Способ получения производныхбензопирана или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

8ОЗ86О (61) Дополнительный к патенту— (51)М. Кл.3

С 07 0 311/04//

A 61 К 31/35 (22) Заявлено 040978 (21) 2517660/

/2657248/23-04 (23) Приоритет 31.08.77 (32) Государственный комитет

СССР ио делам изобретеиий и открытий (33) (31) Опубликовано 070281.Бюллетень М 5

Дата опубликования описания 070281 (53) УДК 547.816..07(088.8) «««

Иностранец

Пиер Джорджо Феррини Швейцария) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги AI" (Швейцария) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОПИРАНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

B.-C-Q -Ptl- X в

О О

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных бензопирана общей формулы где R — карбоксигруппа или низший 1Q алкоксикарбонил;

ph — незамещенный или замещенный низшим алкилом, низший алкоксигруппой или оксигруппой 1,2-фенилен; 15

Х вЂ” группа формулы -СО СЯ4=СЯо где Я4 — атом водорода, низший алкил, фенил,пиридил или низший алканоил;

Я - атом водорода, низший алкил, фенил или оксигруппа или и R вместе обозначают

С -Сг-алкилен

) I

R - атом водорода или низший алкил, 25 или их солей.

Эти соединения обладают противоаллергической активностью.

Способ основан на известной в органической химии реакции окисления альдегидной н оксиметильной группы в карбоксильную группу (1).

Целью изобретения является получение новых производных бензопирана, обладающих антиаллергической активностью.

Цель достигается тем, что соединение общей формулы

Х вЂ” с-н-И (б)

О

Ъ где Я вЂ” формил, оксиметил или низший алкокснметил;

Ph, R > и Х имеют вышеуказанные значения, подвергают окислению и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.Окисление проводят, в частности, такими обладающими окислительными свойствами соединениями тяжелых металлов, как соединения серебра, например азотнокислое серебро или пиколинат серебра, кислородсодержащие кислоты тяжелых металлов, например четырехвалентного марганца, семива- лентного марганца, шестивалентных хрома и железа, или .их галогениды, 803860 или их ангидриды, или соли, например хромовая кислота, двуокись хрома, бихромат калия,,перманганат калия, двуокись магния, феррат калия, йодат натрия, перйсдат натрия или тетраацетат свинца. Взаимодействие с этими окислителями 1: происходи обычным путем, например, в среде такого инертного растворителя, как ацетон, уксусная кислота йиридин или вода, или в смеси (предпочтительно водной) инертных растворителей при нормальной температуре или в необходимых случаях при охлаждении или нагрева1нии, например при температуре приблизительно от 0 до 100 С. Окисление предпочтительно осуществляют соеди- 15 нением марганца IV или марганца Ull, 4 например перманганатом калия, в среде органического растворителя, такого, как водный пиридин или водный ацетон, при комнатной температуре. щ

Пример 1. 1 г 7-оксиацетамидо-4-метилкумарина растворяют в 60 мл ацетона и перемешивают с 1 г перманганата калия в 50 мл воды при комнатной температуре в течение 40 ч.

7-Оксалоамино-4-метилкумарин экстрагируют 2 н. Раствором едкого натра и осаждают посредством подкисления.

Продукт плавится при 236-238 С (c разл.).

Исходный продукт получают следующим образом.

8,7 r 7-амино-4-метилкумарина перемешивают в атмосфере азота в круглодонной колбе с 7,6 г гликолевой кислоты при температуре масляной ба ни 150-160 C Приблизительно через о

30 мин реакпионная масса кристаллизуется. Ее разбавляют водой, продукт отфильтровывают на нутче и перекристаллизовывают из 200 мл диметилформа- Щ мида и 100 мл этанола.Получают 7-оксиацетамидо-4-метилкумарин, т.пл.253254 С.

Пример 2. 2,1 г 7-метоксиацетиламино-4-метилкумарина растворяют в 150 мл ацетона, к раствоРу добавляют раствор 2 г перманганата калия в 100 мл воды и перемешивают

48 ч при комнатной температуре. ÐàñòВор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, остаток извлекают горячим ацетоном, экстракт снова выпаривают и остаток перекристаллизовывают из ацетона. Получают 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин, г пл 249-251о С 55

Исходный продукт получают следующим образом.

1G г 7-аминокумарина перемешивают с 13,7 г метоксиуксусной кислоты и нагревают до 160 С в течение 1 ч. цО

Затем охлаждают и перекристаллизовывают из смеси одинаковых частей диметилформамида и этанола. Получают

7-метоксиацетиламино-4-метилкумарин, т.пл. 168-171 С.

