Способ получения -гомостероидов

 

О П -И -C" А""Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Оц689621

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01.04.76 (21) 2339139/23-04 (23) Приоритет (32) 03.04.75 (51) М. Кл. С 07J 63/00

А 61К 31/56

Государствеинь и комитет (31) 4224/75 (33) Швейцария

А0 делам иаобретений (43) Опубликовано 30.09.79. Бюлле1ень № 36 (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) и открытий (45) Дата опубликования описания 30.09.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Лео Алиг, Андор Фюрст, Марсель Мюллер (Швейцария), Ульрих Керб, Рудольф Вихерт, Клаус Кизлих (ФРГ) и Роберт Никольсон (США) Иностранная фирма

«Ф. Ноффманн-Ля Рош и Ко АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-ГОМОСТЕРОИДОВ

Осла у17о соон

g)70

1

25

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе D-гомостероидов общей формулы 1 где R — водород, фтор или метил;

Р— водород, фтор, хлор или бром;

R" — оксигруппа или группа (а-Н, Р-ОН), если R — водород, или оксогруппа или группа (а-Н, р-ОН), (а-Н, р-фтор), или (а-Н, р-хлор), если R — фтор, хлор или бром;

R17a — окси-, низшая алканоилокси- или бензоилоксигруппа;

R" — низший алкил, низший галоидалкил, низший оксиалкил, низший алканоилоксинизший алкил или низший алкоксикарбонилнизший алкил, а пунктирная 1,2-связь означает возможную С вЂ” С-связь, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения эфиров карбоновых кислот, заключающийся в том, что карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом (11.

Использование известной реакции позволяет получать новые биологически активщ ные D-гомостероиды общей формулы 1.

Цель изобретения — расширение ассортимента биологически активных D-гомостероидов.

Согласно данному изобретению описывается способ получения D-гомостероидов общей формулы 1, состоящий в том, что D-гомостероид общей формулы II

689621

10 где R R, R" и R" имеют вышеуказанные значения, алкилируют или при желании ацилируют для получения D-гомостероидов общей формулы 1 где R" "— низшая алканоилоксиили бензоилоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта.

Процесс желательно проводить в метаноле.

Ацилирование 17а-оксигруппы в соединении формулы 1 можно проводить, например, обработкой ацилирующим средством— ацилхлоридом или ацилангидридом, в присутствии связывающего кислоту средства, например пиридина или триэтиламина, или в присутствии сильного кислотного катализатора, например и-толуолсульфокислоты. В качестве растворителя для ацилирования подходят не содержащие гидроксильные группы органические растворители, хлорированные углеводороды, например хлористый метилен или углеводороды, например бензол. Соответствующий соединению формулы 1 D-гомостероид 17аа-окси17аР-карбоновой кислоты, при использовании соответствующего ангидрида карбоновой кислоты можно также сначала переводить в смешанный ангидрид стероидкарбоновой кислоты с последующей кислой или основной обработкой (например, водной уксусной кислотой или водным пиридином) этого смешанного ангидрида, в результате чего получают желаемое 17аа-ацилоксипроизводное исходного оксипроизводного формулы 1.

Замену группы СООН группой COOR можно осуществлять обработкой свободной кислоты диазоалканом — диазометаном в эфире, или О-алкил-N,N -дициклогексилизомочевиной в апротонном растворителе или взаимодействием соли кислоты, например щелочной соли с алкилгалоидом или сульфатом — метил- или этилйодидом или диметил- или диэтилсульфатом.

Ацилирование содержащейся в остатке

К"-оксигруппы можно осуществлять аналогично вышеописанному способу ацилирования 17асс-оксигруппы. Этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу можно переэтерифицировать взаимодействием с соответствующим спиртом в присутствии кислого катализатора, например хлорной кислоты. Соединения, в которых

R" означает замешенную галоидом или гидроксильной группой алкильную группу можно получать, если соль сложного эфира формулы 1 соответствующей гомостероидной карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с сульфонилоксиалкилгалогенидом с получением сульфонилоксиалкилового сложного эфира, с последующим гидролизом последнего в целях получения соединения с R оксиалкил или обработкой галогенидом щелочного или щелочноземель15

ЗО

4О

65 ного металла, например хлоридом лития в диметилформамиде, чтобы получить галоидалкил в заместителе R . Галоидалкиловые сложные эфиры можно получать также взаимодействием D-гомостероидкар боновой кислоты с соответствующим альдегидом в присутствии галоидводорода, предпочтительно в присутствии катализатора, например ZnC1>.

