Способ получения глюкозамина или его солей
Союз Советскнк
Соцналнстнческнж
Республик
< 747430 (61) Дополнительный к патенту ! (22) Заявлено 080977 (23) 2428152/2521659/
/23-04 (23) Приоритет0812.76(32) 10.12. 75 (53) М. Кл.
С 07 Н 3/ОЫ
A 61 К 31/70
Государственный комитет
СССР но делам изобретений и открытий (3l) 16042/75 (33) Швейцария (53) УДК547.455.. 07 (088. 8) Опубликовано 070780. Бюллетень ¹ 25
Дата опубликования описания 070780 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Герхард Башанг, Альберт Хартманн(ФРГ), Ярослав Станек (ЧССР) и Алекс Зеле (Швейцария) Иностранная фирма
"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛЮКОЗАМИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕИ
Изобретение относится к способу получения новых производных глюкозамина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Предлагается основанный на известной реакции этерификации сахаров Ц способ получения глюкозамина общей формулы
Сн20еб о-я, С Н - О -Вф
ОН 0-К, К40 — карбонил, — С, -С,ц-алкил, фенил, — водород, С, -С4-алкил или бензил; — водород, — водород, С, — Сь— алкил, оксиметил
-или фенил; где
МН-Х-3, где Х и R имеют приведенные ване значения, R4 и R легко Отщепляемые
30 3 щит е гру
RZ Rn и RI!
-Х-R е - -н
2 I
Сп н- СН- СОИН- СН(СНр g 9 (9) — не этерифицированные или этерифицированные в сложный эфир С, — Сд-алкилом карбоксильные группы или не замещенные или замещенные С, -С -алкилом, карбоксамидометилом или бензилом карбоксамидогруппы, причем R содержит более 1 атома углерода, если йВ и RO каждый — карбоксил, или его солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы
;4", ЗО
О
R — ост:. ò:ок формулы R " iii л егк а атще пляема я 3 ащит ная Гpó ппа, причем имеющиеся аксигруппы могут быть защищены легко атщепляемай защитной группой, подвергают взаимодействию с саедичением формулы
3.
7,8
Z П СОИНСИ СОУП Н ( 2)2 Н где Z --реакцианнаспасобная этерифициронанная B сложный эфир оксигруппа; а О, о R, R u R имеют те же значе7 Р, 9 ния |To R,. R< N Кз IIpH условии, что имеющиеся в этих остатках карбоксильная и гидраксильная группы защищены гегко отщепляемыми защитными группами, с последующим отщеплением защитных гру и. Целевой и одукт ньделяют в свободном состоянии или н виде соли известными приемами. Предлагаемые соединения н зависимости от их заместителей являются кислыми, нейтральными или основными веществами. При наличии избытка кислых групп эти соединения образуют соли с основаниями, например соли аммония или соли с щелочными или щелочноземельными металлами, например соли натрия, магния или калия. При избытке основных групп они образуют кислотно-аддитивные сали — особенно фармацевтически применимые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли,. такие, как соли с неорганическими ièñëoòàìè, например хлористонодародной, бромистоводородной, азотной, серной или фосфорной, или с органическими карбоноными кислотами, например уксусной, пропиононой, гликолевой, янтарной, малеиноно:;-, оксималеиноной, метилмалеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальяой, салициловой, 4-аминосалициловой, 2 — феноксибензойной, 2-ацетоксибензойнай, эмбоновой, никотиновой или азоникотиновай, или с органическими сульфоновыми кислотами, в частности метаясульфоновой, этансульфононай 2-оксиэтансульфонаной, этан-1,2-дисульфоновой, бензолсульфононой, п-толуолсульфонавай или нафталин-2-сульфононай, можно получить также кислотно-аддитивные соли, которые можно применять, например, как промежуточные продукты, в частности для очистки свободных соединений или при получении других солей, а также для идентификации, например кислотно-аддитивные соли с пикриновой, пикрояоной, флаваинавай, фосфоровольфрамовой, фосфорамалибденонай, хлорплатинонай кислотами, кислотой Райнеке или хлорной кислотой. 