Способ получения 2-замещенных 5н- -триазоло (5,1-а)- изоиндолов

 

ЯЛАМ!(; - «. -.! ь"-» .." . :зи кот кз. К1.", Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИ ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ и>7?1105

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-sy— (22) Заявлено 01. 06. 78 (2! ) 2621438/23-04 с присоединением заявки ¹â€” (23) Приоритет—

Опубликовано 151р8р Бюллетень М 38

Дата опубликования описания 151080 (51) м. кл.

С 07 0 487/08

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (5З) УД (547. 759. .4.07(088.8) (72) Авторы изобретения

Ф.С.Бабичев, Ю.Л.Брикс и Н.Н.Романов (71) Заявитель

Институт органической химии АН Украинской ССР (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗМ"ЕЩЕ Н НИХ

5H-S-ТРИАЗОЛО(5,1-а)-ИЗОИНДОЛОВ

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-эамещенных

5Н-5-триазоло-(5,1-а)изоиндолов, которые находят применение в медицине.

В патентной литературе известны

2-алкил(арил или гетарил)-5Н-S òðèазоло-(5,1-а)-иэоиндолы, получаемые взаимодействием N-аминофталимидина с нитрилами или амидами,или тиоамидами, или амидинами или иминоэфирами кислот (1).

Существенным недостатком этого способа является малая доступность исходного М-аминофталимидина, необходимость синтеза иминоэфиров кислот, а также трудность выделения и очистки целевых продуктов.

Целью изобретения является разработка нового, более простого способа, позволяющего получать и новые соединения.

Поставленная цель достигается описыцаемым способом получения 2-замещенных 5Н-S-триаэоло-(5,1-а)-изоиндолов общей формулы где В - алкил С -С, незамещенный фенил или замещенный метокси- или нитрогруппой 1-нафтил, 2-фурил, 2-тиенил.

Способ заключается в том, что подвергают взаимодействию о-хлорметиЛбензонитрила с гидразидами соответствующих алифатических, ароматических и гетероциклических кислот при непродолжительном нагревании в органическом растворителе (например в диметилформамиде) с последующей циклизацией солей ЗН-1-амино-2-(ациламидо)иэоиндолия при нагревании в присутствии хлорокиси фосфора.

Конденсацию и циклизацию проводят при температуре 100-150 С.

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества перед известным: исходные соединения либо выпускаются в готовом виде промышленностью, либо синтезируют в одну стадию; для протекания реакции требуется значительно меньше времени (5-15ч вместо 26); триазолоиэоиндолы и промежуточные соединения выделяют иэ реакционной Смеси в чистом виде путем фильтрования, а не путем выпаривания

771105 растворителя, экстракции и хроматографирования, что по технологии является более йростой операцией.

Пример 1. ÇH-1-Амино-2-(ацетамида)иэоиндолийхлорид. Смесь

3,03 r (0,02 моля) о-хлорметилбенэо нитрила, 1,48 г (0,02 моль) гидраэида уксусной кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин на масля ной бане при 120-130 С. Смесь раз-бавляют 15 мл ацетона, осадок от-— фильтровывают и .промывают ацетоном.

Получают 3 70 r (82%) ЗН-1-амино-2†(ацетамидо)иэондолийхлорида с т.пл. 258-260 С (иэ смеси иэопропа,нола и диметилформамида).

Найдено, %: CV 15,91

Сю Н„ С йзО

Вычислено,Ъ: СF 15,80.

Пример 2. 2-Метил-5H-S-триазоло(5,1-а)изоиндол.

Смесь 3,38 r (0,015 моль) ÇH-1-амино-2-(ацетамидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси йосфора нагревают при,120-130 С в течение 3 ч.

После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, нагревают в

25 мл 25%-ного раствора щелочи, осадок отфильтровывают, промывают водой.

Получают 1,4 r (54,7%) 2-метил-5Н-S-триазоло-(5,1-а)изоиндола с т.пл. 117-118ОС иэ воды

Найдено, Ъ : М 24,12

С о "9М ъ

Вычислено,%: М 24,56.

