла и карбонатом аммония 11).

Цель изобретения — синтез новых биологически активных соединений. 10

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения спирогидантоиновых соединений общей формулы I основанным на известной реакции и заключающимся в том, что соеди нение формулы

0= А" где А имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла и карбонатом аммония и выделяют целевой продукт, где у — атом серы, в

20 случае, когда А имеет значение формулы 1, окисляют полученный продукт, в случае, когда

Хг и Х6 — алкоксигруппы, полученное соединение превращают в соединение, где Хг и Хьоксигруппы, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Процесс ведут преимущественно в растворителе, инертном в условиях реакции, например в циклическом простом эфире, при 20-1201 .

Пример 1. Смесь, содержащую 13,2 г . (0,1 моль) инданона-l, 9,75 г (О,). 5 моль) цианистого калия и 28,8 г (0,3 моль) порошкообраз. ного карбоната аммония, в 200 мп 50%-ного водного этанола нагревают на масляной бане при 75 С в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разбавляют 700 мл воды, кипятят в течение 15 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в 600 мп охлажденной льдом концентрированной соляной кислоты, Выпавший кристаллический осадок затем собирают с применением фильтрования под вакуумом, промывают водой, а затем перекристаллизовывают из смеси метанола с диэтиловым эфиром и получают 15,4 г (76%) чистого спиро-(имидазолидин-4,4 -индан)-диона-2,5, т. пл. 238240 С.

Вычислено,%: . С 65,33; Н 4,98; N 13,86

С11Н1ойг Ог

Найдено,%: С 65,28; Н 5,01; N 13,90.

Пример 2. Смесь, содержащую 25 г (0,15 моль) б-метоксиинданона-1, 1,5 г (0,23 моль) цианистого калия и 6.,7 г (0,07 моль) карбоната аммония в 20 мл этанола, помещают в автоклав иэ нержавеющей

55 стали и нагревают при 110 С в течение 20 ч.

После охлаждения до комнатной температуры (примерно 25 C) содержимое автоклава разбавляют 100 мп воды, а затем подкисляют до рН 2,0 6 н. раствором соляной кислоты.

Выпавший осадок собирают с применением фильтрования под вакуумом, а затем перекрнсталлиэовывают из этанола с получением 0,49 г

I (14%) чистого 6 -метокси-спиро- (имндазолидин-4,1 -индан)-диона-2,5, т. пл. 192-194 С, Вычислено%: С 62,06; Н 5,21; и 12,06

С1г гггг )Чг Оэ

Найдено,%: С 61,94; Н 5,26; N 12,01.

Пример 3. Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо 6-метоксиинданона-1 используют 6-фторинданон-1 с применением молярных соотношений, укаэанных выше. В этом случае соответствующим ко1 нечным продуктом является 6 -фтор-спиро-(имидаэолидин-4,1 -индан) -дион-2,5, т. пл. 255257 С. Выход чистого продукта составляет

4,6% от теоретически возможного.

Вычислено,%: С 60,00; Н 4,12; N 12,72

С,,Н19Рйг Ог

Найдено, %: С 59,86; Н, 4,33; N 12,49.

Пример 4. Операции, описанные в при- . мере 2, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо 6-метоксиинданона-1 применяют 5,6-диметоксиинцанон- l с использованием прежних молярных соотношений, В этом особом случае получаемым конечс

> ным продуктом является 5, 6 -диметокси-спиро-(имидазолидин-4,1 -индан) -дион-2,5, т. пл. 246-248 С. Выход чистого продукта составляет 48% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 59 53; Н 5,38; N 10,68

С эН фйг04

Найдено, %: С 59,26; Н 5,49; N 10,54Пример 5. Операции, описанные в примере 2, повторяют эа исключением того, что вместо 6-метоксиинданона-1 в качестве исходного материала используют 5,6-метилендиоксиинданон-1 с применением прежних молярных соотношений. В этом особом случае соответствующим полученным конечным продуктом является 5, б -метилендиокси-спиро-!

- (имидаэолидин-4,1 -индан) -дион-2,5, 1 т, пп. 248-250 С, Выход чистого продукта составляет 29% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 58,53;. Н 4,09; N 11,38

С ггН ойг04

Найдено, %: С 58,44; Н 4,14; N 11,25.

Пример 6. Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо 6-метоксиинданона-1 используют 5-метоксиинданон-1 с применением прежних молярных соотношений. В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является

5 -метокси-спиро- (имидазолндии-4,1-индан) -дион.2,5, т. пл. 167-169 С. Выход чистого продукта составляет 19% ог теоретически возможного.

741795

Вычислено, %: С 62,06; Н 5,21; N 12,06

С, гН, г»чгОз

Найдено, % . С 61,77; Н 5,23; и 12,14.

