Способ получения производныхфузидовой кислоты или ee солей
Союз Советских
Социалистических
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (я)м. кл, (21) 2374610/23-04 (32) 25. 06. 75
D7.11.75 (33)Великобритания (22) Заявлено 25,06,76 (23) Приоритет (31) 26989/75
46229/75
С 07 J 9/00//
A 61 К 31/56
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6. .07 (088.8) Опубликовано 2301Р1.Бюллетень М2 3
Дата опубликования описания 230181 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Вельф Фон Даене (ФРГ), Поуль Редброе Расмуссен (Дания) Иностранная фирма
Лео Фармасьютикал Продактс ЛТД AC" (Ловенс Кемиске Фабрик продукционс-Актиесельскаб) (Дания ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФУЗИДОВОЙ
КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ
ООР
15 и н
Изобретение относится к способу получения производных фузидовой кислоты общей формулы Т в которой связь С -C является проб той или двойной, g„è Q< означают
/" или кислород,,A — кислород или
--ои серЬ, R — водород, низший алканоилоксиметильный радикал, ароилоксиметильный радикал, R — прямой или разветвленный алкильный радикал с
1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный амино-, окси-, низшей алкокси-, низшей алкилтио-, азидо-, карбоксильной группами, фенильным .радикалом, одним или несколькими атомами галогена, циклоалкильный радикал с 3-7 атомами углерода, алкенильный или алкильный радикалы с 2-6 атомами углерода, фе- нил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, пятичленный гетероциклический радикал с атомами кислорода или азота, незамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом, или ее солей, обладающих биологической активностью.
Известен способ получения простых эфиров, заключающийся в том, что алкилгалогенид подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии основания. Использование известной реакции позВоляет получать новые биологически активные производные фузицовой кислоты общей формулы Т )1).
Цель изобретения — р си ирени» ассортимента биологически активных стероидов.
Способ получения производных фу-. зидовой кислоты общей формулы 7 пли
799670
OOA
C00R
AR с
6(<
Н ее солей состоит в том, что соединение общей формулы и где Q имеет вышеуказанное значение, 1
0 озйачает Q или группу - щ
Н
1 где R< — низший алканоильный радикал, У вЂ” хлор, бром, йод, R - низший алканоилоксиметильный или ароилоксиметильный радикалы, алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, бензильный радикал, незамещенный или замещенный нитрогруппой или низшим алкильным радикалом, низший алкоксиметильный радикал, фенацильный радикал, незамещенный или замещенный в ароматическом ядре низшей алкоксигруппой, или цианоглетильный радикал подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Д
R< АН, где К„ и А имеют вышеуказанное значение, и полученное соединение общей формулы и1 в которой 0,„, 0,, R, R„ и А имеют вышеуказанное значение, при желании подвергают гидролизу и полученную кислоту при желании превращают в соль с последующим выделением целевого продукта.
Соединение общей формулы И подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Й1, где Л вЂ” кислород, при использовайии его в качестве растворителя в присутствии серебряной или ртутной соли, например трифторацетата или карбоната серебра, или ацетата ртути, или основания, например, карбоната калия, бикарбоната натрия или алкоголята натрия.
Реакцию соединения общей формулы И с соединением общей формулы 1к, где
А — сера, проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно в этаноле или диметилформамиде, в присутствии основания, например, едкого кали или гидрида натрия. Гидролиз полученных эфиров фузидовой кислоты проводят в водном метаноле или этаноле в присутствии такого основания, как едкое кали или карбонат калия или натрия.
Пример 1. Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ы-бромфузидовой кислоты.
® 1. Сложный фенацилфвый эфир 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты.
5,38 г (10 ммоль) натриевой соли
3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой f5 кислоты и 2,2 г (11 ммоль) бромистого фенацила растворяют в диметилформамиде (40 мл). Через 16 ч раствор разбавляют 150 мл эфира, промывают водой (4 х 50 мл), высушивают и выпащ ) ривают в вакууме, получают 6,2 г сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты в виде бесцветной пены.
2. Сложный фенациловый эфир 3-0— ацетил-16-деацетокси-16Ы-бромфузи— довой кислоты.
Суспензию 1,1 мл (40 ммоль) диметилформамида и 5,05 мл (40 ммоль) фенилхлорформиата в 80 мл петролейного эфира (Т „д 50 С) энергично перемешивают прй комнатной температуре.
Через час выпадает карбофенокси-N,N-диметилформимидатхлорид в виде бесцветных кристаллов, который при дальнейшем перемешивании в течение
N 16 ч превращается в кристаллический фенил-N,N-диметилформимидатхлорид и затем в N,N-диметилформамиддифенилацеталь при добавлении раствора
3,76 r (40 ммоль) фенола и 5,56 м щ (40 ммоль) триэтиламина в эфире (10 мл). Через час триэтиламмонийхлорид отфильтровывают и промывают
50 мл петролейного эфира, добавляют затем к фильтру 2,0 мл (27 ммоль) ацетилбромида, получают фенил-N,N. -диметилформимидатбромид в .виде бесцветных кристаллов, которые собира ют и промывают 20 мл петролейного эфира до удаления следов фенилаце50 ТаТа
Полученный аммонийбромид (6 r, 26 ммоль) очень гигроскопичен и его немедленно добавляют к раствору
6,2 r (9,8 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацеъ5 тилфузидовой кислоты в 40 мл диметилформамида. Через 48 ч при комнатной температуре, этот раствор разбавляют эфиром (100 мл), промывают
0,1 н.едким натром (100 мл) и водой
40 (3 х 50 м), высушивают и выпаривают . в вакууме. Добавление 50 мл метанола вызывает кристаллизацию осадка, кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом, высушивают и получают
65 5,2 г сложного фенацилового эфира
799670
3-О-ацетил-16-деацетокси-1бо -бромфузидовой кислоты, Т„„ 141-142 С. о
Пример 2.. Сложные эфиры
3-О-ацетил-16-деацетокси-16 -бромфузидовой кислоты.
1. В условиях прим. 1 (1) с заменой фенацилбромида другими этерифицирующими агентами получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты, указанные в табл. 1.
2. В условиях прим. 1 (2) получают сложные эфиры 3-О-ацетил-16-деацетокси-16d-бромфузидовой кислоты, указанные в табл. 1.
Пример 3. Сложный л-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-1Ы-бромфузидовой кислоты.
21 5 r (40 ммоль) натриевой соли
3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой ! кислоты и 9,5 (44 ммоль) и-нитробензилбромида растворяют в диметилформамиде (200 мл). Этот раствор оставляют при комнатной температуре на
16 ч, затем добавляют 36 г N,N-диметилформимидатбромида (см.получение этого реагента в примере 1 (2)) и полученный красновато-коричневый раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч. Метанол (700 мл) и воду (280 мл) добавляют при перемешивании для осаждения кристаллического продукта, кристаллы отфильтровывают, промывают смесью метанол-вода (3:1), высушивают, получают 26,1 г сложного л-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-166-бромфузидовой кислоты.