Пример 3. 3Н-1-Амино-2-(пропиониламидо)изоиндолийхлорид.

Смесь 3,03 r (0,02 моль) о-хлорметилбензонитрила, 1,76 г (0,02 моля) гидразида пропионовой кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин при температуре 120-130 С. Смесь разбавляют 15 мл ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном.

Получают 1,6 г (33,3) ÇH-1-амино-2-(пропиониламидо)иэоиндолийхлорида с т.пл. 269-270 С (из диметилАормамида) .

Найдено, Ъ : CE 15,12

С.н Н14 С М3о

Вычислено,Ъ: СР 14,85

Пример 4. 2-Этил-5H-S-тркаэоло(5,1-а)изоиндол.

Смесь 3,59 r (0,,015 моля) ЗН-1-амино-2-(пропиониламидо)иэоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130 С в течение

4 ч. После охлаждения смеси, ее растирают с 25 мл 25%-ного раствора щелочи, осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 1,3 r (47,2%)

2-этил-5H-S-триазоло(5,1-а)изоиндола с т.пл.90-91 С (иэ циклогексана).

Найдено, % : М 22,0.

Hgq йэ

Вычислено,%: М 22,16.

Пример 5. ÇH-1-Амино-2†(гексаноиламидо)изоиндолийхлорид.

Смесь 3,03 r (0,02 моль) о-хлорметилбензонитрила, 2,6 г (0,02 моль) гидразида капроновой кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин при температуре 120-130 С. Смесь разбавляют 15 ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном.

Получают 3,21 г (58,2Ъ) ÇH-1-амино-2 вЂ(гексаноиламидо)изоиндолийхлорида с т.пл.233-234 с (из диметилформ.амида).

Найдено, % : CR 12,72

С 4Н С М О

Вычислено,Ъ: CP 12,62.

Пример 6. 2-Пентил-5Н-S-триазоло(5,1-а)изоиндол.

Смесь 4,22 г (0,015 моля) ЗН-1амино-2-(гексаноиламидо)иэоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130 С в течение 4 ч.

После охлаждения смеси растирают ее

2О с петролейным эфиром, затем с 25 мл

25%-ного раствора щелочи, осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 1,1 r (ЗЗЪ) 2-пентил-5H-S-триаэоло(5,1-а)изоиндола с т.пл.452 .46 С (из циклогексана).

Найдено, Ъ : М 18,48

С 4 Нп МЗ

Вычислено,Ъ: М 18,50.

Пример 7. ЗИ-1-Амино-2†(бензоиламидо)изоиндолийхлорид.

Смесь 3,03 г (0,02 моля) о-хлорметилбензонитрила, 2,12 г (0,02 моля) гидразида бензойной кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин при 120-130 С. Смесь разбавляют 15 мл ацетона, осадок отфильтровывают,промывают ацетоном. Получают 4,4 r (76,5Ъ) ÇH-1-амино-2-(бензоиламидо)иэоиндолийхлорида с т.пл.263-265 С (иэ воды).

4О Найдено, Ъ : С9 12,54;й 14,54

С нд„с) М О

Вычислено,%: CE 12, 30;М 14,60.

Пример 8. 2-Фенил-5Н-S-триазоло(5,1-а)изоиндол.

Смесь 4,31 r (0,015 моля) ÇH-1-амино-2-(бенэомиламидо)иэоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130 С в течение

10 ч. После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, затем с 25 мл 25%-ного раствора щелочи, осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 3,4 r (97,5%) 2-фенил-5Н-S-триазоло(5,1-а)-иэоиндола с т.пл.152-154 С (из циклогексана).

-Найдено, % : и 17,92

С Н+ К

Вычислено,Ъ: и 18,03.

П р и м.е р 9. ЗН-1-Амино-2†(п-нитробензоиламидо)изоиндолийЩ хлорид.