Пример 7.. Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо

6-метоксиинданона-1 используют тиохроманон-4 с применением прежних молярных соотношений, В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является спнро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман) -дион-2,5, т. пл. 225-227 С. Выход чистого продукта составляет 44% от теоретически возможного.

Пример 8. Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо

6-метоксиинданона-1 используют 6-метокснтиохромаион-4 с применением прежних молярных соотношений. В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом ур является 6-метокси-сниро- (имидазолидин-4,4-тиохроман)-дион-2,5, т. пл. 170-172 С, Выход чистого продукта составляет 41% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 54,53; Н 4,58; N 10,61

С1г Н1г чг Оз

Найдено, %: С 54,64; Н 4,67; М 10,66.

Пример 9. Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо 6-метокси-зо инданона-1 используют 6-хлортиохроманон-4 с применением прежних молярных соотношений.

В этом особом случае соответствующим получаt емым конечным продуктом является 6 -хлорспиро- (имидазолидин-4,4" -тиохроман) -дион-2,5, 35 т. пл. 244-246 С, Выход чистого продукта составляет 53% от теоретически возможного, Вычислено, %: С 49,16; Н 3,38; N 10,43

С»» Н9С1Мг Ог

Найдено, %: С 49,23; Н 3,40; N 10,39.

Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо 6-метоксиинданона-1 используют 6-бромтиохроманон-4 с применением прежних молярных соотношений. В этом осо- 4 бом случае соответствующим получаемым коI нечным продуктом является 6 -бром-спиро-!

- (имидазолидин-4,4 - гиохроман) -дион-2,5, т. л. 234-236 С. Выход чистого продукта составляет 56% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 42,18; Н 2,90; М 8,95

C»»H99rN Ог

Найдено, %: С 41,98; Н 2,92; И 8,95.

Пример 10. Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо

6-метоксиинданона-1 используют 6,7-дихлортиохроманои-4 с применением прежних молярных соотношений. В этом особом случае соответ ствуюгцим получаемым конечным продуктом ! 1 .r является 6, 7 -дихлор-спиро (имидазолидин-4,4-тиохроман)-дион-2,5, т. пл. 2 )8-300 C. Выход чистого продукта составляет 49% от теоретически возмо.кного.

Вычислено, %: С 43,59; H 2,66; N 9,24

С» i НаС г МгОг

Найдено, %; С 43,77; Н 2,85; N 9,38.

Пример 11. Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что вместо 6-метоксиинданона-1 используют 6-фтортиохроманон-4 с применением прежних малярных соотношений. В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является 6-фтор-спиро- (имидазолидин-4,4 -тиохроман)-дион-2,5, т. пл. 200-202 С. Выход чистого продукта составляет 60% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 5237 Н 3,60; N 11,11.

С,1Н эЕйгОг

Найдено, %: С 52,36; Н 3,73; и 11,05.

Пример 12. Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что вместо 6-метоксиинданона -1 используют 8-хлортиохроманон-4 с применением прежних молярных соотношений. В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом являет1 ся 8 -хлор-спиро- (имидазолидпн-4,4 -THoxpoMBH)-дион-2,5, т. пл. 265-267 С. Выход чистого продукта составляет 66% от теоретически возможного.

Вычислено,%: С 49,16; Н 3,38; N 10,43

С»» Н9 С(йг Ог

Найдено, %: С 49,32; Н 3,50; N 10,38.

Пример 13. Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что вместо 6-метоксиинданона-1 в качестве исходного материала используют 7 -хлортиохромаI нон-4 с применением прежних молярных соотношений. В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является 7f

-хлор-спиро- (имидазолидин-4,4 -тиохроман) -дион-2,5, т. пл. 235-237 С. Выход чистого продукта составляет 67% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 49,16; Н 3,38; N 10,43

С„Н,С3йгОз

Найдено, %: С49,32; Н 3,36; N 10,03.

Пример 14. Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что вместо 6-метоксиинданона-1 в качестве

I исходного материала используют 7, 8 -дигидрохинолинон-5 (6Н) с применением прежних молярных соотношений. В этом особом. случае соответствующим получаемым конечным продуктом является 7, 8 -дигидро-спиро/4,5 (6Н)1

-хинолин/-дион-2,5, т. пл. 275-277 С. Выход чистого продукта составляет 39% от теоретически возможного.

7 74179

Выгислено, %: С 60,82; Н 5,10; N 19,35.

С 1 1 11 1 э О2

Найдено, %: С 60,41; Н 5,28; N 19,29.

Пример 15. Операции„описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что вместо 6-метоксиинданона-1 в качестве исходного материала используют 7-метокситетралон-1 с применением прежних молярных соотношений. В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является 3, 4 -(0«rWpo- 7 -метокси-спиро(1

- (имидаэолидин-4, 1" (2 H) нафталин) -дион-2,5, т. пл. 227-229 С, Выход чистого продукта составляет 59% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 63„40; Н 573; N 11,38

С(зН14Й20э

Найдено, %: С 63,19; Н 5,68 „М 11,30..