ТП, 151-175о С.
Пример 4. Сложные эфиры
3-0-ацетил-16-деацетокси-16аб-бромфуаидовой кислоты.
В условиях примера 3 с применением этерифицирующих агентов получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-1Ы-бромфузидовой кислоты, указанные в табл. 2.
Пример 5. Сложный бензило вый эфир 3-0-ацетил-16- деацетокси16с6-бромфузидовой кислоты.
1.- Сложный бензиловый эфир 3-0ацетил-16-диацетилфузидовой кислоты. К 84,7 г (0,17 ммоль) натриевой соли 16-деацетилфузидовой кислоты в
200 мл диметилформамида добавляют
Ьромистого бензила 25 мл (0,21 ммоль) после перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре полученный раствор охлаждают до ОоС и добавляют
200 мл (2,5 ммоль) пиридина и 170 мл (1,8 ммоль) уксусного ангидрида.
Через 16 ч при комнатной температуре смесь снова охлаждают до 0 С и добав0 ляют 50 мл воды при перемешивании и температуре ниже 15 С в течение 1 ч.
Затем добавляют 800 мл метанола и
400 мл воды. Осадок после перемешивания в течение 1 ч при 10 С отфильт0 ровывают, промывают смесью льда и холодного метанола (3 20 мл), высушивают и получают 68 г сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетилфузидовой кислоты в виде бесцвето ных кристаллов, ТпА, 154-158 С.
2. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16с -бромфузидовой кислоты.
68 г (112 ммоль) вышеуказанного сложного бензилового эфира, 46,2 r (448 ммоль) бромида натрия, 22 мл (276 ммоль) пиридина и 400 мл диметилформамида перемешивают в течение
30 мин при комнатной температуре и затем охлаждают до ОоС, добавляют
56,5 мл (448 ммоль) фенилхлорформиата
15 в течение 45 мин и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем продукт реакции осаждают добавлением
400 мл метанола и 300 мл воды в виде
Щ бесцветных кристаллов, которые отфильтровывают, промюают смесью метанол-вода (2х ьО мл смеси — 2:1) и петролейным эфиром (3 х 30 мл), высушивают, получают 62,9 г сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой кислоты, ТПл 124 126оС.
Пример 6. Сложные эфиры
3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты.
В условиях примера 5 (1) с использованием фенацилбромида или и-нитробензилбромида получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетилфузидовой кислоты, которые в условиях примеЗ5 ра 5 (2) превращают в сложные эфиры
3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -боомфузидовой кислоты, указанные в табл.3.
Пример 7. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-де4р ацетокси-16о4,-бромфузидовой кислоты.
1. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-1Н;
-бромфузидовой кислоты.
17,4 г (28 ммоль)сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты . растворяют в 200 мл сухого эфира и добавляют 16 r (60 ммоль) трифенилфосфина и 20 г (60 ммоль) тетрабромметана. После перемешивания в течение .16 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют для удаления окиси трифенилфосфина. Фильтрат выпаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем .(циклогексан:этилацетат-8:2) и получают 10,6 r сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16с -бромфузидовой кислоты в виде бесцветных кристаллов
40 пл, Р 120-122 С (эфир-петролейный эфир
2. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16d,—
-бромфузидовой кислоты.
5 г сложного пивалоилоксиметило65 вого эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси799670
-1606-бромфузидовой кислоты, полученного выше, эпимеризуют до 16Ы-соединения взаимодействием с 5 г тетрабутиламмонийбромида в 60 мл ацетонитрила в течение трех дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и к остат-, ку добавляют эфир. Кристаллы отфильтровывают, фильтрат промывают водой (2 х 50 мл), высушивают, выпаривают в вакууме, получают 4,87 г сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой кислоты в виде бесцветной смолы.
Пример 8. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16а-бромфузидовой кислоты.
1. Сложный ацетоксиметиловый эфир-3-О-ацетил-16-деацетокси-Р-бромфузиловой кислоты. 20
По способу, описанному в примере
7 (1), с использованием сложного ацетоксиметилового эфира 3-О-ацетил-
-16-эпидеацетилфузиловой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый 25 эфир 3- О-ацетил-16-деацетокси-16P—
-бромфузидовой кислоты, Т«119-120ОС
2. Сложный ацетоксиметйловый эфир
3-О-ацетил-16-деацетокси-1бс6-бромфузидовой кислоты.
По способу, описанному в примере 7 (2), с использованием ацетоксиметилового эфира 3-О-ацетил-16-деацетокси-16)-бромфузидовой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Юо
-бромфузидовой кислоты, Т„ 102-105 С
Пример 9. Сложный фенациловый эфир 3-О-ацетил-16-деацетокси-16Ы-бром--"4,25-дигидрофузидовой кислоты. 10
1. Сложный фенациловый эфир 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты.
К раствору 4,99 r (10 ммоль) нат- риевой соли 16-деацетил-24,25-дигид- 45 рофузидовой кислоты в 25 мл диметилформамида добавляют 1,99 г (10 ммоль) бромистого фенацила и смесь.переме шивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После разбавления эфи- 50 ров (100 мл ) смесь промывают водой (4 х 25 мл ), органическую фазу отделяют, высушивают и концентрируют примерно до 20 мл, оставляют в холодильнике на 2 ч, кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром, высушивают, получают 4,52 r целевого продукта, Т „9 2-9 4 С о (разложение ) .
2. Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-1б-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты. 40
К перемешиваемому раствору 2,38 г (4 ммоль) сложного фенацилового эфира 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты в 8 мл пиридина добавляют 4 мл уксусного ангидрида и смесь 45 оставляют при комнатной температуре на 16 ч, разбавляют реакционную смесь 60 мл диизопропилового эфира, кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром, высушивают, получают 1,92 r целевого продукта, T 133-135O C.
3. Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетиЛ-16-деацетокси-16п:-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты.
1,26 мл (10 ммоль) фенилхлорформиата добавляют по каплям при 0 C к перемешиваемому раствору 1,59 r (2,5 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты, 1,03 r (10 ммоль) бромистого натрия и
0,52 мл (6,5 ммоль) пиридина в диметилформамиде (15 мл). После окончания добавления (15 мин) реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при О C и затем в течение 16 ч при комнатной температуре.Во время добавления по каплям 15 мл смеси метанолвода (1:1) к перемешиваемой смеси . происходит осаждение кристаллического вещества, которое отфильтровывают, промывают метанолом, высушивают, получают 1,22 г целевого продукта, Т пп 127-129ОС; Перекристаллизация из смеси хлористый метиленметанол дает аналитически чистое вещество.
Тпл 130 132оС.
Пример 10. Сложные эфиры
3-О-ацетил-16-деацетокси-16сс-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты.
1. С использованием бромистого бензила или и-нитробензилбромида в условиях примера 9 (1) получают сложные эфиры 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты, указанные в табл. 4.
2. В условиях примера 9 (2) с использованием сложных эфиров 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают производные сложного 3-0-ацетилового эфира.
