Способ получения производных псоралена

 

О П И " С А и - И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ 747428

Союз Советскими

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.05.77 (21) 2484403/23-04 (51) М. Кл.

С 07 0 493/04//

A 61 К 31/335 (23) Приоритет (82) 28 ° 05 ° 76 (3l) 6688/76 (88) Швейцария

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 728. .2.07(088,8) Опубликовано 070780. Бюллетень ¹ 25

Дата опубликования описания 070780

Иностранец

Эккхард Николайски (ФРт) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Фотобио Холдинг AI " (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПСОРАЛЕНА

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных псоралена общей формулы

0-3

О О где Й вЂ” С -С, -ацил, незамещенный или замещейный NR, R -группой, где

R и R — низший алкил, тионил или бензоил, замещенный низшим ацилом, 0-0-фосфоногруппа,дизамещенная низшим алкилом, или 2,3,4,6 —

-тетраацетил-d-глюкопиранозил.

Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия ароматического спирта с галоид- » производным соединением в щелочной среде (1) .

Целью изобретения является получения новых производных псоралена формулы, обладающих биологической активностью.

Цель достигается тем, что 5-метоксипсорален подвергают деметилированию безводным хлористым пиридинием при 170-190РС с последующим взаимодействием 5-оксипсоралена с соединением формулы

R — НаР, где R имеет вышеуказанные значения;

На г — атом галогена, в присутствии гидрида натрия и выделением целевого продукта.

Пример 1. 5-Оксипсорален или бергаптол.

В трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником, заканчивающимся хлоркальциевой -.ðóáêîé, внутренним термометром и механической или магнитной мешалкой,нагревают при 170-190 С в течение 1-4 ч при постоянном перемешивании смесь.

1 ч. 5-метоксипсоралена или бергаптена и 3-10 ч. пиридинийхлорида, очищенного и абсолютно безводного.

В процессе нагревания отбирают пробы реакционной массы и следят за кинетикой этого деметилирования до тех пор, пока весь бергаптен не деметилируется

Затем всю смесь выливают на лед, отсасывают, промывают несколько раз холодной водой, высушивают на воздухе или в эксикаторе и перекристаллизовывают из абсолютного зтанола (с возможным обесцвечиванием с помощью

74 74? 8 газовой сажи) . Средний выход (на

10 опытов) 72 — 85Ъ

Полученный 5-оксипсорален представляет собой мелкие желтые кристаллы, т. пл. 275 С. Молекулярный вес 202,17.

Найдено,%: С 65,32; Н 3,24;

О 31,60.

Вычислено,%: С 65,36; Н 2,99;

О 31,65.

Пример 2. 5-н-Деканоилоксипсорален.

B колбе Эрленмейера или плоскодонной колбе, снабженной воздушным холодильником, заканчивающимся хлоркальциевой трубкой, выдерживают при интенсивном перемешивании при комнаткой температуре в течение 48 ч смесь 30 мл диметилформамида (ДМФ), чистого и безводного, 1,01 г (5 ммоль) бергаптола молекулярного веса 202, 1 г (5 ммоль, с небольшим избытком

6Ъ) н-деканоилхлорида (свежеперегнанногo) молекулярного веса 190,5 и

0 15 r (5 ммоль, с избытком 25Ъ) гидрида натрия молекулярного веса 24.

Смесь выливают на лед. Отсасывают или отфильтровывают образовавшийся осадок. Затем его высушивают и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода (1:1). Выход 1,26 г (70Ъ).

Полученный 5-н-деканоилоксипсорален представляет собой бесцветные мелкие кристаллы или очень тонкие бесцветные иглы, т.пл. 79 С, нераствоо рим в воде, растворим в спиртах, гликолях., растительных маслах.

Найдено, Ъ: С 70, 67, 70, 32; Н 7, 03, 7,16.

С1 Н 4 0 . Мол. вес. 356,41.

Вычислено,Ъ: С 70,85; Н 6,80.

Тонкослойная хроматография (силикагель "Merck 1500 LS-254 растэорители — циклогексан: абсолютный этанол, 30:5):Rf 0,80.

Пример 3. 5-(о-Ацетокси)—

-бензоилоксипсорален.

В колбе по примеру 2 растворяют в

10 мл чисгого и безводного ДМФ

300 мг (1,4 ммоль, с очень небольшим избытком) бергаптола молекулярного веса 202. Затем при интенсивном перемешивании вводят 42 мг (1,4 ммоль, с избытком 25Ъ) гидрида натрия молекулярного веса 24. Когда раствор становится гомогенным, добавляют небольшими порциями 5 раз раствор 260 мг (1,4 ммоль, с небольшим избытком) свефеперегнанного хлористого о-ацетоксибензоила в 5 мл чистого и безводного ДМФ. При каждом добавлении наблюдают бурную реакцию: окраска меняется от оранжево-желтой до светло-желтой.