Пример 16. Операции, описанные в примере 2, повторяют эа исключением того, что вместо 6-метоксиинданона-1 в качестве 20 исходного материала используют 6,7-диметок; ситетралон с применением прежних молярных соотношений. В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является 3, 4 -дигидро-б, 7 -диметокси-спиро- 25 !

-/имидазолидин-4,1 (2 Н) нафталин/-дион-2,5, т. пл. 238-240 С. Выход чистого продукта составляет 49% от теоретически возможного, Вычислено, %: С 60,86; Н 5,84; N 10,14

С14111е й204 зо

Найдено, %: С 60.94; Н 6,04; М 10,48.

Пример 17. Операции, описанные в примере 2, повторяют за исключением того, что вместо б-метоксиинданона-1 в качестве исходного материала используют 6-метокситетралон-1 с применением прежних молярных соотношений. В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является 3, 4 -дигидро-б- метокси-спиро-/имидазо1лидин-4,1 (2Н)нафталин/-дион-2,5, т. пл. 219221" С.

Пример 18. Раствор 1,18 r (0,005 моль) ! 4 б - метокси-спиро- (имидаэолндин -4,1-индан)-диона-2,5 (получаемого по методике, описанной в примере 2) в 10 мл дихлорметана охлаждают до 45 (65) С, а затем к полученному раствору добавляют по каплям раствор, содержащий 1,44 мл (0,015 моль) трехбромистого бора, растворенного в 10 мл дихлорметана, при перемешивании всей реакционной смеси в атмосфере

Ю азота. Полученную смесь постепенно доводят до комнатной температуры (примерно 25 C) путем удаления охлаждающей бани, .после чего такую температуру поддерживают в течение 7 ч, После завершения этой стадии добав- >5 яяют по каплям 30 мл воды и отделенныМ органический слой затем собирают и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления органического растворителя (т.,а.

5 8 дихлорметана) упариванием при пониженном давлении в конечном счете получают остаток, который затем лерекристаллизовывают из этанола и получают 240 мг (22%) чистого !

6 -окси-спиро- (имидазолидин-4,1 -индан) ° диона-2,5, т, пл. 253-255 С.

Вычислено,%: С 60,54; Н 4,62; N 12,84

С11Н10 2Оз

Найдено, %: С 60,29; Н 466; и 12,93.

Пример 19. Смесь,. содержащую

5,0 r (0,033 моль) хроманона-4, 2,8 r (0,043 моль) цианистого калия и 8,26 г (0,076 моль) порошкообразного карбоната аммония в 40 мл этанола, помещают в автоклав из нержавеющей стали и нагревают до 60 C на масляной бане в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой, кипятят в течение 15 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры при подкислении 6 н. раствором соляной кислоты. Выпавший в осадок продукт затем собирают с применением фильтрования под вакуумом и перекристаллизовывают из этанола с получением 2,5 г (35%) чистого ! 1 спиро- (хроман-4,4 -имидазолидин) -диона-2,5, т, пп. 236-238 С.

Вычислено, %: С 64,38; Н5,40; и 6,83

С„qÄNO>

Найдено, %: С 64,18; Н 6,38; N 6,83.

Пример 20. Операции, описанные в примере 20, повторяют за исключением того, что вместо хроманона-4 в качестве исходного материала используют 6-метоксихроманон-4 с применением прежних молярных соотношений.

В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является 6-метокси(!

-спиро- (хроман-4,4 -имидазолицин) -дион-2,5, т. пл. 170-172 С, Выход чистого продукта составляет 32% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 58,06; Н 4,87; N 11,29

С(2 Н(/4 04

Найдено, %: С 58,04; Н 4,98; и 11,17.

П р и м.е р 21. Операции, описанные в примере 19, повторяют за исключением того, что вместо хроманона -4 в качестве исходного материала используют 6-фторхлороманон-4 с применением прежних молярных соотношений.

В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является 6-фтор-спнро- (хроман-4,4 -имидазолиднн) -дион -2,5, ! ( т. пл. 239-241 С. Выход чистого продукта составляет 36% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 55,93; Н 3,84; N 11,86

С(« НЭЕН 05

Найдено, %: С 55,54; H 3,88; N 12,12.

Пример 22. Операции, описанные в примере 19, повторяют за исключением того, что вместо хроманона-4 в качестве исходного .материала используют 6,7-дихлорхроманон-4 с применением прежних молярных соотношений.