3. В условиях примера 9 (3) с использованием сложных эфиров 3-0-ацетил-16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16а-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты приведенные в табл. 4.
Пример 11. Сложный бензоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16П:-бромфузидовой кислоты.
1. Бензоилоксиметиловый эфир 16-эпидеацетилфузидовой кислоты 35, 5 г (75 ммоль) 16-эпидеацетилфузидовой кислоты растворяют 150 мл метанола и превращают в натриевую соль титрованием 5 н. едким натром, используя фенолфталеин в качестве индикатора.
После выпаривания в вакууме досуха полученную аморфную соЛь натрия растворяют в 150 мл диметилформамида, добавляют 14,8 г (82,5 ммоль) хлорметилбензоата и смесь перемеши799670 вают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляют 200 мл и смесь экстрагируют 400 мл эфира, отделяют органическую фазу, промывают водой (4 х 100 мл), высушивают, выпаривают в вакууме, получают
44,6 г сложного бензоилоксиметилового эфира 16-эпидеацетилфузидовой кислоты в виде аморфного продукта.
2. Сложный бензоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-1Ы-бромфузидовой кислоты.
Сложный бензоилоксиметиловый эфир 16-эпидеацетилфузидовой кислоты, полученный выше, растворяют в
300 мл диметилформамида, при перемешивании добавляют 67 г (около 15
290 ммоль) фенил-N, N-диметилформимидатбромида и крас нов ато-коричневый раствор оставляют. при 5ОC на 6-7 дней. К смеси добавляют 150 мл метанола и затем при энергичном перемешивании воду из делительной воронки.
Кристаллы отфильтровывают, проьывают смесью метанол-вода (1:1), высушивают, получают 27,1 г сложного бензоилоксиметилового эфира 3-0-формил-16-деацетокси-16 -бромфузидовой кислоты, Тд„ 131-135оС, после двух перекристаллизаций из смеси эфирметанол Т,н, 140-142оС.
Пример 12. Сложные эфиры
3-0-формил-16-деацетокси-164-бромфузидовой кислоты.
С использованием бромистого бензила, хлорметилпивалата или хлорметилацетата в условиях примера 11 (1) получают сложные эфиры 16-эпидеацетил-З5 фузидовой кислоты, из которых в условиях примера 11 (2) получают сложные эфиры 3-0-фенил-16-деацетокси 16g-бромфузидовой кислоты, указанные в табл. 5. 40
Пример 13. Сложный бензиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16ot-бромфузидовой кислоты.
1. Сложный бензиловый эфир 16-деацетилфузидовой кислоты.
К раствору 4,97" г (10 ммоль) натриевой соли 16-деацетилфузидовой кислоты в 25 мл диметилформамида добавляют 1,5 мл (12,5 ммоль) бензил- бромида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.
После добавления 100 м воды смесь экстрагируют эфиром (2 х 50 мл ) и объединенные органические экстракты проьывают водой (4 х 20 мл ), высушивают и выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в 50 мл эфира, добавляют 50 мл петролейного эфира при перемешивании. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью эфир-петролейный эфир (1:2), высушивают, получают 4,92 r целевого продукта Тп 117-119оС
2. Сложный бензиловый эфир 3-0-формид-16-деацетилфузидовой кислоты. 65
4 мл уксусномуравьиного ангидрида добавляют по каплям при 0 С и перемешивают раствор 4,52 r (8 ммоль) сложного бензилового эфира 16-деацетилфузидовой кислоты в 8 мл пиридина, и смесь выдерживают при низкой температуре в течение 15 мин. При разбавлении перемешиваемой реакционной смеси 40 мл диизопропилового эфира осаждается кристаллический продукт.
После выдерживания в холодильнике в течение 2 ч кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром, высушивают, получают 4,05 r целевого продукта, Т„„ 143-145ОС. Перекристаллизация из смеси эфир-диизопропиловый эфир дает аналитически чистый образец с Тпл 145-147 С.
3. Сложный бензиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-1бск-бромфузидовой кислоты.
В условиях примера 5 (2) с использованием сложного бензилового эфира .3-0-формид-16-деацетилфузидовой кислоты получают сложный бензиловый эФир 3-0-формид-16-деацетокси-16d-бромфузидовой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпд 125-127 С.
Пример 14. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-фьрмил-16-деацетокси-1 -бромфузидовой кислоты.
1. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 16-деацетилфузидовой кислоты.
К раствору 5,8 r (10 ммоль) аморфной соли серебра 16-деацетилфузидовой кислоты в 50 мл диметилформамида добавляют 1,48 мл (10 ммоль) хлорметилпивалата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч.
Реакционную смесь фильтруют, осадок промывают эфиром (2 х 25 мл) .
Объединенный фильтрат и промывные воды разбавляют эфиром (100 мл), полученную смесь промывают водой (4 « 50 мл) и органическую фазу высушивают и выпаривают в вакууме, получают сложный эфир в виде желтоватой пены, очистка которого колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель циклогексанэтилацетат — 3:7) дает сложный эфир в виде аморфного продукта, который кристаллизуется.
Спектр ЯМР (CDC1,д ран ТМС) :
0,90 (д-, ЗН), 0,93 (С, ЗН), 0,98 (С, ЗН), 1,22 (С, 9Н), 1,38 (С, ЗН), 1 62 и 1 68 (2 ушир. С, 6Н), 2 99 (M, 1Н), 3,77 (М, 1Н), 4,33 (М, 1Н), 5,00 (M, 1Н), 5,12 (М, 1Н), 5,15 и
5,42 (Д, 3 = 7,2 Гц).
2. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетилфузидовой кислоты.
В условиях примера 13 (2) с исполь зованием сложного пивалоилоксиметилового эфира 16-деацетилфузидовой кислоты получают сложный пивалоил799670
12 оксиметиловый эфир 3-О-формил-16-деацетилфузидовой кислоты.
3. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-О-формил-16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой,кислоты.
При использовании сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-формил-16-деацетилфузидовой кислоты в условиях примера 5 (2) получают сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16Ф-броглфузидовой кислоты в виде бесцветной пены.
Спектр ЯМР (СОС1, !Р отн. ТМС):
0,78 (Сг 38)г Ог87 (Д, = 7 3 Гц), 1,00 (С, ЗН), 1,23 (С, 9Н), 1) 47 (С, ЗН), 1,61 и 1,68 (ушир. С, 6Н), 3,45 (М, 1Н), 4,35 (М, 1Н), 5,08 (М, 1Н), 5,12 (М, 1Н), 5,62 (М, 1Н), 5,82 и 5,92 (Д, = 6,2 Гц) и 8,15 (ушир. С, 1Н).
Пример 15. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацет- 20 окси-166-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты.
1. Сложный ацетоксиметиловый эфир
16-эпидеацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты. 25
К раствору 20,6 г (40 ммоль) калиевой соли 16-эпидеацетил-24, 25-дигидрофузидовой кислоты в 160 мл диметилформамида добавляют 4 мл (44 ммоль) хлорметилацетата и смесь перемеши-. вают при комнатной температуре в течение 18 ч. После разбавления
500 мл эфира смесь промывают водой (2 s 150, 4 х 75 мл) и органический слой высушивают и выпаривают в вакууме, получают целевой продукт в виде бесцветной пены.