После э того продолжают перемешив ание еще 40 ч. Затем смесь выливают на расколотый лед, осадок о сасывают, промывают его несколько раз холодной водой, высушивают и перекристаллизовывают из смеси этано,1 вода (: 1) .

Выход 330 мг (65Ъ). Пслученный 5†(о-ацетокси)-бенэоилоксипсорален или аспиринат псоралена представляет собой мелкие бесцветные кристаллы, т.пл. .49 †1 С, растворим (при нагревании) в этаноле.

Найдено,Ъ: С 66,09; Н 3,4 3, О 30,63.

С „ Н„ О,. Мол.вес 364.

Вычислено,Ъ: С 66,00; Н 3,32, О 30,77.

Тонкослойная хроматография (силикагель F †15 LS-254,растворителибензол:зтилацетат, 80:20): Rf 0 64.

Тест на Реса отрицательный. l5 Пример 4. 5-(4.-Теноилокси)— псорален, В колбе по примеру 2 выдерживают при интенсивном перемешивании при комнатной температуре в течение

20 48 ч смесь 30 мл чистого и безводного ДМФ, 1,01 г (5 ммоль) бергаптола молекулярного веса 202;0,80 г (5 ммоль, с небольшим избытком) хлористого Ф -теноила молекулярного веса 146,5 и 0,15 г (6 ммоль, с небольшим избытком) гидрида натрия молекулярного веса 24. Смесь выливают на лед, осадок отсасывают, высу.;ивают и кристаллиэуют иэ горячего метанола. Выход 1,05 г (70Ъ).

5-(сХ-Теноилокси)-псорален или

"сульфированный псорален" представляет собой мелкие кристаллы желтого цвета, т.пл. 198 С, нерастворим в воде, растворим в горячем этаноле.

Найдено Ъ: C 61,55, 61,55; Н 2,60, 2,63; О 25,70, 25,65; S 10(21, 10,09.

С ь Н.т 0 5. Мол.вес 311,30.

Вычислено,%: C 61,79, Н 2,26;

О 25,72; S 10,31.

40 Пример 5. Хлоргидрат 5-(р-диэтиламиноэтокси)-псорален.

В колбу Эрленмейера или плоскодонную колбу, снабженную воздушным обратным холодильником, заканчивающимся хлоркальциевой трубкой, последовательно вводят при интенсивном перемешивании с помощью магнитной мешалки 50 мл чистого и безводного

ДМФ, 2,02 г (10 ммоль) бергаптола молекулярного веса 202, 0,30 г (12,5 ммоль,,с избытком 25Ъ) гидрида натрия молекулярного веса 24, а затем прикапывают раствор 2 г (15 ммоль, с избытком 50Ъ) хлористого ф -диэтиламиноэтила (в виде основания, свежевыделенного иэ соответствующего хлоргидрата и перегнанного) молекулярного веса 131,5 в 10 мл безводного ДМФ.

После перемешивания в течение

6Q 50 ч при комнатной температуре реакционную массу выливают в 10 мл холодной воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3 для полного растворения хлоргидрата целевого продукта. Затем экстраГи747428 руют 3 раза, используя каждый раз по 30 мл бензола, для удаления органических примесей.

После этого подщелачивают концентрированным аммиаком до рН 10 для выделения целеного основания,. которое экстрагируют 4 раза по 50 мл бенэола. Бензольные растворы объединяют, промывают 30 мл холодной воды.

Высушивают над безводньм сульфатом натрия, фильтруют, отгоняют (испаряют) избыток растворителя и получают кристаллы светло-желтого цвета. Нх перекристаллизовынают из абсолютного этанола и обесцвечивают сажей.

Полученный 5-(J3-диэтиламиноэтокси)-псорален предстанляет собой мелкие бесцветные кристаллы, т.пл. 76770С. Выход 2,40 г (80%).

Хлоргидрат 5-(Д -диэтиламиноэтокси)-псоралена. 2О

1 r основания в виде мелких бесцветных кристаллов растворяют в

50 мл безводного диэтилового эфира.

Затем добавляют небольшими порциями насыщенный газообразным хлористым 25 водородом безводный диэтиловый эфир вплоть до максимального осаждения целевого хлоргидрата. Далее быстро отсасывают и промывают безводным эфиром. Выход хлоргидрата количест-, 3Q венный (по отношению к основанию).

Хлоргидрат 5-(P -диэтиламиноэтокси)-псоралена представляет собой мелкие бесцветные кристаллы, т.пл. 230 С, растворим в воде, горячем этаноле. З5

Найдено,Ъ| С 59,71, Н 6,11, N 3,,88 О 19,30; CC 10,87.