741795

10 чаемым конечным продуктом является 8-хлорспиро- (хроман-4,4 -имидазолидин) дион-2, 5, т. пл. 231-233 С. Выход чистого продукта составляет 34% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 52,29; Н 3,59; N 11,09

С Н9 С И О

Найдено, %: С 5221; Н 374; N 11,12, Пример 27. Операции, описанные в примере 25, повторяют за исключением того, 10 что вместо 6-хлорхроманона-4 в качестве исходного материала используют 6-бромхроманон-4 с применением прежних молярных соотношений при температуре реакции, составляющей 55 С вместо 60 С. В этом особом случае соответст1з вующим получаемым конечным продуктом является 6-бром-спиро- (хроман-4,4 -имидазолидин)-дион-2, 5 . Выход чистого продукта составляет 15% от теоретически возможного.

Пример 28. К раствору 1,09 r

gp (0,005 моль) спиро- (хроман-4,4-имидазолин)диона-2,5 (получаемому по методике, описанной в примере 20) и 10 г хлористого железа в

6 мл сухого диметилформамида, охлажденного до (-40) С, добавляют по каплям и при постоянном перемешивании раствор, содержащий

355 мг хлора, растворенного в 4 мл сухого диметилформамида. Полученную реакционную смесь затем выдерживают при (-40) С в течение 30 мин (при перемешивании), а затем

З0 температуру постепенно доводят до комнатной (примерно 25 Ñ). После выдерживания при этой температуре в течение 2,5 ч смесь выливают в 250 мл охлажденной льдом воды, что приводит к выпадению осадка, который затем собирают с применением фильтрования под вакуумом, и осадок высушивают с помощью воздуха до постоянного веса. Перекристалли-. зация полученного продукта иэ ледяной уксусной кислоты (6 мл) приводит к получению

40 0,31 г (25%) чистого 6-хлор-спиро- (хроманI (!

-4,4 -имидазолидин) -диона-2,5, идентичного в любом отношении с продуктом, получаемым по методике примера 24.

В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является 6,7-дихлор-спиро- (хромал-4,4 -имидазолидин) -дионр ) о

-2, 5, т. пл. 263-265 С. Выход чистого продук та составляет 8% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 46,02; Н 2,81; N 9,76

СР Н8 С4, 4,Оз

Найдено, %: С 45,83; Н 2,94; N 9,65.

Пример 23. Операции, описанные в примере 20, повторяют за исключением того, что вместо хроманона-4 в качестве исходного материала используют 6,8-дихлорхроманон-4 с применением прежних молярных соотношений.

В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является 6,81

-дихлор-спиро- (хроман-4,4 -имидазолидин)-дион-2, 5, т. пл. 234-235 С. Выход чистого продукта составляет 20% от теоретически возможного.

Вычислено, %: С 46,02; Н 281; N 9,76

С Н СР И О

Найдено, %: С 45,81; Н 2,74; и 9„69.

Пример 24. Смесь, содержащую

4,57 г (0,025 моль) 6-хлорхроманона-4, 2,8 r ((00,,00443 3 мMоoл ь ) ) ц иа нHиHс тIог о O кKа ли я и H 99,6 r (0,1 моль) порошкообразного карбоната аммония в 62,5 мл 50%-ного водного этанола, нагревают до 60 С в течение 48 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры (примерно 25 С), разбавляют

300 мл воды, а затем подкисляют 6 н. раствором соляной кислоты. Выпавший осадок затем собирают с применением фильтрования под вакуумом, после чего его перекристаллизовывают из этанола с получением 5,1 г (81%) чистого 6-хлор-спиро- (хромая-4,4 -имидазолидин)-диона-2,5, т. пл. 268-270 С.

Вычислено, %: С 52,29; Н 3,59; N 11,09

Сн Н9 С Ч О

Найдено, %: С 52,15; Н 3,73; N 10,99.

Пример 25. Операции, описанные в примере 25, повторяют за исключением того, что вместо 6-хлорхроманона-4 в качестве исходного материала используют 5-метокситетралон-1 с применением прежних молярных соог-4> ношений. В этом особом случае соответствующим получаемым конечным продуктом является 3, 4 -дигидро-5-метоксиспиро-(имидазолидинI

-4,1 (2 Н) нафталин -дион-2,5, т. пл. 243-243,5 С, Вычислено,%: С 63,40; Н 5 73; М 11,38

С, Н 4М О

Найдено, %: С 63,10; Н 5,70; и 11,47.

Пример 26. Операции, описанные в примере 25, повторяют за исключением того, что вместо 6-хлорхроманона-4 в качестве исход-S5 ного материала используют 8-хлорхромзнон-4 с применением прежних молярных соотношений.