2. Сложный ацетоксиметиловый эфир
3-О-формил-16-деацетокси-1бс4-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты.
К перемешиваемому раствору 40 (40 ммоль) полученного сложного эфира и 20,6 г (0,2 ммоль) бромистого натрия в 200 мл диметилформамида добавляют по каплям при ООС 25,2 мл (О, 2 ммоль) фенилхлорформиата, за- 45 тем смесь перемешивают при О С в течение 3-4 ч и при комнатной температуре в течение 10-12 ч. Осадок хлористого натрия отфильтровывают и промывают диметилформамидом
50 ! (2 К 25 мл). К объединенному фильтрату и прогывным водам добавляют
300 мл смеси метанол-вода (1:1) прй перемешивании. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью метанолвода (1:1), высушивают, перекристаллизовывают из смеси эфир-диизопропи-, ловый эфир, получают 15,35 r целевого продукта, Ти, 126-127 С.
Пример 16. Сложные эфиры
16-деацетокси-16Ы-бромфузидовой 40 кислоты. При использовании сложных бензилового, фенацилового, пивалоилоксиметилового, ацетоксиметилового или бензоилоксиметиловогo эфиров
16-эпидеацетилфузидовой кислоты в 45 условиях примера 7 получают сложные эфиры 16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой кислоты, перечисленных в табл.б.
Пример 17. Сложный фенациловый эфир 3-О-ацетил-п-кето-16-деацетокси-16-М-бромфузидовой кислоты.
К раствору 6,98 г (10 ммоль)сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил— 16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой кислоты в 70 мл ацетона добавляют
3 мл реактива Джонса и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления
100 мл эфира и 70 мл воды смесь пере— мешивают еще в течение 10 мин. Органический слой отделяют и водный слой вторично экстрагируют 100 мл эфира. Объединенные органические экстракты промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и концентрируют примерно до 50 мл, оставляют в холодильнике на 1 ч, кристаллы отфильтровывают, промывают ледяным эфиром, высушивают, получают
5,37 r сложного фенацилового эфира
3-О-ацетил-и-кето-16-деацетокси-16се-бромфузидовой кислоты, Т „г, 120121 С. При концентрировании .маточной жидкости получают еще 0,95 г целевого продукта, Тщ 114-115 С. Перекристаллизация из смеси хлористый метилен-диизопропиловый эфир дает аналитически чистое вещество, Т, 120-121 С °
Пример 18. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-п-кето-16-деацетокси-16Ю-бромфузидовой кислоты.
В условиях примера 17 с использованием сложного бензилового эфира
3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ы-бромфузидовой кислоты получают сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-и-кето-16-деацетокси-16М-бромфузидовой кислоты в виде бесцветной пены.
Спектр ЯМР (СОС!З, С! отн. ТМС):
1,00 (С, 3H), 1,65 (С, ЗН), 1,02 (Д, ЗН), 1,27 (С, ЗН), 1,62 и 1,68 (М, 6Н), 2,06 (С, 3H), 3,30 (М, 1Н), 4;95 (М, 1Н), 0,05 (М, 1Н), 5,22 (!, 2Н), 5,60 (М, 1Н), 7,35 (С, 5Н).
Пример 19. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-формил-и-кето-16-деацетокси-16Ы;бром-24,25-дигид,рофузидовой кислоты.
С использованием сложного ацетоксиметилового эфира 3-О-формил-16-деацетокси-16o(-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты в условиях примера 17получают сложный ацетоксиметиловый эфир 3-О-формил-п-кето-16-деацетокси-16ф-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты в виде бесцветной пены.
Спектр ЯМР (СОС), С! отн. ТМС):
0,87 (Д, 3 = 5,5 Гц), 1,02 (С, ЗН), 1,04 .(С, ЗН), 1,25 (С, ЗН), 2,12 (С, ЗН), 3,35 (М, 1Н), 5,10 (М, 1Н), 5,68 (М, 1Н), 5,81 и 5,90 (Д,
5,5,2 Гц) и 8,15 (М, 1Н).
799670
S0
Суспензию вышеуказанного и-нитробензилового эфира в смеси 800 мл этанола и 200 мл 2 я. водной гидроокиси натрия нагревают при 60 С
О в течение 3 ч. Полученный темный раствор подкисляют 125 мл 4 н. соляной кислоты и обрабатывают в течение
15 мин 5 г активированного угля, пока смесь горячая. После фильтрования добавляют 500 мл воды и затем после охлаждения до комнатной температуры кристаллический продукт отфильтровызают, промывают водой и высушивают, получают 14,1 г 16-деацетокси-16 —
-изопропилтиофузидовой кислоты, Т „ 223-229 С, перекристаллизация из 2-бутанона дает аналитически чистое соединение, ТП, 229-231 С.
О
Пример 25. Простые 16pj-тиоэфиры-16-деацетоксифузидовой кислоты.
Пример 20. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-кето-16-деацетокси-16Ы-бромфузидовой кислоты.
1..Сложный ацетоксиметиловый эфир
3-кето-16-эпидеацетилфузидовой кислоты.
К раствору 3,06 r (6 ммоль) калиевой соли 3-кето-16-эпидеацетилфузидовой кислоты и 30 мп диметилформамида добавляют 0,6 мл (6,6 ммоль) хлорметилацетата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют 100 мл эфира и просеивают водой (4 30 мл).
Органическую фазу отделяют, высушивают и выпаривают в вакууме, получают 3,2 г целевого продукта в виде бесцветной пены.
2. Сложный ацетоксиметиловый эфир
3-кето-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты.
В условиях примера 35 с использованием сложного ацетоксиметилового эфира 16-эпидеацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый эфир 3-кето-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты, Т пл 144 145 С
Пример 21. Сложный метоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -хлорфузидовой кислоты.
1,4 г (2,5 ммоль) сложного метоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты, 2,6 г (10 ммоль) трифенилфосфина и
1,3 r (10 ммоль) й-хлорсукцинимида растворяют в 50 мп сухого эфира перемешивают 1 ч при 35 С, окись трифенилфосфина отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан:этилацетат — 7:3) в безводных условиях, получают 1,14 г сложного метоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -хлорфузидовой кислоты, который кристаллизуют из петролейного эфира и затем из циклогексана, Т„д 145151ОС.
Пример 22. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16ф.-хлорфузидовой кислоты.
Карбофенокси-N,N-диметилформими,дат-хлорид получают при добавлении
0,3 г (2,4 ммоль) фенилхлорформиата и 15 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 50 мг (0,82 ммоль) сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты, через 16.ч реакционную смесь разбавляют 100 мп эфира, промывают 2,5 мл 2 н. едкого натра и водой (3 Х 25 мл), высушивают и выпаривавт в вакууме, получают 480 мг сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -хлорфузидовой кислоты, который кристаллизуют из смеси эфирпетролейный эфир, Тп< 163165 С. Перекристаллизация из смеси
5 !