1 еак цис:3 ii ОсГ1ас об i)ай э те рифf1цирананнай оксигр. ппаи янляе ся главным образом оксигруппа, этерифицирован— ная сильной неорганической или органической кислотой, в первую очередь такая, которая этерифициронана галогенводорадной кислотой, например хлористанодора най, бромистоводородной или йодиставадороднай. Легко отще;ляемые защитные группы — это такие группы, которые из— вестны из химии пептидов и сахаров. В качестве карбаксильных групп, и частности, следует назвать трет. †бутил, бензил или бензгидрил, а в качестве оксигрупп, н частности, — ацилостатки, например низшие алканоилостатки, такие, как ацетил, ароил, бензоил и прежде всего остатки, происходя.дие от угольной кисло-. û,,например бензилоксикарбонил или низший алкоксикарбонил, или алкил, в частности трет.-бутил, н соответствующем случае заме. денный нитро-, низшей алкоксигруппой или галогеном бензил или тетрагидропиранил или i3 соотьетствующем случае замещенные алкилиденостатки, которые связывают атомы кислорода н положениях 4 и б. Такими алкилиденостат:..ами являются, н частности, низший алкилиденостаток, н первую очередь этилиден, изопрогилиден или пропилиден, или также н соответствующем случае замещенный предпочтительна.н пара-поло;кении бензилиденос.атак. Эти защитные группы могут быть атщеплечы известным образом: гидрогенолитическим путем, например, с водородом и присутствии катализ атора из благородного металла, такого, как палладий или платина, или путем кислого гидролиз а. Применяемые н этом варианте способа исходные вещества известны. Синтезированные соединения можно известными приемами переводить и их соли, например, посредством взаимодействия полученных кислых соединеяий с гидроакисями щелочных или щелочноземельных металлов или полученных основных соединений с кислотами. Предлагаемый способ проводят без применения или с применением разбанителей или растворителей, если необходимо, при охлаждении или падогренании, при павышеннам давлении и/или н атмосфере инертного газа, такого, как азот. При этом, учитывая все находя|диеся н молекуле заместители, в особенности при наличии легко гидролизуемых О-ацилостаткон, способ следует осуществлять при особенна мягких yc— ловиях, таких, как короткое время реакции, применение мягких кислых или основных средств B яи ких концентрациях, стехиаметри"еакие коли747430 че<: i Bi. Hf!li!F условия, подбор катализаторов, растворителей, температур:ых условий и/или условий давления. Пример 1. 4,1 г бензил-2-ацетамидо — 2-дезокси-4,6 †бензилиден-d — D-глюкопиранозида растворяют в 30 мл N,N-диметилформамида и перемешивают сначала при 40 С с 0 5 г дисперсии гидрид натрия-минеральное масло при исключении влаги и затем при комнатной температуре до получения гомогенного раствора. Затем прибавляют по каплям при охлаждении при 10оС раствор 4,76 г N-йодацетил— -аланилил-0 — изоглютамиí-g †бензи15 лового эфира в 15 мл N, N-диметилформамида и перемешивают сутки при комнатной температуре. Далее фильтруют, нейтрализуют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до полу- 2() чения сиропа. Раствор 8 г полученного соединения в 400 мл 60Ъ-ной уксусной кислоты выдерживают 1 ч при 80 С. После охлаждения раствор упаривают досуха, к остатку еще два раза прибавляют по 50 мл воды и в каждом случае выпаривают досуха. Полученный кристаллический остаток перемешивают с небольшим количеством воды, кристаллы отсасывают и высушивают. Так, получают бензил-2-ацетамидо-3-0— ((L-1 †(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)— -2-деокси- А-D-глюкопиранозид-бензиловый эфир, т.