В этом особом случае соответствующим полуПример 29. Смесь, содержащую 252 мг (0,001 моль) 6 -фтор-спиро-(имидазолидин-4, 4тиохроман)-диона-2,5 (получаемого по методике, описанной в примере 12) в 10 мл дихлорметана, а также 50 мг 40%-ного водного раствора гидроокиси тетрабутиламмония и 224 мг (0,01 моль) перйодата натрия в 5 мл воды, перемешивают при комнатной температуре (примерно 25 С) в течение 1 ч. Выпавший осадок собирают с применением фильтрования под вакуумом, а затем перекриеталиизовывиот из зтапоиа (3 ао c получением 60 мг (22%) чистой 1-окиси- 6:-фторt

-спиро- (имидазолидин-4,4 -тиохромаи) -диона-2,5 т. пл. 289-291 С.

11 741795

Вычислено, %: С 49,25; Н 3,38; N 10,44 и Н9 ™й ь

Найдено, %; С 49,27; H 3,35; N 10,35;

Пример 30. К суспензии 0595 г (0,00236 моль) 6-фтор-спиро- (имидазолидин-4,4-тиохроман)-диона-2,5 (получ иной по методике, описанной в примере 18) в 50 мл хлороформа, помещенной в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, добавляют небольшими порциями в течение более 1 ч 1,00 г (0,00579 моль) 10 м-хлор-надбензойной кислоты. Полученный шлам перемешивают при комнатной температуре (примерно 25 С) в течение 36 ч, а затем разбавляют

500 мл этилацетата. Образующийся желтый органический слой промывают четыре раза по 50 мл 1з насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и часть растворителя удаляют под вакуумом. Получают 0,50 г (74,5%) неочищенной l,l-двуокиси 6-фтор-спиро- (имидазоли- zp дин-4,4 -тиохроман)-диона-2,5 в виде белых кристаллов Перекристаллизация из смеси этанола, этилацетата, и н-гексана приводит к получению чистого продукта (т. пл. 179-180 С с разложением) в виде первой порции мелких 25 белых кристаллов (выход 0,295 г). Дополнительная перекристаллизация из смеси этанола с этилацетатом способствует повышению точки плавления аналитического образца до 184-196 С (с разложением) . 30

Вычислено, %: С 47,55; Н, 3,99; N 8,53

С1 Н9 РМ204$

Найдено, %. С 47,54; Н 3,93; N 856.

Пример 31. Операции, описанные в примере 30, повторяют за исключением того, что проводят реакцию 0,234 г (0,001 моль) cnul ро- (имидазолидин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5 (получаемого по методике, описанной в примере 7) и 0,426 г(0,0027 моль) м-хлорнадбензойной кислоты с получением 0,20 г (75%) чис-,щ той 1, 1 -двуокиси спиро-(имидазолидин- 4,4! I t

-тиохроман)-диона-2,5. Перекристаллизация из смеси метанола, зтанола и н-гексана приводит к получению аналитического образца (т.пл.280281 С) .

Вычислено, %: С 49,61", Н 3,78; N 10,52

С„H)p Ny04

Найдено, %: С 49,82; Н 3,85; N 10,19.

Пример 32. Смесь, содержащую

1,0 г (О 00549 моль) 1,1-двуокиси тиоиндандиона-3,0613 г (0,0094 моль) цианистого калия и 21,9 (0,021 моль) карбоната аммония в

14 мл 50%-ного водного этанола, помещают в круглодонную колбу емкостью 50 мл и нагревают в течение 48 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь затем разбавля:от 70 мл воды, следы твердых веществ удаляют фильтрованием и фильтрат подкжляют 6.н. раствором соляной кислоты. Образующийся в результате осадок

12 извлекают фильтрованием, снова растворяют в 4 н. водном растворе гидроокиси калия, и„наконец, снова подкисляют 6 н. раствором соляной кислоты. Подкисленный раствор, содержащий продукт, насыщают хлористым натрием, а затем экстрагируют шестью порциями по 150 мл свежего этилацетата, полученные органические слои соединяют и высушивают над безводным сульфатом. После удаления высушивающего средства фильтрованием и удаления органического растворителя под вакуумом получают 0,50 r (36%) чистого спиро-(имидазолидин-3,3 -тиоиндан)-диона-2,5, т. пл. 287 С (с разложением) после двух перекристаллиэаций иэ смеси этанола, этилацетата и н-гексана.

Вычислено, %: С 47,61; Н 3,20; N 11,11

С,оН И О„Я

: Найдено, %: С 47,77; Н 3, 28, N 10,85.