Пример 1. К 950 мг D-гомогидрокортизона в 47 мл метанола добавляют 1,42 г йодной кислоты в 9,5 мл воды и атмосфере аргона в течение 4 ч при комнатной темпер атуре. Реакционную смесь кон центр ируют при пониженном давлении до образования осадка, полностью осаждают приблизительно 200 мл воды, фильтруют и получают

11р,17аа - диокси — 3 - оксо - D-гомоандрост4-он-17аР-карбоновую кислоту; т. пл. 274—

275 С (из спирта — эфира).

УФ-спектр: в 4 — — 15 300; (а) р =+92 (с=0,103 /о в диоксане).

Аналогичным образом получают: из 9а-фтор - 11р,17аа,21 - триокси- D-гомопрегна-1,4-диен-3,20-диона.

9а-фтор - 11р,17аа - диокси - 3-оксо - D-гомоандроста-1,4-диен - 17aP-карбоновую кислоту; т. и. 273 — 274 С.

УФ-спектр: 8/39 — — 14 900; (я) р = + 32 (с=0,1 /, в диоксане): из 11р,17аа,21 - триокси — D - гомопрегна1,4-диен-3,20-диона.

l l р,17aa - диокси-3-оксо-D-гомоандроста1,4-диен-17aP - карбоновую кислоту; т. пл.

237 †2 С.

УФ-спектр: ея43 — 14 б00; из ба-фтор-11р,17aa„21 - триокси - Р-гомопрегна-1,4-диен-3,20-диона ба-фтор-1 1P,17aà - диокси - 3- оксо- D-гомоандроста-1,4-диен-17а - карбоновую кислоту.

УФ-спектр: ея43 — 14 900; из 11р,17а,21 - триокси - ба-метил-D-гомопрегна-1,4-диен-3,20-диона получают 11р,17a-диокси-ба-метил - 3-оксо-D - гомоандроста - 1,4-диен-17а — карбоновую кислоту; т. пл. 279 — 282 С.

УФ-спектр: ег4 — — 14 150;, (а) р = + 43 (с=0,1О/О в метаноле).

Пример 2. К раствору 120 мг 11р,17аадиокси-3-оксо - D - гомоандрост - 4-ен-17аРкарбоновой кислоты и 0,13 мл триэтиламина в 3,1 мл СН С1, прибавляют по каплям при 0 С 0,88 мл ацетилхлорида и перемешивают 40 мин. Реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом и промывают 3 /О-ным раствором гидрокарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой и водой, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 3,1 мл ацетона и прибавляют 0,1 мл диэтиламина. Смесь концентрируют в вакууме, выпавший при этом осадок фильтруют, растворяют в воде, подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. После высушивания и упаривания рас689621 (а)р= +31

65 творителя получают 17аа - ацетокси-11Р-окси-3-оксо-D - гомоандрост-4-ен- 17aP - карбоновую кислоту; т. пл. 167 — 170 С (из ацетона — гексана) .

УФ-спектр: е34 — — 13900; (а)р= +39" (с=0,1 /о в диоксане).

Аналогичным образом получают: из метилового эфира 11р,17аа-диокси-3оксо-D - гомоандрост - 4-ен - 17ар - карбоновой кислоты метиловый эфир 17аа-ацетокси-11Р-окси3-оксо-D-гомоандрост-4-ен-17а13-карбоновой кислоты; т. пл. 235 — 237 С (из эфира).

УФ-спектр: е343= 15 750; (а) р= -,-49 (с=О,I О/о в диоксане); из 9а-фтор-11р,17аа - диокси-3-оксо-D-гомоандроста - 1,4 - диен -17ар - карбоновой кислоты

17аа-ацетокси-9а - фтор - 11р - окси-3-оксо-D - гомоандроста - 1,4 - диен - 17ар-карбоновую кислоту; т. пл. 232 — 234 С.

УФ-спектр: е34 — — 15200; (а)р= +6 (с=0,108 /о в диоксане); из 11р,17аа — диокси — 3-оксо - D-гомоандроста-1,4-диен-17a)-карбоновой кислоты

17аа - ацетокси-11р - окси-3-оксо-D-гомоандроста — 1,4 - диен-17ар-карбоновую кислоту; т. пл. 251 C (с разложением).