пл. 200-202 С, (<"1 + 77 1 (диметилформамид,с 0,599). Раствор 4 г бензил-2-ацетамидо-3-О-((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбокси- Щ пропил)-карбамоилэтил1-карбамоилметил -2-деокси-а-D-глюкопиранозид-бензилового эфира в 80 мл метанола гидрируют 0,4 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора под нор- мальным давлением и комнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, дополнительно промывают его небольшим количеством метанола и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток растворяют в 50 мл дистиллированной воды и гидрируют 1 г 5В-ного палладия на угле в качестве катализатора при нормальном давлении, комнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, промывают дополнительно небольшим количеством воды и фильтрат выпаривают досуха. Полу- ченную 2-ацетамидо- 3-0- ф-1-(0-1-карбамоил-3-карбоксилпропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-2-деокси-О-глюкозу высушивают пятихлористым фосфором в высоком вакууме, (d,) — — 10 + 1 (вода, с 0,930). Выход 75%. б5 г- .н ало гич ьo и:.. !, i:ают o:.оп w, у абие с сев ди нен и я исход" и 3 с оот не". .* т в :!л .1и х Hc".ходных ве «еств." 2-ацетампдо-3-0- f(D-1-карбамоил— 3-карбоксит-;,†: ипил)-карбамоилметил )— -карбамоилмс-.ил-2-деокси-О-глюкоза, л )" = +27 + 1,вода, с 0,944),выход 85 :;. 2- ацет ами с- 3- Π— (! -1 — (D 1- к арбамои —.-3 — карбоксипропил) — карбамоилэтил) -карбамоилметил-2-деокси-О-глюкоза-, выход 6 "1"=.-; 3-0- @-1- (0--1 — карбамоил-3-карбоксипропил ) -карбамоилэ тил ) -карб амоилме тил — 2-деокси-2-пропион амидо- О— глюкоза, с;, ) = + 8 + 1 (вода, с 1,146), выход 68%; 3-0- f(L -(0-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-?-каприноиламидо-2-деокси-0-глюка + 1 1о к 1,052), выход 82%„ 2-ацетамидо-3-0- ($L-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-оксиэтил) — карбамоилметил)-2-деокси-D-глюкоза, Гс )Zo = + 10 + 1o (вода„ с 1,053>., выход 71%; 2-ацетамидо — 3 — 0- (-1 †(О-1-карбамоил-3 — карбоксипропил) †карбамоилбутилj-карбамоилметил)-2-деокси-0глюкоза Eoi)zo = + 12 + 1o (ào à 0,722)г выхоц 3-0- (б-1-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)карбамоилэтил)-карбамоилметил1-2-деокси-2-стеароиламидо-0-глюкоза, (а() = + 24 + 1 (ЛИФ с О, 633) вь. ход 62@, 2-ацетам ".до-3-0 в @ †-(О-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2— метилпропил)-карбамоилметил)-2-оОеокси-D-глюкоза, (Д) = + 11 + 1 (вода, с 1,096:, выход 65%; 2-ацетамидс-3-О-(jL- -(D 1-карбамоил-3 — карбоксипрогил) — карбамоил-3-метилбутил, — карбамоилметил). — 2-деокси-D-глюкоза, (d ) = + 16 " 1 (вода, с 1,060, выход 663; 2-ацетамидо-3-0- ((L-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил)-карбамоилметил -2-деокси-О-глюкоза„ (dl = + 1 1 (вода, с 1, 019), выход 71 2-ацетамицо-3-0- ф-1- (D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилфенилметил) -карбамоилметил)-2-деокси-О-глюкоза, (() -"— = + 17 + 1 (вода, с 0,987), выход 801; 2-триметилацет амидо-2-дезокси— 3-0- tP -1-(О- -карбамоил-3-карбоксипропил)-1-карбамоилэтил) -карбамоилметил)-D-глюкоза, (d)> = -7 20 "0 (метанол, с 0,6), выход 73:.-.. Пример ?. 