Пример 33. Смесь, содержащую

2,75 г (О 01562 моль) 6,8-диметилхроманон-4, 3,5 r (0,0538 моль) цианистого калия и 10,5 r (0,109 моль) карбоната аммония в 60 мл

50%-ного водного этанола, помешают в круглодонную колбу емкостью 125 мл, нагреваемую на водяной бане при 65 С в течение 48 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной .температуры (примерно 25 С) и фильтруют, а полученный фильтрат затем экстрагируют 50 мл диэтилового эфира. Образующийся водный слой затем сохраняют, а затем подкисляют до рН

2,0 3 н. раствором соляной кислоты (при необходимости охлажденным) . Образующуюся мутную смесь затем экстрагируют трижды до 200 мл этилацетата и соединенные органические слои повторно экстрагируют трижды по 50 мл 4 н. водного раствора гидроокиси натрия. Соединенные основные водные слои снова подкисляют до рН 2,0 3 н. раствором соляной кислоты таким же образом, как показано выше, а затем насыщают хлористым натрием, после чего экстрагируют трижды по 200 мл свежего этилацетата. Соединенные органические слои затем высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. После удаления растворителя из фильтрата упариванием под вакуумом, в результате получают 2,50 r (65%) 6,8;

-диметил-спиро- (хроман-4,4 -имидазолидин)-диона-2, 5, т. пл. 185-190 С (с разложением).

Перекристаллизация из водного этанола приводит к получению аналитически чистого материала (т. пл. 188 — 189 С).

Вычислено, %: С 63,40; Н 5,73; N 11,38

С, Н„, М 0

Найдено, %: С 63,05; Н 5,69; и 11,33.

Пример 34. При использовании методик, описанных в предшествующих примерах,, из легко доступных в каждом случае матепиа741795 14

t (ft бутил) -спиро. (имидаэолидин- I 4 -ио хроман) -дион-2,5, !

7 -(н-бутокси)-спиро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман) -дион-2,5; !

6 -изопропокси-спиро- (имидазолидин-4,4-тиохроман) -дион;2,5, / t о,8 -дихлор-спиро- (имидазолидин -4,4 -тиохроман) -дион-2,5, 6, 7 -диметил- спиро- (имидазолидин-4,410 тиохроман) -дион-2,5, ! ) - 6, 8 -ди- (н-бутил) -спиро- (имидазолидин-4,4 -тиохроман) -дион -2,5, ! !

6, 7 -диметокси- спиро- (имидазолиднн-4,4° тиохроман) -дион-2,5, !

5 6, 7 -диэтокси-спира- (имидазолидин-4,4t t

-тиохроман) -дион-2,5, !

6, 8 -ди- (н-бутокси) -спиро- (имидазолидин4,4 - тиохроман) -дион-2,5, ) - 6, 7 -метилендиокси-спиро- (имидазолидинэ0 -4,4 -тнохроман) -дион-2,5, !

) - 6, 7 -этилендиокси-спиро- (имидазолидин-! !

4,4 -тиохроман) -дион-2,5, !

1 - окись спиро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман) -диона-2 5, 1

1 -окись-8 -хлор-спиро- (имидазолидин-4,4-тиохроман) -диона-2,5, 1 -окись-6 -бром-спиро-(имидаэолидин-4,4-! t тиохро ман) -диона-2,5, лов получают следующие спиро-гидантоиновь!е соединения:

t t

6 -хлор-спиро-(имидазолидин-4,1 -индан)-дион-2,5, 6 -бром- спиро- (имидазолидин-4,1 -индан)-дион-2,5, ! В

5 -фтор -спиро- (имидазолидин-4,1 - индан)-дион-2,5, t t

5 -метил-спиро- (имидазолидин-4,1 -индан)дион-2,5, I

6 -(н-бутил)-спиро-(имидаэолидин-4, 1 -инд

-дион-2,5, I

5 - окси-спиро- (имидазолидин-4,1 -индан)-дион-2,5, 6 -этокси-спиро- (имидаэолидин-4,1 -индан)-! I

-дион-2,5, !

5 - (н-бутокси) -спиро- (имидазолидин-4,1 -индан) -дион-2,5, E I

5, 6 -дихлор-спиро-(имидазолидин-4,1 -индан

-дион-2,5, ! !

5,6 -диметил-спнро- (имидазолидин-4,1 -нндан

-дион-2,5, 5, 6 -ди- (н-пропил)-спиро-(имидазолидинI

-4,1 -индан) -дион-2,5, I 1

5, 6 -ди- (н-пропокси) -спиро- (имидазолидин4,1 -индан) -дион-2,5, ! I

5, 6 -этнлендиокси-спиро- (имидаэолпдин-!

-4,1 -индан) -дион-2,5, 8- бром- спиро- (хроман-4,4 -имидаэолидин)-дион-2, 5,, 30

6- (н-бутил) -спиро (хроман-4,4 -имидазолидин).

-дион-2,5, / I

7-метил-спиро- (хроман-4,4 -имидазолидин)-дион-2, 5, !

6-окси-спиро- (хроман-4,4 -имидаэолидин) --!

-дион-2, 5, 1

6-этокси-слиро- (хроман-4,4 -имидазолндин)-!