УФ-спектр: 8343 — — 14 500; (а) р =+25 (с=О,I О/, в метаноле); из ба-фтор — 11р,17аа - диокси - 3-оксо-Dгомоандроста-1,4 - диен — 17a) - карбоновой кислоты

17аа - ацетокси-ба - фтор-11Р - окси-3-оксо-0-гомоандроста — 1,4 - диен-17aP - карбоновую кислоту; т. пл. 208 С (из ацетона— гексана).

УФ-спектр: е343 — — 14650; (а)р= +21 (с=0,1 в метаноле); из 11р,17aа - диокси - ба - метил -3-оксоD — гомоандроста - 1,4-диен-17aP - карбоновой кислоты получают 17аа - ацетокси - I I P - окси-баметил - 3- оксо- D-гомоандроста - 1,4-диен17аР-карбоновую кислоту; т. пл. 234 †2 С.

УФ-спектр: е343 — — 14750; (а)р= +9 (c=0,1 " в ДМСО).

П р и м ер 3. 50 мг 11р,17аа - диокси-3оксо-D - гомоандрост-4-ен-17ар - карбоновой кислоты растворяют в 3 мл метанола и добавляют 2,6 мл 0,06 н. эфирного раствора диазометана при 0 . Через 5 мин добавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь упаривают. После фильтрации с применением 1 г окиси алюминия получают метиловый эфир I I),17аа - диокси-3-оксо-D-ãîмоандрост-4-ен-17ар — карбоновой кислоты; т. пл. 186 — 188 С (из простого эфира).

УФ-спектр: в343 1 5 750; (а) р = + 95 (с=О, I О/о в диоксане).

Аналогичным образом получают: из 17acv. - ацетокси - I IP - окси-3-оксо-Dгомоандрост-4-ен-17а - карбоновой кислоты

40 метиловый эфир 17аа - ацетокси - 11р-окси-3-оксо-D - гомоандрост - 4-ен-17а — карбоновой кислоты, т. пл. 235 — 237 С (из простого эфира).

УФ-спектр: е=15750; (а)р= +49 (с=0,1 в диоксане); из 17ар — ацетокси — 9-фтор - 11р - окси-3оксо-D - гомоандроста - 1,4-диен-17ар-карбоновой кислоты метиловый эфир 17аа - ацетокси-9-фтор1113 - окси-3-оксо-0 - гомоандроста-1,4-диенI7aP - карбоновой кислоты; т. пл. 244—

245 С.

УФ-спектр: е34Π— — 15 100; (а)р= +14" (с=О,I О/о в диоксане); из 17аа-ацетокси-11Р - окси -3-оксо-D-гомоандроста - 1,4 - диен-17ар - карбоновой кислоты метиловый эфир 17аа - ьцетокси-11Р-окси

3-оксо-D - гомоандроста - 1,4-диен-17аР-карбоновой кислоты; т. пл. 235 †2 С.

УФ-спектр: е343 — — 15100;,(а)р= +13 (c=0,1 /о в диоксане); из 17аа - ацетокси-ба - фтор - 11р-окси-3оксо-D - гомоандроста-1,4 - диен - 17ар-карбоновой кислоты метиловый эфир 17аа - ацетокси-ба-фтор11р - окси-3-оксо-D-гомоандроста-1,4 - диен17ар - карбоновой кислоты; т. пл. 238—

239 С.

УФ-спектр: в 43= 15 500; (с=0,1 /о в метаноле); из 11р - окси-3-оксо-17аа - пропионилокси-D - гомоандрост - 4-ен - 17ар - кар боновой кислоты метиловый эфир 11р - окси-3-оксо - 17аапропионилокси — D - гомоандрост - 4-ен-17а Ркарбоновой кислоты.

УФ-спектр: е34 — — 14 900; (а) р = + 48 (c=0,102% в диоксане).

Пример 4. К раствору 3,2 г 1113, 17аадиокси-3-оксо - D - гомоандрост-4-ен-17аркарбоновой кислоты и 4,2 мл триэтилампна в 86 мл СНЗС13 при 0 С в атмосфере аргона добавляют по каплям 29 мл хлористого пропионила и перемешивают 45 мин, Смесь выливают в холодную разбавленную соляную кислоту и экстрагируют три раза хлористым метпленом. Органический раствор промывают раствором поваренной соли, высушивают и упаривают. Остаток пропионовой кислоты удаляют повторным выпариванием с толуолом, 11р - окси-3-оксо - 17аапропионилокси-D - гомоандрост - 4-ен-17аРкарбоновую кислоту получают в виде пены.