Смесь 3,03 r (0,,02 моля о-хлорметилбенэонитрила, 3,62 r (0,02 моля) гидраэида и-нитробензойной кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 1ч

Я при 120-130 С. Смесь разбавляют 15 мл

771105 ацетона, осадок отфильтровывают и промынают ацетоном. Получают 4„54 г (,2Ъ) ЗН-1-амина-2-(п-нитробензо(68 иламидо)изоиндолийхлорида с т,цл.261262 С (С (из смеси спирта и диметилформамида) .

Найдено, Ъ: С 1 10

Смесь 5,12 г (0,015 молЯ) 3H-1 Л, амина-2-(2-фуроиламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130 С в течение 10 ч.

После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, эфир декантируют, а остаток промывают с 25 мл

25Ъ-ного раствора щелочи. Осадок отФильтровывают„ промынают водой. Получают 3,47 г (84,4Ъ) 2-(2-фурил)-5Н-, -S-триазоло(5,1-а)изоинд< ла с т.пл.

160-161 С (из воды).

Найдено, Ъ : И 19,26.

С», Н»., И О

Вычислено„Ъ: И 18,83.

Пример 17. ЗН-1-Амина-2-(2-теноиламидо)изоиндолийхлорид. л(» Смесь 3,03 r (0,02 моля) о-хлор.метилбенэонитрила, 2,84 г (0,02моля } гидразида 2-тиофенкарбоновой кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают

15 мин при температуре 120-130 С.

„ «Сьлесь разбавляют 15 «(an,e TO»-.;a оса,62

С»5 Н»Э С «И40

Вычислено, : CE 10,67.

Пример 10. 2-(и-Нитрофенил)-5Н-S-триазолс(5,1-а) изоиндол.

Смесь 4,99 r (0,015 моля) 3Н-1-амина-2-(и-нитробензоиламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 130 С в течение 15 ч. После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, эфир декантируют, а остаток кипятят в

30 мл 25Ъ-ного раствора щелочи,, осадок отфильтровывают, промывают надой.

Получают 3,85 " (92,3Ъ) -2-(и-нитрофенил)-5H-S-триазоло(5,1-а)изоиндола с т.пл. 289-291 С (из пиридина).

Найдено, Ъ : И 20,49.

С»5 Нло И402

Вычислено,Ъ: И 20,00.

Пример 11. ЗН-1-Амина-2-.

-(3,4,5-триметоксибензоиламидо)изоI ! индолийхлорид.

Смесь 3,03 r (0,02 моля) о-хлорметилбензонитрила, 4,52 r (0,02 моля) гидраэида 3,4,5-триметоксибензойной кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают при 120-130 С в течение

15 мин; Смесь разбавляют 15 мл ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 5,13 г (68Ъ) ЗН-1-амико-2-(3,4,5-триметокси-! (! бензоиламидо)изоиндолий хлорида с т.пл. 267-268 С (из воды).

Найдено, Ъ : С(; 9,30;И 11,28

Слв Н„С Йэ04

Вычислено, Ъ C t 9,43; И 11, 13.

Пример 12. 2-(3,4,5-УрНметоксифенил)-5Н-5триазоло(5„1-=-,)— изоиндол.

Смесь 5,66 r (0,015 моля) ÇН-1-!

-амина-2- (d, 4, 5-триметоксибензоиламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120130 С в течение 10 ч. После охлах;део ния смеси ее растирают с петролййным эфиром, эФир декантируют, а остаток растирают с 25 мл 25Ъ-ного раствора щелочи. Осадок отфильтровывают, промынают водой. Получают 4,7 г (97%)

2-(3,4,5-триметоксифенил)-5К -S-три((! азоло(5,1-а)-изоиндола с т.пл.16

162 С иэ изопропанола

Найдено, Ъ : И 12,73.

С,ВН,-, Изот

Вычислено, Ъ. "И 13, 00.

Пример 13. 3Н-1-Акына-2-(1-нафтоиламидо)изоиндолийхлорид. !