4,5 г бснзил-2-бензамидо-2 — дезокси-4,6-бензилиден-d;-D-глюкопиранозида растворяют в 30 мл N,N-диметилформамида и перемешивают при 20 C G, 5 ." дисперсии гидрид натрия — минеральное масло 747430 при исключении влаги да получения гомогенного раствора. Затем прибавляют па каплям при охлаждении при -10ОС раствор 5,1 г IJ-бром— ацетил- L — аланилил- 0-изоглютамин- -бензиловага эфира в 15 мл N, N-диметилфармамида и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Далее выпаривают в вакууме до получения сиропа, который р-ñ"òâîðÿþò в 400 мл 60Ъ вЂ н уксусной кислоты и раствор выдерживают 1 ч при 80 С. После охлаждения раствор упаривают досуха, к остатку еще два раза прибавляют па 50 мл воды и в каждом случае выпаривают досуха. Полученный кристаллический остаток перемешивают с небольшим количеством воды, кристал-. лы отсасывают и высушивают. Получают бензил-2-бензамидо-3-0 в 1 ((.-1†(Р-1-карбамаил-3-карбоксипропил)— -карбамаилэтил)-карбамоилметил}-2-деокси-o(-0-глюкопиранозид-бензиловый эфир. Полученный продукт переносят в 80 мл метанола и гидрируют с 0,4 г 5%-ного палладия на угле в качестве 25 катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают,. дополнительно промывают ега небольшим количеством метанола Щ фильтрат выпаривают досуха в вакууме, создаваемом вадоструйным насосом ° Остаток растворяют в 50 мл дистиллированной воды и гидрируют 1 г 5, †íî палладия на угле в качестве катализатора при нормальном давлении и комнаткой температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, промывают дополнительно небольшим количеством воды и фильтрат выпаривают досуха. Полученную 2 — ацетамида — 3-0- ф.-1-(0-1-карбамоил-3-карбаксилцропил) †карбамаилэтил) -карбамаилметил)-2-деокси-D — глюкозу высушивают пятихлорисм5 тым фосфором в высоком вакууме, т . пл. 176-177 С (в качестве гидра.та), выход 823. Исходя из соответствующих исходных веществ, аналогична получают следующие соединения: 5О 2- бен з амида- 3-де закон-3-0- (L -1— †(D 1,3-бис-D-метилкарбамоилпропил)— — карбамоилэтил) — карбамоилметил-D-razкопираназа, т. пл. 125-136 C, (c ) + 24o (вода, с 0,93), выход 67%; 2-бензамида-2-дезокси-3-0- ((.— 1-(Р-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил) -карбамоилметил-0глюкопираноза, т.пл. 114-155оС, выход 74-. ЬО 2-бенз амида-3-дезокси-3-0- tL -1-(D-1-карбамаил-3-карбаксипропил)-карбамоил-2-метилпропил)-1-карбамоилметил-Р-глюкапираноза, joJj o= + 32 (вада, с 0,78), выход 80Ъ; 65 2-бен з амида-2 — дез акс и — 3-0- (1 — L— †(1-0-карбамоил-3-карбоксипрапил)— -карбамоил-2-оксиэтил -карбамаилметил-Р-глюкапираноза, т.пл. 100115 С, t ) = - 23 (вода, с 0, 886), выход 65=2-бензамида — 2-деа«си — 3-0- ((0-1— -карбамаил-3-карбаксипропил) †карбамоилметил)-карбамоилметил-Р-глюкоза, т. пл. 115-155oC (y)2o + 3 Jo (вада с 0,81), выход 84;. Пример 3. 3,9 г р-этил-2-бензамидо-2-дезакси-4,б-бензилиден— D-глюкопиранозида растворяют в 30 мл N,N-диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре с 0,5 г дисперсии гидрид натрия — минеральное масло при исключении влаги до получения гомогенного раствора. Затем прибавляют по каплям при охлаждении при 10ОC раствор 4,76 г N-йадцетил-L-аланилил-D-изаглютамин-0 -бензилавога эфира в 15 мл N,N-ди— метилфармамида и переме кивают 3 ч при комнатной температуре. Далее фильтруют, нейтрализуют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получения сиропа, Зтат сироп выливают в 400 мл 60%-ной уксуснйй кислоты и выдерживают 1 ч при 80О С. После охлаждения раствор упаривают досуха, к остатку еще два раза прибавляют по 50 мл воды и в каждом