УФ-спектр: e 4i = 15 000: (а) р = + 37 (с=0,1 /о в диоксане).

Аналогично получают: из 9а-фтор - 11р,17аа - диокси - 3-оксо-Dгомоандроста-1,4-диен - 17а - карбоновой кислоты

9а- фтор - 11р - окси -3-оксо - 17аа- пропионилокси - D — гомоандроста — 1,4 — диен17ар-карбоновую кислоту: т. пл. 221 С.

689621

65

УФ-спектр: ег4 = 14 500; (а) н = — 11" (с=0,1% в диоксане); из 11P,17аа - диокси - 3- оксо - 0 — гомоандроста-1,4-диен - 17aP - карбоновой кислоты получают 11р - окси-3-оксо - 17аа - »ропионилокси - D — гомоандроста -1,4 - диен17ар - карбоновую кислоту; т. пл. 220—

221 С.

УФ-спектр: ег4г — — 14 900; (с=0,1% в диоксане).

Если вместо пропионилхлорида применяют хлорангидрид масляной кислоты нлп бензоилхлорид, то получают из 11р,17аа - диокси - 3-оксо-В - гомоандроста-1,4 - диена - 17aP - карбоновой кислоты

17аа - бутирилокси - 11P - окси - 3-оксо-Dгомоандроста-l,ф- диен - 17ар - карбоновую кислоту; т. пл. 220 — 221 С.

УФ-спектр: ег44=14300; (я)п= +5 (с=0,1 в диоксане); из 11р,17асс - диокси - 3-оксо-D - гомоандроста-1,4-диен - 17ар - карбоновой кислоты

17аа - бензоилокси - 11р - окси-3-оксо-Dгомоандроста-1,4 - диен - 17ар — карбоновую кислоту; т. пл. 177 — 179 С.

УФ-спектр: вгЗг 20 850; (и) и = — 38" (с= 0,1% в диоксане).

Пример 5. 420 мг 11р-окси-3-оксо-17аапропионилокси-D — гомоандрост - 4-ен-17аркарбоповой кислоты, 0,5 мл триэтиламина и 0,5 мл н-бутилйодида в 10 мл ацетона кипятят 48 ч, затем выливают в ледяную разбавленную соляную кислоту и экстрагируют

СНгСlг. Органический раствор промывают раствором поваренной соли, высушивают и упаривают, получают бутиловый эфир 11рокси-3-оксо-17аа - пропионилокси - D-гомоандрост-4 - ен — 17ар - карбоновой кислоты; т. пл. 150 — 151 С (из ацетона — гексана).

УФ-спектр: ег4 =16150; (а)в= +41 (с=0,104% в диоксане).

Аналогичным образом получают: из 17аа - ацетокси - 11P — окси-3-оксо-Dгомоандроста-1,4 - диен-17ар - карбоновой кислоты и метилйодида метиловый эфир 17аа - ацетокси- 11Р-окси-3-оксо-D - гомоандроста — 1,4-диен - 17аркарбоновой кислоты; из 17аа - бензоилокси - 11р- окси-3-оксоD-гомоандроста - 1,4 — диен - 17ар - карбоновой кислоты и метилйодида метиловый эфир 17асс - бензоилокси - 11рокси-3-оксо-D - гомоандроста-1,4-диен-17аРкарбоновой кислоты; т. пл. 152 †1 С.

УФ-спектр: егзг — — 24 100; (а) и = — 45 (с=0,1% в диоксане); из 17аа - бутирилокси - 1113 - окси-3-оксоD-гомоандроста - 1,4 - диен-17aP — карбоновой кислоты метиловый эфир 17аа - бутирилокси-11Рокси-3-оксо-D - гомоандроста-1,4-диен-17аркарбоновоц кислоты, т, пл. 173 †1 С.

УФ-спектр: 244 — — 14550; (сн)n= +12" (с=0,1% в диоксане); из 11р - окси-3- оксо - 17а - пропионилокси-D-гомоандроста - 1,4-диен - 17ар-карбоновой кислоты метиловый эфир l l р-окси-3-оксо-17а-пропионилокси - D - гомоандроста - 1,4 - диен17à(l-карбоново" ; т. пл. 94 †1 С.