О
40 этилацетат-петролейный эфир дает аналитически чистое соединение, Т„„165»166ОС.
Пример 23. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16d-хлорфузидовой кислоты.
К охлажденному льдом раствору
1,36 г сложного бензилового эфира
3-0-ацетил-16-деацетилфузидовой кислоты, 10 мл диметилформамида и
0,44 мл пиридина добавляют 1,13 мл фенилхлорформиата в течение 30 мин, перемешивают при комнатной температуре 16 ч, полученный раствор разбавляют 100 мл эфира, промывают 25 мл
2 н. едкого натра и водой (3 х 50 мл) высушивают и выпаривают в вакууме.
Остаток растворяют в 10 мл эфира и осаждают петролейным эфиром, получают сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ф-хлорфузидовой кислоты, T п„115-117О С. Перекристаллизация из смеси этилацетатпетролейный эфир повышает Т„„ дб
120-122 С.
Пример 24. 16-Деацетокси-16р-изопропилтиофузидовая кислота.
1. Сложный и-нитробензиловый эфир
3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -изопропилтиофузидовой кислоты.
28,6 г (40 ммоль) сложного и-нитробензилового эфира 3-ацетил-16-деацетокси-164-бромфузидовой кислоты добавляют к раствору гидроокиси калия (10 г, 85Ъ чистоты, 150 ммоль) и 30 мл (320 ммоль) изопропилмеркаптана в 100 мл этанола и суспензию перемешивают в течение четырех дней.
Затем добавляют 500 мл воды, кристаллы отфильтровывают, промывают смесью вода-этанол (1:2) и высушивают, получают 21,5 сложного и-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16) -изопропилтиофузидовой кислоты, Tää 157-161 C.
2. 16-Деацетокси-16 -изопропилтиофузидовая кислота.
799670
1. Простые 16 -тиоэфиры сложного
Ю-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетоксифузидовой кислоты.
По методике, описанной в приме-. ре 24 (1), с использованием меркаптанон, перечисленных в .табл.7, полу чают 16 -простые тиоэфиры сложного и-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетоксифузидовой,кислоты, укаэанные н табл. 7.
2. 16р-Простые тиоэфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты.
По методике, описанной в примере 24 (2), получают простые 16 -тиоэфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 8.
Пример 26. 16-Деацетокси-16I>J-изопропилтио-24,25-дигидрофузидовая кислота.
1. Сложный и-нитробензиловый эфир
3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -изопропилтио-24,25-дигидрофузидовой кислоты.
По методике, описанной в примере 24 (1), из сложного и-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16С6-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложный и-нитробензиловый эфир 3-.0-ацетил-16-деацетокси-16 -изопропилтио-24-25-дигидрофузидовой кислоты в виде бесцветных кристаллов, Тп>, 113-116 С.
2. 16-Деацетокси-.1б -изопропилтио-24, 25-дигидрофузидовая кислота.
По методике, описанной в примере 24, из сложного и-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-1б -изопропилтио-24, 25-дигидрофузидовой кислоты, получают 16-деацетокси-1б -изопропилтио-24,25-дигидрофузидовую кислоту, Т „ 232-234ОС.
Пример 27. 16-Деацетокси-1бф-циклогексилтиофузидовая кислота.
1,43 г (2 ммоль) сложного и-нитробензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ж-бромфузидовой кислоты добавляют к раствору гидроокиси калия (400 мг, 85% чистоты,б,1 ммоль) и 2 мп (16 ммоль) циклогексилмеркаптана н этаноле (100 мл) и полученный в Результате раствор оставляют при комнатной температуре в течение 5 дней. Затем реакционную смесь разбавляют 150 мл эфира, провывают водой (3 Х 75 мл), высушивают и выпаривают в вакууме, оставшееся масло, содержащее неочищенный сложный и-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -циклогексилтиофузидовой кислоты, растворяют в
80 мл этанола и добавляют 20 мл 2 н. водной гидроокиси натрия. После перемешивания в течение 3 ч при 60 С добавляют 100 мл водЫ и полученный темный раствор подкисляют 15 мл
4 н. соляной кислотой и экстрагируют дважды эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой (3 9 50 мл ), высушивают и выпаривают.
Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (эфир-петролейный эфир-уксусная, кислота — 70:30:0,5) в безводных условиях, получают 16-деацетокси-16Ji—
5 -циклогексилтиофузидовую кислоту, Тп 215-220 С (эфир — петролейный эфир). Перекристаллизация из смеси этилацетат — петролейный эфир дает аналитически чистое соединение, 1О Т„ 216-2200С.
По методике, описанной в примере 27, получают простые 16 -тиоэфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 9.
Пример 28. 16-.Деацетокси1 -16 -этилтиофузидовой кислоты.
K раствору 2,5 мл (34 ммоль) этилмеркаптана в 10 мл диметилформамида добавляют гидрид натрия (650 мг, 55%-ный суспензии в масле, 15 ммоль).
;Щ Когда заканчивается полностью выделение водорода, добавляют сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Ф-бромфузидовой кислоты (750 мг, 1,1 ммоль). Через
1 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и экстрагируют
1 н. соляной кислотой (25 мл) и водой (2 х 25 мл). Органическую фазу нысушивают, фильтруют и выпаривают н вакууме. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (эфир — петролейный эфир .— уксусная кислота — 40:60:0,5) в безводных условиях и получают 3-0-ацетил-деацетокси-16$-этилтиофузидовую кислоту в виде бесцветной смолы, которую растворяют в смеси этанола (20 мл) и 2 н. водной гидроокиси натрия (5 мл) и оставляют нри 75 С на
2 ч. Затем реакционную смесь подкис4Q ляют 1 н. соляной кислоты (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл).
Органическую фазу промывают дважды водой (20 мл), высушинают, выпаривают в вакууме, получают масло, которое кристаллизуют из эфира— . петролейного эфира, Т„ 195-198 С °
По методике, описаййой н примере 28, получают простые 16 -тиоэфиры
16-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 10.
®О Пример 29. 16-Деацетокси-16 -(1" -метилтетразол-5-илтио)-фузидовая кислота.
Следуя методике, описанной в примере 27, с использованием 5-меркапто-1-метилтетразола получают 16-цеацетокси-16)-(1 -метилтетразол-5tl 1
-илтио)-фузидовую кислоту.
Спектр ям1> (COCi,ÓoTH. ТМС
1 00 (С, ЭН), 1 06 (C ЗН), 1 40
40 (С, ЗН), 1,62 и 1,68 (М, 6Н), 6,17 (М, 1Н), 3 75 (М, 1Н), 3 87 (C, ЗН), 4,37 (М, 1Н) и 5,42 (М, 1Н) .
Пример 30. 16-Деацетокси-16/-(2, 5 -дихлорфенилтио) -фузидое5 вая кислота.
18
17
2О
55 бО
Следуя методике, описанной в примере 27, с использованием 2,5-дихлорфенилмеркаптана получают 16-деацетокси-16-P †(2",5 - дихлорфенилтио)-фузидовую кислоту, ТП1,, 161-164 С.