случае выпари— вают досуха. Полученный кристаллический остаток перемешивают с небольшим количеством воды, кристаллы отсасывают и высушивают. Так, получают p— -этил-2-бензамида-3-0- (jL-1-(-1-карбамаил-3-карбаксипрсп -i)-карбамаилэтил)-карбамоилметил)-2-деокси-Ф-0-глюкопиранозид-бензйловый =-q>vp, который гидрируют в 80 мл метанола с 0,4 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. при нормальном давлении и комнатной температуре да прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, дополнительно прамыех o небольшим I(03TJUBcTBoH Ме танола и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водаст .-.-иным насосом. Полученный этил-2-бeêзамидо-3-0— f(L-1-(D-1-карбамоил-3-карбаксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)— -2-деокси-0- глюкофураноэид высушивают пятихлористым фосйорам в высоком вакууме т пл 215 17оC, LA) o (метанол, с О, 97 ), выход 73% . Аналогичным образом, исходя из соответствующих исходных веществ, получают метил-2-ацетамидо-3-0- ((L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)— карбамоилэтил) -карбамоилметил}.-2-деокси-d-D-глюкапиранозид, (Ф) - о + 49+ 1О (вода, с 0,939), выход 84%. П р и м e p 4. 4,5 г бензил-2-бензамидо-2-дезокси-4,6-бензилиден747430 - -0-глюкопиранозида растворяют в 30 мл М,N-диметилформаъжда и перемешивают при ЗОС C с 0,5 г дисперсии гидрид натрия — минеральное масло при исключении влаги до получения гомогенного раствора. Затем прибав- 5 ляют по каплям при охлаждении при -5oC раствор 5,6 г М-йодацетил-L-анилил-D-глютаминовой кислоты бис-N-метиламида в 20 мл И,N-диметилформамида и перемешивают 2 ч при g комнатной температуре. Далее выпаривают в вакууме до получения сиропа. Этот сироп выливают в 400 мл 60Ъ-ной уксусной кислоты и выдерживают 1 ч при 80ОС. После охлаждения раствор упаривают досуха к остатку еще два раза прибавляют по 50 мл воды и в каждом случае выпаривают досуха. Полученный маслянистый остаток перемешивают с небольшим количеством воды, кристаллы отсасывают и высушивают. Получают бензил-?-бензамидо — 3 — 0- (ILL-1-(D-1,3-бис-N-метилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил} -карбамоилметил»)-2-деокси- ф-D-глюкопиранозид-бензиловый эфир, который растворяют в 80 мл метанола и гидрируют 0,4 г 5Ъ-ного палладия на угле в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре до IIpeKp eния реакции. Катализатор отфильтровывают, дополнительно промывают его небольшим количеством метанола и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, 35 создаваемом водоструйным насосом. Полученную 2-бензамидо-3-0- (»».-1†(0-1,3-бис-N-метилкарбамоилпропил)— -карбамоилэтил} -карбамоилметил)-2-деокси-0-глюкозу высушивают пятихлористым фосфором в высоком вакууме, т.пл. 125-132оС, (dj о = + 24о(вода, с 0,93), выход 82Ъ. Аналогично, исходя из соответствующих исходных веществ, получают следующие соединения: -этил-2-бензамидо-2-дезокси-3-0— (L-1-(D-1,3-бис-N-метилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил}-карбамоилметил-D-глюкопираноз»щ, т.пл. 233240 С (с lao= — 20О(метанол, с 0,937), выход 78Ъ; 2-бензамидо-2-дезокси-3-0- » -1†(D-1,3-бисметоксикарбонилпропил)— -карбамоилэтил}-карбамоилметил-D-глюкопираноза в виде гидрата, т.пл. 80-90о С, ) zo = + 25o (метанол, с 1, 017) выход 7 7Ъ; этил-2-бенз амидо-2-деокси-3-0— tL-1-(0-1,3-бисметоксикарбонилпропил)-карбамоилэтил} -карбамоилметил- р-0-глюкопиранозид, т.