УФ-спектр: ег4 —— 13800; (а)р= +12 (c=0,I% в диоксане); из 17аа - ацетокси - llew - окси-6а-метил3-оксо-D-гомоандроста-1,4-диен - 17ар - карбоновой кислоты метиловый эфир 17аа - ацетокси-11р - окси-6а - метил-3-оксо - D — гомоандроста-1,4пиен-17аР-карбоновой кислоты; т. пл. 233—

234 C.

УФ-спектр: ег4з = 13 700; (я) р= +90 (с=0,1% в диоксане); из 11р - окси-3-оксо - 17ас - пропионилокси-D - гомоандроста-1,4-диен- 17ар - карбоновой кислоты и этилбромида этиловый эфир 11р-окси-3-оксо-17аа-пропионилокси - D - -гомоандроста - 1,4 - диен17аа — карбоновой кислоты; т. пл. 148—

) 49 С.

УФ-спектр: Bг43 14 450 (и) р= + 17 (с=0,1% в диоксане); из llр-окси-3-оксо - 17аа - пропионилокс«-D - гомоандроста - 1,4-диен-17ар-карбоповой кислоты и и-бутилйодида бутиловый эфир 11р-окси-3- оксо — 17аапропионилокси - 0 - гомоандроста-1,4-диенl7aP - карбоново" ; т. пл. 163—

164 С.

УФ-спектр; ег44 — — 14580; (а)п= +14 (с=0,1% в диоксане).

П р и м ер 6. Аналогично примеру 5 получают бутиловый эфир 3,11 -диоксо-17аакарбоновой кислоты; т. пл. 154 — 156 С (из ацетона — гексана).

УФ-спектр: егз8 — — 16250; (а)п= +77 (c=0,103% в диоксане).

Пр имер 7. Аналогично примеру 3 получают: метиловый эфир 17am - ацетокси - 9а,11рдихлор-3-оксо - D - гомоандрост-4-ен-17аркарбоновой кислоты; т. пл. 241 С.

УФ-спектр: вг4 — — 17 100; (а) D =+89 (c=O,102% в метаноле) и метиловый эфир 9а-бром-11Р - окси-3-оксо-17am — пропионилокси - D - гомоандроста1,4-диен-17ар - карбоновой кислоты; т. пл.

171 †1 С.

УФ-спектр: ег4г = 13 750; (а,) о= + 53 (c=0,1% в диоксане).

Пример 8. К 900 мг 11р-окси-17аа-пропионилокси-3-оксо - D - гомоандрост-4-ен17ар - карбоновой кислоты в 3 мл диметилформамида добавляют 0,5 мл триэтиламина и 1 мл хлорйодметана и перемешивают при комнатной температуре. Через 24 и 48 ч добавляют еще 0,5 мл триэтиламина и 1 мл хлорйодметана. Через 72 ч выливают в ледяную разбавленную соляную кислоту, вы689621

5 (n)r>= +82 сушивают и упаривают, хроматографией на силикагеле выделяют метиловый эфир 11Рокси-17аа - пропионилокси-3-оксо-D - гомоандрост - 4-ен-17ар - карбоновой кислоты; т. пл. 180 — 181 С.

УФ-спектр: в 4 — — 17 350; (с=0,104О/о в диоксане).

Аналогично получают: из 11Р-окси-3-оксо - 17an - пропионилоксиD — гомоандроста-1,4 - диен-17ар - карбоновой кислоты хлорметиловый эфир 11P - окси-3-оксо17аа-пропионилокси - D — гомоандроста-1,4диен - 17ар - карбоновой кислоты; т. пл.

151 †1 С.

УФ-спектр: в 4 — — 14 700; (сс) и = + 56 (с = 0,1 /, в ди окса не); из 9а-фтор - 11р - окси-3-оксо- 17аа-пропионилокси-D - гомоандроста-1,4-диен-17аРкарбоновой кислоты

20 хлорметиловый эфир 9п-фтор-11Р-окси-3оксо-17аа — пропинилокси-D - гомоандроста1,4-диен-17aIl - карбоновой кислоты; т. пл.

172 †1 С.

УФ-спектр: 8$3Q — — 15 500; (а) и= + 52 (с=0,1О/о в диоксане).