П,р и,м е р 31. 16 -Тиоэфиры-16-деацетоксифузидовой кислоты.
По методике, описанной в примере 27, получают соединения, указанные в табл. 11.
Пример 32. 11-Кето-16-деацетокси — 16 -изопропилтиофузидовая кислота.
В условиях, описанных в примере 27, из сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-и-кето-16-деацетокси1бс6-бромфузидовой кислоты и изопропилмеркаптана получают и-кето-16-деацетокси-16 -изопропилтиофузидовую кислоту с Тп, 167-169О С.
Пример 33. и-Кето-16-деацетокси-16 -изопропилтио-24, 25-дигидрофузидовая кислота.
Следуя методике, описанной в примере 27, из сложного ацетоксиметилового эфира 3-0-формил-11-кето-16-деацетокси-16)-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты и изопропилмеркаптана получают 11-кето-16-деацетокси-16 -изопропилтио-24,25-дигидрофузидовую кислоту с Тдq, 189-191оС.
Пример 34. 3-Кето-16-деацетокси-16 -изопропилтиофузидовая кислота.
Следуя методике, описанной в примере 27, из ацетоксиметилового эфи-. ра 3-кето-16-деацетокси-1Ы-бромфузидовой кислоты и изопропилмеркаптана получают 3-кето-16-деацетокси-16 -изопропилтиофузидовую кислоту, Т 200-203ОС.
ПИ. Пример 35. 16-Деацетокси-16 -этоксифузидовая кислота.
16,55 г (60 ммоль) карбоната серебра добавляют к суспензии 20,94 r (30 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -бромфузидовой кислоты в 300 мл этанола, смесь перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение
18 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают этанолом (2 Х 30 мл). К объединенным фильтрату и промывным водам добавляют 5 н. водной гидроокиси натрия (120 мл).и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, большую часть этанола удаляют в вакууме, к остатку добавляют этилацетат (150 мл) и воду (100 мл). Смесь подкисляют
4 н. соляной кислотой, органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом (50 мл).
Объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме, получают маслянистый остаток, который кристаллизуют из диизопропилового эфира, бесцветные кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают, получают 5 42 г 16-деацетокси-16(Ь-этокО сифузидовой кислоты, Тд 169-171 С.
После обработки маточной жидкости дополнительно получают 2 2 г целевого продукта, Т „„ 168-170 С. Две перекристаллизацйй из смеси метанол-диизопропиловый эфир дают аналитически чистое соединение, Т 177-178 С.
Пример 36. 16-Деацетокси-16 -алкилоксифузидовые кислоты.
При замене этанола спиртами, перечисленными в табл. 12, по методике, описанной в примере 27, получают 16-деацетокси-16Р-алкил-оксифузидовые кислоты, указанные в табл. 12.
Пример 37. 16-Деацетокси-16 -(2-фторэтокси)-фузидовая кислота.
К раствору сложного бензоилоксиметилового эфира 3-0-формил-16-деацетокси-160 -бромфузидовой кислоты (8,75 r, 12,5 ммоль) в 25 мп 2-фторэтанола добавляют 6,89 r (25 ммоль) карбоната серебра и смесь перемешивают при комнатной температуре в отсутствии света в течение 16 ч.
Осадок отфильтровывают, промывают дважды эфиром и объединенный фильтрат и промывные воды выпаривают досуха в вакууме. Оставшееся масло, содержащее неочищенный сложный бензоилоксиметиловый эфир 3-О-формил-16И
-деацетокси-16) — (2-фторэтокси ) -фузидовой кислоты, растворяют в 85 мл метанола, добавляют 3, 46 г (25 ммоль) карбоната калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Основную часть растворителя удаляют выпариванием в вакууме и к остатку добавляют 100 мл воды и 100 мл эфира. После подкисления перемешиваемой смеси 1 н. соляной кислотой органический слой отделяют, водный слой дважды экстрагируют эфиром (50 мл) и объединенные органические фазы проьывают водой до нейтральной реакции. Эфирный раствор экстрагируют 0,5 н. гидроокисью натрия (3 Х 50 мл) и промывают водой (3 Х 25 мя). К объединенным водным фазам и промывным водам добавляют эфир (100 мл) и перемешиваемую смесь подкисляют 4 н. соляной кислотой. После отделения органического слоя водный слой экстрагируют эфиром (50 мл) и объединенные органические экстракты промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают в вакууме. Полученный аморфный остаток растворяют в 30 мл диизопропилового эфира и при потирании палочкой о стенки сосуда осаждается кристаллическое вещество.
После выдерживания в холодильнике в течение ночи кристаллы отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают, получают 2,32 г
799670
16-деацетокси-16Р-(2"фторэтокси)—
-фузидовой кислоты, Т „ 153-160эС.
Дополнительно из маточной жидкости получают 0,48 г целевого продукта с Т 155-159 С. Двойная перекристаллизация из смеси метанол-диизопропиловый эфир дает аналитически чистый продукт, тп 162-1
Пример 38: 16-ДеацетоксивЂ..166-алкилоксифузидовые кислоты.
По методике, описанной в примере 37, получают 16-деацетокси-16$6-алкилоксифузидовые кислоты, указанные в табл. 13.
Пример 39. 16р-Простые эфиры 16-деацетоксифуэидовой кислоты.
По методике, описанной в примере 37, получают 16 -простые эфиры
16-деацетоксифузидовой кислоты, ука занные в табл. 14. Пример 40. 16-Деацетокси-16 -этокси-24,25-дигидрофузидовая кислота.
В условиях, описанных в примере 35, из фенацилового эфира 3-0-ацитил-16-деацетокси-16р-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают
16-деацетокси-16 -этокси-24,25-дигидрофузидовую кислоту, Th 192-193ОС
Пример 41. 16-Деацетокси-16 -алкилокси-24,25-дигидрофузидовые кислоты.
Следуя методике, описанной в примере 35, из фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают
16-деацетокси-16Р-алкилокси-24,25-дигидрофузидовые кислоты, указанные в табл. 15.
Пример 42. 11-Кето-16-деацетокси-16ф-этоксифузидовая кислота.
К суспензии 5,57 r (8 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-11-кето-16-деацетокси-16ос-бромфузидовой кислоты в 60 мл этанола добавляют 4,41 г (16 ммоль) карбоната серебра и, защитив смесь от света, перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают этанолом (2Х 20 мл). Объединенный фильтрат и промывные воды, содержащее неочищенный сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-11-мето-16-деацетокси-16 -этоксифузидовой кислоты разбавляют этанолом (80 мл), добавляют
5 н.водный раствор гидроокиси натрия (32 мл) и смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре.