С

Вычислено,Ъ: С 60,59; Н 5,68;

N 4,16; 18,99, С1 10,52.

Тонкослойная хроматография (силикагель "Merck" f1500 LS 254, растворители — бензол:этилацетат:этанол: аммиак, 21: 6:4: 0,5): Rf О, 31.

Тест на FeC(> отрицательный.

Пример б. 5- (О,О-Диэтилфосфоно) -оксида-псорален.

В колбе по примеру 5 перемешивают. интенсивно в течение 8 ч при комнатной температуре 500 мг (2,5 ммоль) бергаптола молекулярного веса 202, 20 мг (5 ммоль) чистого и безводного триэтиламина молекулярного веса 101, применяемого для поглощения хлористого водорода, который выделяется во время реакции, и 483 мг (2,8 ммоль) свежеперегнанного диэтилхлорфосфата молекулярного реса 172,5, растворенного в 10 мл чистого и свежеперегианного ДМФ. Затем удаляют избыток ДМФ и триэтиламина под высоким вакуумом 60 и предпочтительно при комнатной температуре.

Остаток после выпаривания обрабатывают 40 мл хлорфороформа. XJlopo формовый раствор промывают ледяной Я водой, затем несколько раз 5Ъ-ным раствором бнкарбоната натрия вплоть до нейтральности проьжвных вод.

Последний раз промывают безводным эфиром. Получают мелкие кристаллы розово-кремового цвета. Перекрнсталлиэонывают из абсолютного этанола и получают бесцветные мелкие кристаллы. Выход 465 мг (55Ъ).

5- {(0,0-Диэтилфосфоно)-оксидовЂ

-псорален или фосфат диэтилфурокумарина, или Фосфорилоированный псорален имеет следующие физико-химические характеристики: мелкие бесцнетные кристаллы, т. пл. 99-100 С, растворим в горячих спиртах.

Брутто-формула С, Н,4 О„Р.

Мол.нес 337,25.

Элементар — Вычислено Найдено ный анализ,Ъ:

53,46 53,38-53,30

4,32 4,52

9,19 9,28-9,52

О 33,23

Тонкослойная хроматография (силикагель "Merck" F1500 S254, растворитель — бензол: этилацетат: этанол, 21:6:4): Rf 0,67.

Тест на Гес- отрицательный.

П р и и е р 7. 5 — (2",3,4,6 —

-Тетраацет ил-А- 0- глюк опи ран аз ил о к с и )-псорален.

Растворяют при интенсивном перемешивании с помащью магнитной мешалки

606 мг (3 имоль) бергаптола молекулярного веса 202 в 20 ьж чистого и безводного ДИФ, затем добавляют

85 мг гидрида натрия (3,2 ммоль), продолжая перемешивание вплоть до получения прозрачного раствора. Далее к раствору дсбавляют 1,32 г (3,2 ммоль) ацетобромглюкоэы молекулярного веса 411, растворенной в

10 мл безводного ДМФ и продолжают перемешивать еще в течение 2 ч.реакционную массу выливают в 150 мл холодной воды. Через несколько часов наблюдают образование светло-желтого осадка. Его отсасывают и перекристаллизовывают из абсолютного этанола.

Выход продукта н виде мелких кристаллов желтого цвета 720 мг (45%).

Брутто-формула С 5 Н 40, .Мол. вес

532,38.

Элементар- Вычисле- Найдено ный анализ,Ъ: но

56,39 55,98-55,96

4,55 4,85-4,80

О 39,06 39,28-39,32.

Характеристика: мелкие кристаллы желтого цвета, т.пл. 126-128 С, средне растворимые в воде, растворимые и этаноле (при нагревании).

747428

Формула изобретения!

О з

Составитель И. Дьяченко

Редактор 3 . .Бородкина Техред М.Кузьма Корректор Г. Решет ник

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3992/57

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Тонкослойная хроматография: силикагель F-1500 LS †2,ðàñòâoðèòåëè бензол:этанол 30:10 Rf 0,73.

Тест на FeСР отрицательный.

Способ получения производных псоралена общей формулы где R — С -Cù-ацил, нез амещен ный или замещенный N R i R z. - ãðóïïoé, где

R и R — низший алкил, теноил или бензоил, замещенный низшим ацилом, 0 — 0-фосфоногру ппа, диз амещен ная низшим алкилом, или 2,3,4,6 — — тетраацетил-Ю- глюк опиранози..t, о т— л и ч а ю щ и и < я тем, что 5-метоксипсорален подвергают деметилированию безводным хлористым пиридинием при 170-190 С с последующим взаимодействием 5-оксипсоралена с соединением формулы где R имеет вышеуказанные значения, На 0 — атом галогена, в присутствии гидрида натрия и выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Каррер П. Курс органической химии . Л, 1960, с. 540.