Пример 9. К 500 мг хлорметилового эфира 11р - окси-17аа - пропионилокси - 3оксо-D - гомоандрост - 4-ен-17ар - карбоновой кислоты в 65 мл ацетонитрила добав- gp ляют 1 г фторида серебра и перемешивают.

Через 3 дня добавляют 0,5 г фторида серебра, еще через 3 дня реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через силикагель. Элюат промывают водой, высушивают и упаривают. После хроматографии на силикагеле получают фторметиловый эфир l l р-окси-17аа - пропионилокси-3-оксоD - гомоандрост - 4-ен-17аР-карбоновой кислоты; т. пл. 171 С., 4о

УФ-спектр: ea4o=23700 (а)р= +59 (с=0,101 /о в диоксане).

Аналогично получают из хлорметилового эфира 11р - окси-3-оксо-17аа - пропионилокси-D - гомоандроста-1,4 - диен-17ар - кар4э боновой кислоты получают: фторметиловый эфир 11р - окси - 3-оксо17аа-пропионилокси - 0 - гомоандроста-1,4диен-17ар-карбоновой кислоты; т. пл. 164—

165 С. 5Р

УФ-спектр: в 44 — — 14350; (а)р= +21 (с=0,1О/о в диоксане); из хлорметилового эфира 9-фтор-11р-OKси-3-оксо - 17an - пропионилокси - D - гомоандроста-1,4-диен-17ар - карбоновой кислоты фторметиловый эфир 9-фтор-11Р-окси-3оксо-17аа - пропионилокси-0-гомоандроста1,4-диен-17а13 — кар боновой кислоты; т. пл.

187,5 — 188 С.

УФ-спектр: e o(} = — 15 300; (а) и = + 16 (с=0,1О/О в диоксане).

Пр имер 10. Аналогично примеру 3 получают чистый метиловый эфир 17аа-ацетокси-9-хлор-11Р - фтор - 3-оксо-D-гомоандроста-1,4-диен - 17aP-карбоповой кислоты; т. пл. 215 — 216 С.

УФ-спектр: е г,— 15 400; (а) и=+46 (диоксан, с=0,1 /о).

П р и м ер 11. Аналогично примеру 3 получают метиловый эфир 6R-фтор-11Р-окси3-оксо-17аа - пропионилокси - D — гомоандрост-4-ен-17аР-кар боновой кислоты.

УФ-спектр: e»4 — 15 900.

Пример 12. Аналогично примеру 3 получают метиловый эфир 11Р - окси- 3-оксо17аа - пропионплокси - D - гомоандрост-4ен-17аР-кар боновой кислоты; т. пл. 150—

151 С (ацетон — гексан).

УФ-спектр: е.4> 16 150; (я)в= +41" (с = О, 1 /, в ди окса не) .

Пример 13. Аналогично примеру 3 получают метиловый эфир 17аа-ацетокси-11рокси-3-оксо - D - гомоандрост - 4- ен - 17аркарбоновой кислоты; т. пл. 235 — 237 С (простой эфир).

УФ-спектр; е 4, — — 15 750;,(сс) и = + 49 (с=0,1 /о в диоксане).

П р и м ер 14. Аналогично примеру 3 получают метиловый эфир 17аи-ацетокси-11рокси-бк-метил - 3- оксо-D-гомоандрост-4-ен17ар - карбоновой кислоты.

УФ-спектр: в 4 — — 15 000.

Пр им ер 15. Аналогично примеру 3 получают 17аа - ацетокси-3,11-диоксо-D-гомоандрост-4-ен-17аР-карбоновую кислоту.

УФ-спектр: e 4o=16 000.

Пример 16. В условиях примера 1, из ба,9- дифтор - 11р,17аа,21 - триоксп-D-,ãîìîпрегна-1,4-диен-3,20-диона получают ба,9дифтор-11р,17аа,21 - трпоксп-0-гомоандроста-1,4-диен-17ар-карбоновую кислоту.

УФ-спектр: e» — — 16 450.

Пример 17. В условиях примера 2 из ба,9-дифтор-l lр,17аа - диокси - 3 -оксо-0гомоандроста-1,4- диен - 17aP - карбоновой кислоты получают 17асс - ацетокси-би,9-дифтор - l llew - окси -З-оксо-D-гомоандроста-1,4диен-17аР-карбоновую кислоту.

УФ-спектр: е = 16 300.