-дион- 2, 5

6- (н-бутокси) -спиро- (хроман-4,4 -имидазолидин) -дион-2, 5

7-изопропокси-спиро- (хроман-4„4 -имидазолндин)-дион- 2, 5, 1

6,8-ди-(н-бутил)-спиро-(хромая-4,4 - имидазолидин) -дион-2, 5, 1

6,7-диметокси-спиро- (хроман-4,4 - имидазолн- 4 !

45 дин) -дион-2, 5, 6,8-ди- (н-бутокси) -спиро- (хроман-4,4 - имидазо лидин) -дион-2, 5 !, 6,7-этилендиокси-спиро- (хроман-4,4 -им!щазолидин) -дион-2, 5, I

50 !

8 -фтор-спиро- (имидазолидин-4,4 -тиохроман)-дион-2,5, 7 -бром-спиро- (имидазолидин-4,4 -тиохроман!-!

-дион-2,5, 55

6 -окси-спиро (имидаэолидин-4,4 -тиохроман)-дион-2,5, f .!

6 -метил-спиро - (имидазолидин-4,4- тиохроман)-дион-2,5, 1 -окись - 6 -метил-спиро- (имидазолиднн-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, 1 -окись-7 -(н-бутил)-спиро-(имидазолидин-! t ! 4,4 -тиохроман) -диона-2,5, 1- окись-6 -метокси-спиро- (имидазолидинt

-4,4 - тиохроман) -диона-2,5, - -!. t

1 -окись -7 - (н-бутокси) -спиро- (имидаэолидин-4,4 -тиох !оман) -диона-2,5, I ! I

1 -окись-6,7 -дихлор-спиро- (имидазолидинI

4,4- тиохроман} -диона-2,5, I

1 -окись-6,6 -диметил-спиро- (имидазолидин-!

-4,4 -тиохроман) -диона-2,5. ! I t

1 -окись-6, 8 -ди- (н-бутил) -спиро- (имидазолидин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, t ! t

1 -окись-6, 7 -диметокси-спиро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, !

1 -окись-6,7 -диэтокси-спиро- !(имидазолидинt . 1

-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, 1-окись- 6,8 -ди- (н-бутокси)-спиро- (имидаэо1 I

1 лидин) - (4,4 -тиохроман) -диона-2,5, !

1 -окись-6,7 -метилендиокси-спиро- (имидаэоt лидин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, 1 -окись-6, 7 -этилендиокси-спиро- (имидазоли/ дин-4,4 -тнохроман) -диона-2,5, !

1,1 -двуокись -8 -хлор-спиро- (имидазолидин1

-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, 1, 1 -двуокись-6 -метил-спиро- (имидаэолидин-!

-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, 1, 1 -/ вуокись-7 - (н-бутил) -спиро- (нмидаэо лидин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, 15

f 1

1, 1 -двуокись-6 -метокси-спиро- (имидазоли-! дин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, ! 1

1, 1 — двуокись -7 -(н-бутокси)-спиро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, !

1, 1 -цвуокись 6, 7 -дихлор-спиро-(имидазо-! лидин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, 1,1 -двуокись -6,7 -диметил-спиро- (имидазо1 1 r ! лидин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, ! r.

1,1 -двуокись 6, 7, диметоксп-спиро- (ими-! дазолидин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, 1О ! !

1, 1 -двуокись 6,7 -дизтокси-спиро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман) -1диона-2,5, 1, 1 -двуокись-б, 8 -ди- (н-бутокси) -спиро-! !

- (имидазолидин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, 1,1 -двуокись 6, 7 -метилендиокси-спиро- 15

I I

- (имндазошщин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, !

1,1 -двуокись -6,7 -зтилендиокси-спиро-! !

- (имидазолидин-4,4 -тиохроман) -диона-2,5, ! ! !

1,1 -двуокись спиро- (имидазолидин-4,4 -изотиохроман) -диона-2,5, 20

3,4 -дигидро-7 -фтор-спиро- (имидаэолидин-!

4,1 (2Н) -нафталин/-дион-2,5, 3, 4 -дигидро-7 -хлор-спиро- (имидазолидин-4,1 (2Н) нафталин/-дион-2,5, 3, 4 -дигидро-6 -бром-спиро-/имидаэолидин- д5

-4,1 (2Н) нафталин/-дион-2,5, 3, 4 -дигидро-5 -изопропил-спиро-/имидазоли г дин-4,11- (2H) нафталин/-дион-2,5, 3, 41-дигидро-6 -метил-спиро-/имидазолидин-, 1

-4,1 (2Н) нафталин/-дион-2,5, Ф 30

3,4 -дигидро-7 - (н-бутил) -спиро-/имидазолидин-4,1 - (2H) нафталин/-дион-2,5, 1 ! r

3,4 -дигидро-5 -окси-спиро-/имидазолидин-4,1 (2Н) нафталин/-дион-2,5, 3.,4 -дигидро-5-этокси-спиро-/имидазолидине 35