пл. 127-135 С. о (< ) = — 17 (метанол, с 1,024), выход 68Ъ; 2-бензамидо-2-дезокси-3-0-tL-1-(D-1-N-карбамоилметилкарбамоил-3карооксипропил» кароамоилэтил) -KPpCамонлметил-0 глюкопкранозcL т. пп. 163-170 " = + 21 (вода, с 1,08), выход 72Ъ; 2-бензамидо-2-дезокси-3-0-»»-1-(карбаиоил-3-карбоксипропил)-карбамоилб.„.-тил) -карбамоилметил-0-глюкопира ноз а, И) = — 12 (мет анол, -, 12.» 2-ацетамидо — 3-0 — (I L-1-(0-1, 3-дикарбамоилпропнл) — карбамоилэтил }— -к арб а 1онлмети — 2-деокси- 0-глюкоз а, (с ) = + 7 + "-" (вада, с 0,514), выход б ОЪ, диметиловый эфир 2-ацетамидо-3-0— yLL-1-(D-1,3-дикарбоксипропил)-карбсг амоилзтил} -карбамоилметил)-2-деокси— D-глюкозы, (P)Iо = + 23 + 1О(вода, с 0,814); 2-ацетамидо-2-деокси-3-0- ф-1†(D-1,3-бисметилкарбамоилпропил)— -карбамоилэтил) -карбамоилметил)-0-глюкоза, (») о = + 31 » 1,,вода, с0,,. .41); б ен з ил- 3- ацетамидо- 3-0- ф-1†(0-1,3-бискарбамоилпропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-деокси- глюкопиранозид ц()го 44 + 1о (N,N-диметилформамид, с 0,989), выход 69Ъ, бензил-2-ацетамидо-3-0-1(».-1†(D 1,3-бискарбоксипропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил)-2-деокси-р-D-глюкопиранозид-диметиловый эфир, т.пл. 195 — 197оС, (уа = 31+ 1о (метанол, с О, 553), выход 78Ъ; 2-ацетампдо-3-0- ((L-1- (D-1-карбамоилметилкарбамсил-3-карбоксипропил)-карбамоилзтил}-карбамоилметил)-2-деокси-D-глюкоза, белый порошок, $ } = +10 + 1О (вода, с 0,706); 2-бензамидо-2-деокси-3-О-»1-L†(1-D-3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил»-карбамоилметил-D-глюкопираноза, (Cj б = + 25 (года, с 0,997), выход 76Ъ; 2-бензамидо †"; †;coкси-3-О-»1-L— †(1-0-N-и — пропилкарбамоил-3-карбоксипропил)-карбамонлэтил -карбамоилметил-D-глюкопираноза„ т.`л. 65-140ОС, (d) = + 28 (вода, с 1,03), выход 73Ъ; 2-бензамидо-2-деокси-3-0- » -1†(0-1,3 дикарбамоилпропил)-карбамоилэтил} — карбамоилметил-0-глюкопираноза, т.пл. 82-143 С, (ф) = + 24 (вода, с 0,98), в:-=ход 78Ъ. Формула изобретения Способ получения- глюкозамина общей формулы OH>OR»» 747430 12 где х 2 4 8 9 или его солей и с я тем, что формулы со С Н -9-8 II on О-н©» Вф Составитель Г. Коннова Техред И.Асталош КоРРектоР Е. Папп Редактор 3. Бородкина Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государстненного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 3992/57 Филиал IIIIII "Патент", r. Ужгород, ул.Проектная,4 карбонил, С -С„ -алкил, фенил; водород, С, -С вЂ” -алкил или бензил, водород; водород, С -С -алкил, оксиметил или фенил, не этерифицированные или этерифи- о цированные в сло>кный эфир С -С -ал4 килом карбоксильные группы или не замещенные или замещенные С< — C4 -àë- 5 килом, карбоксамидометилом или бензилом карбоксамидогруппы, причем остаток R со- 20 держит более 1 атома углерода, если РВ и Rÿ каждый— карбоксйл, отличающи-25 единение общей где X u R имеют вышеуказанные зна-, чения, В4 и R6 — легко отщепляемые о о защитные груйпы, R„— остаток формулы Rq или легко отщепляемая защитная группа, причем имеющиеся оксигруппы могут быть защищены легко отщепляемой защитной группой, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где 7 — реакционноспособная этерифициронания н сложный эфир оксигруппа, <» о о R7, Ra и R9 имеют те же значения» что Ry К8 и ВЧ при Условииr что имеющиеся s этих остатках карбоксильная и гидроксильная группы защищены легко отщепляемыми защитными группами, с последующим отщеплением защитных групп и выделением целевого продукта н свободном виде или н ниде соли. Источники информации, принятые но внимание при экспертизе 1. Thieme Taschen(ehrbuch. der organischen Chemic В. Spezielle Gebiete, Stuttgart, 1975, с. 134.