Пр и мер 18. B условиях примера 3 из

17аа-ацетокси-ба,9- лифтор -11р - окси — 3оксо-D-гомоандроста-1,4-диен - 17ар - карбовой кислоты получают метиловый эфир

17аа - ацетокси-ба,9 - дифтор - 11P - окси-3оксо-D - гомоандроста-1.4-диен - 17ар- карбоновой кислоты; т. пл. 291 †2 С.

УФ-спектр: в ц — — 16 600; (х) в= + 13 (с= О, l о/, в диоксане).

Пример 19. 600 мг 17аа-ацетокси-11Рокси-3- оксо - D - гомоандроста-1,4-диен17à(l-карбоновой кислоты, 600 мг бикарбоната натрия, 1,2 мл этилового эфира бромуксусной кислоты и 6 мл N.N-диметилацетамида перемешивают при 20 С. Через 6 ч добавляют еще раз 600 мг бикарбоната натрия и 1,2 мл этилового эфира бромуксусной кислоты и перемешивают еще в течение

15 ч. Реакционную смесь выливают в эбир

689621

COOK д1тб соон

1417tt

Формула изобретения

Составитель Т. Левашова

Техред Н. Строганова

Корректор Е. Хмелева

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2791/6 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова. 2 и эфирный раствор промывают холодной

2 н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором поваренной соли высушивают и выпаривают в вакууме, получают 520 мг этоксикарбонилметилового эфира 17ахацетокси-11P - окси-3-оксо-D-гомоандроста1,4-диен-17пР-карбоновой кислоты; т. пл.

198 — 198,5 С.

УФ-спектр: в 44 — — 15 000; (а) р = -, — 55" (с=0,1% в диоксане).

П р и и е р 20. 1,4 г 17an - ацетоксп-11рокси-3-оксо-D - гомоандроста-1,4-диен-17а1зкарбоновой кислоты, 1,4 г бпкарбоната натрия, 2,8 мл 2-бромэтанола и 14 мл N,Nдиметилацетамида перемешивают при 60 С.

Через 2 дня добавляют еще 1,4 г углекислого натрия и 2,8 мл 2-бромэтанола. Через

3 дня реакционную смесь охлажда1от и разбавляют эфиром. Эфирный раствор промывают 2 н. холодной соляной кислотой, водой и раствором поваренной соли, высушивают и выпаривают в вакууме досуха. После фильтрации на силикагеле получают 1,35 г оксиэтилового эфира 17аа-этокси-11Р-оксиD - гомоандроста — 1,4-диен-17ар - карбоновой кислоты в виде пены.

УФ-спектр: в 44=13180; (с4)р= - ;19" (диоксан, с=0,1%).

Пр и мер 21. 730 мг оксиэтилового эфира 17ас4 - ацетокси-1113 - окси-3-оксо — D-гомоандроста-1,4-диен-17a) — кар боновой кислоты, 7,3 мл пиридина и 1,4б мл ангидрида уксусной кислоты перемешивают 0,25 ч при

0 С. После добавления 10 мл СНзОН реакционную смесь выпаривают в вакууме досуха. После фильтрации на силикагеле получают ацетоксиэтиловый эфир 17асс-ацетокси-11Р— окси-3- оксо - D - гомоандроста1,4-диен-17ар-карбоновой кислоты.

УФ-спектр: 8/43 — 13 880; (а1п= + 1 1 (с=0,1% в диоксане).

Способ получения D - гомостероидов общей формулы 1 где R — водород, фтор или метил;

R — водород, фтор, хлор или бром;

R" — оксогруппа или группа (м-Н, 13-ОН), если Р водород, или оксогруппа или группа (cc-H, 1з-ОН), (а-Н, р-фтор), или (o:-Н, Р-хлор), если R — фтор, хлор или бром;

Я"" — окси-, низшая алканоилокси- или бензоилоксигруп1.а;

Р— низший алкил, низший галоидалкпл, низший оксиалкпл, низший алканоилокспнизший алкил плп низший алкоксикарбонплнизший алкпл. а пунктирная !,2-сзязь означает возможную С вЂ” С-связь, отл и ч а ю щи и с я тем, что D-гомостероид оощей формулы II где R R R и R " имеют вышеуказанные значения, алкилируют или при желании ацилируют для получения D-гомостероидов общей формулы I, 1р где R 7 — низшая алканоилокси- или бензоилоксигруппа, с последующим выделением целевого продуKTB.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Часть 2, М., «Мир», 1973, с. 282.