Смесь 3,03 г (0,02 молл) о-хларметилбензонитрила, 3, 12 г (О, 02 моля гидразида 1-нафтойной кислоты и 5 диметилформамида нагревают 30 мин при 120-13 С, Смесь разбавляю" 15;»л ацетона, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 3,07 г (45,5Ъ) ЗН-1-амина-2-(1 -нафтоиламидо)изоиндолийхлорида с т.пл. 237239 С

С из смеси спирта и диметилфорл»амида

Найдено, Ъ : С!! 10,34.

СМ Н»6 СГИ О

Вычислено, Ъ: С Р 10, 52.

H p и м е р 14. 2-(1-нафтил)-5Н-S-триазоло(5,1-а)изоиндол.

Смесь 5,06 г (0,015 моля) ЗН-1"амина-2-(1-нафтоиламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси Фосфора при 120-130 С в течение 15 ч.

» « (5 После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, эфир декантируют, остаток растирают с 25 мл 25Ъного раствора щелочи. Осадок отфильтровывают и промывают водой. Получа (;, ют 1„02 г (24,3Ъ) 2-(1 -нафтил)-5Н- S --триазоло(5,1-а)изоиндола с т.пл.

179-181 С (из этанола).

Найдено, Ъ : И 14,96.

С Н„Иэ

Вычислено,Ъ: И 14,84.

Пример 15. ЗН-1-Амина-2†(2-фуроиламидо)изоиндолийхлорид.

Смесь 3,03 r (0,02 моля) о-хлорметилбензонитрила, 2,52 г (0,02 моля) 1, » гидразида пирослизевой кислоты и 5 мл диметилформамида нагревают 15 мин при

120-130 С. Смесь разбавляют 15 мл ацетона, осадок .отфильтровынают и промывают ацетоном. Получают 3,35 г (49Ъ) ЗН-1-амина-2 †(2 -фуроиламидо) - 5 изоиндолийхлорида. Для аналитических целей последний переводят в перхлорат с т.пл.230-231 С (из воды).

Найдено, Ъ : СР 10,49;И 12,10.

С7!»э Н СГИЭОд.

Вычислено.Ъ. С!(10,40;И 12,30.

Пример 16. 2-(2-фурил)-5Н-S-триазоло(5,1-а)изоиндол.

771105 „.Найдено, Ъ : S 10,90.

ct> Й сйн,о, Вычислено,В: 56 6 10,90.

Составитель И.Бочарова

Редактор Л.Емельянова Техред М.Петко КорректорtC.Макаренко

Заказ 7393/33 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 док отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 5,14 г (87,5%) ЗН-1.амино-2-(i-теноиламидо)иэоиндолийхлсрида с т.пл.211-212 С (из воды).

Ф

Пример 18 ° 2-(2-тиенил)-5Н-S-триазоло(5,1-а)изоиндол.

Смесь 4,4 г (0,015 моля) ЗН-1-амино-2-(2 -теноиламидо)изоиндолийхлорида и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 120-130 С в течение

12 ч. После охлаждения смеси ее растирают с петролейным эфиром, эфир декантируют, а остаток растирают с

25 мл 25%-ного рЗ створа щелочи. Осадок отфильтровывают и промывают водой.

Получают 1,67 r (46,5p) 2-(2 -тиенил

-5H-S-триазоло(5,1-а)-изоиндола с т.пл. 176-177 С (из воды).

Найдено, Ъ : N 17,79. .С Н9 Н ь

Вычислено,Ъ: N 17,57.

Формула изобретения

Способ получения 2-эамещенных

5Н-S-триазоло(5,1-а)-изоиндолов общей

1 Т где R — алкил С -C>, неэамещенный фенил или замещенный метоксиили нитрогруппой, 1-нафтил, 2-фурил, 2-тиенил, отличающийся тем, что, с целью упрощения прОцесса и расширения ассортимента целевых продуктов, о-хлорметилбензонитрил подвергают взаимодействию с гидраэидами соответ15 ствующих алифатических, ароматических или гетероциклических кислот при температуре 100-150 в органических растворителях, с последующей циклизацией образующихся солей ЗН-1-амино20 -2-{ациламидо)иэоиндолия при 100150 С в присутствии хлорокиси фосфора.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ Р 2424670, кл.12 р, 10/10, опублик.1976.