Растворитель удаляют в вакууме, к оставшемуся маслу добавляют 100 мл воды и 100 мл эфира и перемешиваемую смесь подкисляют добавлением 4 н. соляной кислоты. ОрганИческую фазу отделяют, водную фазу повторно экстрагируют 100 мл эфира и объединенные органические экстракты промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают в вакууме. Полученный маслянистый остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесь эфир — петролейный эфир — уксусная кислота в безводных условиях — 50:50:0,5) и полученный
5 желтоватый аморфный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают 2,Х2 г 11-кето-16-деацетокси-169- ýòîêñèôóçèäoâîé кислоты, Th„. 166-167ОС. Перекристаллизация о из смеси эфир — диизопропиловый эфир цает аналитический образец, Т л 167168 С.
Пример 43. 11-Кето-16-деIt ацетокси-16Р- (2-фторэтокси ) -фузидовая кислота.
По способу, описанному в примере 42, получают 11-кето-16-деацетокси-16ф-(2-фторэтокси)-фузидовую кислоту.в виде бесцветного аморфного
2Î порошка. Соединение может быть превращено в кристаллическую натриевую соль (см.пример 45).
Пример 44. 3-Кето-16-деацетокси-16ф-этоксифузидовая кислота.
Следуя методу, описанному в примере 37, из ацетоксиметилового эфира 3-кето-16-деацетокси-1М-бромфузидовой кислоты и этанола получают
3-кето-16-деацетокси-16Я-этоксифузидовую кислоту, Т 177-179 С.
Пример 45. Натриевые соли
16ф-простых эфиров, 16ф-простых тиоэфиров 16-деацетоксифузидовой кислоты и ее 3- и 11-кето-производных.
Раствор (10 ммоль) соответствующей фузидовой кислоты в 25 мл метанола титруют 2 н. метанольной гидроокисью натрия, используя фенолфталеин в качестве индикатора. После вы40 паривания досуха в вакууме получают маслянистый или аморфный остаток, который обрабатывают ацетоном (приблизительно 100 мл), полученный раствор концентрируют примерно до поло45 вины объема, и при потирании палочкой о стенки стакана желаемая соль натрия начинает кристаллизоваться.
Смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре, затем кристаллы собирают, промывают ацетоном и высушивают, получают чистую натриевую соль.
Натриевые соли, полученным этим методом, даны в табл. 16.
Пример 46. Калиевая соль
16-деацетокси-16 -(2-оксиэтокси)-фуэидовой кислоты.
Раствор из 2,64 г (5 ммоль) в расчете на полугидрат 16-деацетокси-16ф-(2-оксиэтокси)-фузидовой кислон
60 ты в 10 мл метанола титруют по фенолфталеину 2 н. метанольной гидроокисью калия. После выпаривания досуха в вакууме полученный аморфный остаток растворяют в 2,5 мл метанола, добав45 ляют 60 мл ацетона и смесь концент21
799670
22 бесцветные кристалль отфильтровывают, проьывают ацетоном и высушивают, получают 2,32 r целевого продукта. ,Таблица 1
Зтерифицирующий агент
R< a соединении общей формулы Й
Т„„, С
Хлорметилацеталь
Хлорметилпивалат
Хлорметилбензоат 0, Я ХлорацетОнитрил
122-123
128-129
Бензилбромид и-Метилбеизилбромид Ъ сй,соо
Сн сьн4снg
Аморфный
Хлорметилметиловый эфир
СН ОСН
То же
Таблица 2 и-Бензилфенацил СН СОС Н4СН Н 4 бромид 127
C00R и-Иетоксифенацил бромид СН СОС Н, ОСН3 -4 114-116 Ъ 1 сн,соо =
80-81 сн сосн3
Бромацетон
Таблица 3
c6 - B r С Нд С О С Н б
14 1-142 аоолд и сй -Br 111
СН СОО сн сьн4НО -4
157-159 рируют примерно до 15 мл при пониженном давлении. Выпавшие при потирании палочкой о стенки стакана
СН ОСОСН сн, Осос(сн )
СНДОСОС6 Н5 сн, сн
СН C,,Hg
102-105
Аморфный
93-94
799670
CHQC&Hs сн со-и-вг
104-105
ООЯ
СН С Н НО 147-149
СНЗСО cf Br
Аморфный
Аморфный
То же
105-106
Аморфный
Я. 3 3
СН ОСОСН снgCbH g
СН Санв
СН СОС Нв
СН ОСОС(СН )
С Н О С О СН
СН ОСОС Н5
Таблица4
Таблица 5
123-125
125-127
Таблица 6
799670
Таблица
Q щ
SR ф сн COg"
167-168
Этилмеркаптан СН СН
2-Оксиэтилмеркаптан СН СН ОН
192-194
2-Аминоэтилмеркаптан СН СНЕГИН, СН СН=СН,104-112
150-157
Циклопентил
СН ÑÎÎÑÍ
146-148
Фурфурил
Таблица 8
СН СН OH
0ОН
gR
СН СН ИН1
241-250 (разложение) СН СН=СН
CHgСН(СН )
СН (СН3 ) СНу, Сн
Аллилмеркаптан
Изобутилмеркаптан
Вторбутилмеркаптан
Циклопентилмер- каптан
Метиловый эфир
Меркаптоуксусная кислота
Фурфурилмеркаптан
188-191
167-170
100-109
125-129
195-198
179-182
196-199
199-202
218-222
799670
Продолжение табл. 8
В в соединении о .общей формулы, нд С
217-223
199-202
М
Аморфный
Циклопентил.
СН1СООН
Фурфурил
Спектр RNP (CDC C Ъ отн. TMC): 0,97 (С, бН), 1, 32 (С, ÇH) и 1,68 (М, 6Н), 3,00 (М, 1Н), 3,73 (М, 18), 3,78 (М, 2Н), 4,22 (Д, 1Н), 4,30 (И, 1Н), 5,10 (И, 1Н), 5,1-6,4 (М, 2Н) и 7,32 (М, 1Н).
Таблица 9, ф нд
Спектр ЯМР (СО 00,5 0TH TMC): 0,89 (Д, 3 6, 3 Гц), 1,00 (С, ЗН), 1,03 (С, ЗН), 1,38 (С, -ЗН), 1,62 (М, 6Н), 2,13 (С, ÇH), 3 03 (М, 1Н), 3,67 (М, 1Н), 4,03 (Д, д =9,1 Гц), 4,26 (М, 1Н) и 5,10 (М, 1Н). Таблица 10 нд
Q Н5
Аморфный.
Бензилмеркаптан СН С<, Н Спектр ЯМР (Ор Ор (С, 6Н), 1,37 (С, 2Н), 3 00 (М, 1Н) (М, 1Н), 5,12 (М, Спектр ЯИР (СОС13 (С, ЗН), 1,35 (С
1Н),.3,74 (М, 1H) (M, 1Н) и 7,0-7,4
Спектр ЯИР (СОСI (С, ÇH), 1 62 и
1Н), 3,74 (М, 2Н) (М, 1Н) и 7,3 (М,, О отн. TMC)ñ 0,90 (Д, ÇH), 0,99
ЗН), 1,62 и 1,66 (N, 6Н), 2,58 (М, 3,67 (М, 1Н), 4,11 (Д, 1Н), 4,24
1Н). ,СР отн. TMC)з 0,95 (С, 6Н), 1,10
ЗН), 1,60 и 1,65 (М, 6Н), 3,10 (М, 4,30 (М, 1Н) 4,77 (Д, 1Н), 5,11 (М, 5Н)., О отн. ТМС): 0,97 (С, 6Н), 1,36
1,66 (N, 6Н), 3,06 (М, 1Н), 3,66 (M, 4,08 (Д, 1Н), 4,24 (М, 1Н), 5,14
5H).