° 4,1 (2Н) нафталин/ -дион-2,5, 3,4 -дигидро-7 - (н-бутокси) -спиро-/имидазолидин-4,1 - (2 Н} нафталин/-дион-2,5, 1

3,4 -дитидро-б, 7 -дихлор-спиро-/имидаэо1 1 1 r лидин-4,1 (2 Н) нафталин/-дион-2,5, 3 4 -дигидро-6,7 -диэтил-спиро-/имидазолиI дин-4,1 (2 Н) нафталин/-дион-2,5, 3,4 -дигидро-6,7 -диметокси-спиро-/имидаг ! эолидин-4,1 - (2 Н) нафталин/-дион-2,5, 3,4 -дипщро-6,7 -ди- (н-пропокси1-спиро1 1 45

I .

-/имидазолидин-4, 1 (л-ц нафталин/-дион-2,5, 3,4 -дигидро-6,7 -метилендиокси-спиро-! !

-/имидаэолидин-4,1 (2 Н) нафталин/-дион-2,5, 3, 4-дигидро-б, 7 -этилендиокси-спироI

-/имидаэолидин-4,1 (2 Н} нафталин/-дион-2,5, 50

6,7 -дигидро-спиро-/имидазолидин-4,5 (5H) пиридин/-дион-2,5.

Пример 35. Натриевую соль 6-фтор1 II спиро- (хроман-4,4 -имидазолидин) -диона-2,5

55, получают растворением укаэанного соединения в воде, содержащей зквимолярное количество киси натрия, после чего осуществляют ильную сушку смеси. В результате целевую соль щелочного металла гидантоина получают в виде аморфного порошка, хорошо растворимого в воде.

Аналогичным образом можно легко получать также калиевую и литиевую соли, а также соли щелочных металлов всех других спирогидантоиновых соединений изобретения, о которых сообщается соответственно, в примерах 1-21 и 23-35.

Пример 36. Кальциевую соль 6-фтор-спиро- (хроман-4,4 -имидазолидин) -диона-2,5 получают растворением указанного соединения в воде, содержащей зквимолярное количество гидроокиси кальция, после чего осуществляют лиофильную сушку смеси. Аналогичным образом получают магниевую соль, а также все друтие соли не только указанного соединения со щелочно-земельными металлами, но и других спирогидантоиновых соединений, о которых сообщается соответственно в примерах 1-21 и 23-35.

Формула изобретения

1. Способ получения спирогидантоиновых соединений общей формулы где А-группа формулы

:, «Ж

Хт или 1 х <3

W — группа формулы (СН2) „;

Х1- водород;

Х2 — фтор, окси- или 6-низшая алкоксигруппа или Х! и Хз, взятые отдельно, низшие алкоксигруппы, а взятые вместе — группа формулы

-OCH (CH2) по-

Хэ — всцород;

Х4 — фтор, хлор или бром, или Хз и Х4, взятые отдельно, атомы хлора, взятые вместе;образуют группу формулы Hg (СНя:) пО->

X5 —, Водород;

Хб — фтор, окси- или и!зшая алкоксигруппа;

Составитель Г. Жукова

Техред М. Петко .

Редактор Т. Девятко

Корректор .С. Шекмар

Заказ 3243t57

Тираж 495

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

17 741795 18 мЮ или Х„. и Ха, взятые отдельно, атомы хлора го металла и карбонатом аммония и выделяют или низшие алкоксигруппы, а взятые вместе — целевой продукт, где 1 — атом серы, в случае, группа формулы -ОСНэ (СНэ) пО когда А имеет значение формулы Т, окисляют

X — водород; полученный продукт, в случае когда Хт и Хб—

Ха — фтор, хлор, бром или низшая алкок- алкоксигруппы, полученное соединение преврасигруппа, шают в соединение, где Хт и Хб — оксигрупили Хт и Ха, взятые отдельно, водород, хлор пы, с выделением целевого продукта в свободили низшие алкоксигруппы, а взятые вместе — ном виде нли в виде соли. группа формулы 2. Способ по п. 1, отличающийся

OCHð (CH ) по тем, что процесс проводят в среде растворите (— атом кислорода или серы; ля, инертного в условиях реакции, при 20-120 С.

0 — группа формулы — SO — или БОэ, 3. Способ по нп.1 и 2, о т л и ч а юп=Оили1, шийся тем, что в качестве растворителя или их солей, отличающийся тем, используют циклический простой эфир. что соединение формулы 5 Источники информации, О=А, принятые во внимание прн экспертизе где А имеет указанные значения, 1. Зльдерфилд P. Гетероциклические соединеподвергают взаимодействию с цианидом щелочно- ния, М., Иэд. И. Л., 1961, с. 205.