799670
29
Таблица 11 оон
Меркаптан й„ в соединении общей формулы 7
8СН Снях
2-Азидоэтилмер- каптан
173-179
МЗСН СН
2-Метоксиэтилмеркаптан
Аморфный
3Ф
СН СН ОСНОВ
2-Изопропилтиоэтилмеркаптан CH
2-Этилтиоэтилмеркаптан
СН СН SCH ÑH 3 149-152
2- (трет-Бутил)—
-тиоэтилмеркаптан йСНа5С (CH3 )3 134-135
2-Циклогексилтиоэтилмеркаптан CH М1Н& Аморфный 2-Фенилтиоэ тилмеркаптан То же СНОСН ЬС685 2. 1 3 2-Метилтиоэтилмеркаптан 2-Фторэтилмеркаптан 157-159 сн снег Спектр RNP (СОЗ00, d отн. TMC) ° 1,00 (С, 68), 1,36 (С, 38), 1,62 (M, 68), 2,77 (М, 2Н) ° 3,51 (2Н), 3,68 (С, 18) 4,10 (Д, 18), 4,21 (М, 18) и 5,11 (N, 1Н). Спектр ЯМР (C0CEg,СР отн. ТМС): 0,96 (М, 6Н), 1,22 (Д, 6Н), 1,33 (С, ЗН), 1,58 и 1,67 (М, бН), 2,73 (М, 4Н), 2,91 (М, 1Н), 3,01 (М, 18) 3,71 (М, 18) 4,21 (Ni 18)f 4,28 (М, 1Н) и 5,08 (М, 18). Спектр ЯМР (СОС)3, (Р отн. ТМС)з 0 99 (С, 6Н), 1,37 (С, ЗН), 1 61 и 1,67 (М, 68), 2,78 (И, 48), 3,07 (М, 1Н), 3,76 (М, 1Н), 4,26 (Д, 1Н), 4,35 (М, 18) и 5,12 (М, 18). Спектр SIMP (CDCl3 д отн. ТМС): 0,98 (М, 68), 1,35 (С, ЗН),. 1,61 и 1,67 (И, 6Н), 3,78 (М, 1Н), 4,25 (М, 1Н), 4, 34 (N, 18), 5, 11 (М, 1Н) и 7, 1-7,5 (М, 58). ) им Спектр ЯМР (С0ь00, (Р отн. ТМС): 0,98 (С, 6H),, 1,36 (С, ЗН), 1,62 (М, .68), 2; 10 (С, ЗН), 2 77 (М, 4Н), 3,00 (М, 1Н), 3, 66 (М, 18), 4,11 (Д, 18), 4,23 (М, 18) и 5,13 (М, 1Н). 799670 Таблица 12 OOH Спирт OR! 175-176 Метанол 2,2,2-Трифторэтанол 202-203 Аморфный СН2СГ СН (СН2.)4 СН Гексанол Таблица 13 Спирт 179-182 2-Ацетоксиэтанол СН2 СН СНОСОСН3 1,3"Дифторпропанол- (2) сн(сн г) СН 2СН СН3 Сн снg,CH2CHÇ СН2Н4(СНЗ)Я СН2 СН20СН3 сн сн с> Пропанол- 1 Бутанол- 1 изо-Бутанол 2-Метоксиэтанол 2-Хлорэтанол Таблица 14 ООИ OR сн(сн ) Изопропанол 189-190 179-180 181-182 2,2,2-Трихлорэтанол Снй СС)3 212-213 184-185 2-Азидоэтанол СН2 СН Й3 1, 3-Диацетоксипропанол СН(СН ОСОСН3) Аморфный Бензилбвый спирт СН2С6Н5 трет-Бутанол с(снз)э 2, 2-Дихлорэтаиол СН CHC l 169-171 166-167 167-169 189 †1 163-165 158-159 113-119 33 799670 ПроДолжение табл 14 Ллиловый спирт CH 154-156 2-Бутенол 1) сн сн=снсн 2-Пропинол (1) CH C=CH Циклопентанол Циклопентанол ООН 152-154 снЗ Метанол СН CF> сн сн г 2-фторэтанол Т а б л и ц а 16 ОО А — R То же СН СГЬ «нн» пи «ли» сн сн,с То же Н,Ф -GH ° I Il сн снз 2,2,2-Трифторэтанол Н, Ф -Он То же Н, a, -ОН То же 128-135 (разложение) 134-136 188-189 Таблица 15 204-205 180-182 сн(сн3 СН СН3 сн сн F 799670 Формула изобретения симетильный радикал, ароилоксиметильный радикал, R — прямой или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный амино-, окси-, низшей алкокси-, низшей алкилтио-, аэйдо-, карбоксильной группами, фенильным радикалом, одним или несколькими атомами галогена, циклоалкильный радикал с 3-7 атомами углерода, алкенильный или алкинильный радикалы с 2-6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, пятичленный гетероциклический радикал с атомами кислорода или азота, йеэамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом, или ее солей, отличающийся тем, что, с целью расширения ассортимента биологически активных стероидов, соединение общей формулы и Способ получения производных фуЗидовой кислоты общей формулы OOR Дй i u в которой связь Су-С является простой или двойной, Q, и Q означает н или кислород, A — кислород .или сера, R — водород, низший алканоилокООЯ 8) 35 алкильным радикалом, низший алкоксиметильный радикал, фенацильный радикал, неэамещенный или замещенный в ароматическом ядре низшей алкоксигруппой, или цианометильный радикал 4О подвергают взаимодействию с соединением общей формулы It ДфК в которой 8 и А имеют вышеуказанное значение,и полученное соединение общей формулы Ш где Q имеет вышеуказанное значение, Q означает Qq,или группу о где R — низший алканоильный радикал, 9. У - хлор, бром или йод, R — низший алканоилоксиметильный или ароилоксиметильный радикалы, алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, бенэильный радикал, неэамещенный или замещенный нитрогруппой или низшим OOR филиал ППП Патент, г.Ужгород, ул.Проектная, 4 где 0 ., 0, А, R< и R имеют вышеука- A — кислород или сера, занное значение, при желании подвер- 07.11.75 - Q и Q — кислород. гают гидролиэу и полученную кислоту :при желании превращают в соль с по- Источники информации, следующим выделением целевого продук- принятые во внимание при экспертиэе та. Q} 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксПриоритеры по признакам: перимента в органической химии. M. 25.06.75 — 0.„ и Q - группа " ) "Химия", 1968, с. 333. ВНИИПИ Заказ 10118/88 тираж 408 Подписное.