Пример 3. Аналогично примерам 1 и 2 можно получить следующие соединения:

7-оксалоамино-4,б-диметилкумарин, т, пл. 250-251 С (c разл.);

7-метоксиоксалиламино-3 4-тетраметиленкумарин, т. пл. 231-232 С;

7-оксалоамино-3 4-тетраметилено кумарин, т. пл. 235 С (с разл. );

6-метоксиоксалиламино-3-(2-пиридил)-кумарин, т. пл. 240-242 С (с разл.);

7-метоксиоксалиламино-3-ацетил-4-оксикумарин, т. пл. 205-206 С;

6-оксалоамино-3-(2-пиридил)-кумарин, т. пл. 240 С (дигидрат, с разл,);

8-метоксиаксалиламинокумарин, т. пл. 222-223 С;

8-оксалоамино-4-метил-7-метоксикумарин, т. пл. 221-222 С;

7-метоксиоксалиламино-4,б-диметилкумарин, т. пл. 2?2-225 С;

7-метоксиоксалиламино-3-фенилкумарин, т. пл. 250-252 С; б-метоксиоксалиламинокумарин, т. пл. 239-241 С;

7-метоксиоксалиламино-3,4-диметилкумарин, т. пл. 258-260 С;

7-этоксиоксалиламино-4-метилкумарин, т. пл. 218-220 С;

7-оксалоамино-3 4-диметилкумарин, т. пл. 233 С;

7-метоксиоксалиламино-4-метил-N-этилкумарин, т. пл. 136-138 С, 7-оксалоамино-4-метил-N-этилкумарин, т. пл. 142 С;

7-метоксиоксалиламино-N 4-диметилкумарин, т., пл. 164 -165 С;

7-оксалоамино-N, 4 -диметилкумарин о

/ т . пл. 162-164 С;

8-метоксиоксалиламино — 4-метил-7-метоксикумарин, т. пл. 228-229 С; б-метоксиоксалиламино-4-метил-7-оксикумарин, т. пл. 270 С; б-оксалоамино-4-метил-7-оксикумарин, т. пл. выше 270 C, б-метоксиоксалиламино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-бензопиран, т. пл. 242244 С; б-оксалоамино-2,3-диметил-4-оксо— 4Н-1-бензопиран, т. пл. вьпае 265 С;

7-метоксиоксалиламино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, т. пл. 228229 С;

7-оксалоамино-2 3-диметил-4-оксоf о

-4Н-1-бензониран, т. пл, ? 34-240 С;

7-метоксиоксалиламино-2-фенил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, т. пл. 239 С;

7-оксалоамино-2-фенил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, т. пл. 243 С.

Пример 4. 12,3 г 4-метил-7-оксалоаминокумарина суспендируют в 500 мл метанола. К суспензии прибавляют 7,5 г триэтаноламина и кипя- тят до получения прозрачного раствора, .который концентрируют в вакууме.

Полученная триэтаноламмониевая соль

4-метил-7-оксалоаминокумарина плавит803860

73

13

2,0

12

Нужное количество ф5

Формула изобретения

S0 где R

Х где R

2 ся при 141-1420 С. Аналогичным методом получают диэтаноламмониевую соль с т. пл. 197-199 С и моноэтаноламмоо ниевую соль с т. пл. 206-208 С.

Пример 5. 0,6 r 7-глиоксил-l амино-4-метилкумарина растворяют в

20 мл пиридина, к раствору прибавляют раствор 1 г перманганата калия в

10 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор отфильтровывают, фильтрат концент. рнруют в вакууме, несколько раз пе-. рекристаллизовывают в пиридине. Получают 7-оксалоамино-4-метилкумарин, т. пл. 236-2380С.

Исходный продукт можно получать, например, следующим образом. 1S

К 3,5 г 7-амино-4-метилкумарина прибавляют 1,5 r винной кислоты и нагревают приблизительно 1 ч до 180

После охлаждения перекристаллизовывают продукт в пиридиче и получают Я диамид, N,N -(7-(4-метилкумарил))-L-винной кислоты, т. разл. выше 250 С.

Диамид N,N - -(7-(4-метилкумарил)3-L-винной кислоты (2,3 r) растворяют в безводном пиридине, к раствору прибавляют 3,2 г тетраацетата свинца и перемешивают приблизительно

48 ч. Затем отфильтровывают, концентрируют 7-глиоксиламино-4-метилкумарин температура разложения котороI

О го выше 220 С, и хроматографически изолируют на глиноземе.

Пример б, Таблетки, содержащие 0,1 г 7-оксалоамино-4-метилкумарина, получают следующим образом.

Состав (для 1000 таблеток) „ г:

7-Оксалоамино-4-метилкумарин

Лактоза

Пшеничный крахмал

Коллоидальная кремниевая кислота

Стеарат магния

Тальк

Вода

7-Оксалоамино-4-метилкумарин смешивают с частью пшеничного крахмала, с лактозой и коллоидальной кремниевой кислотой и полученную смесь про сеивают через сито. Другую часть пшеничного крахмала превращают в клейстер с пятикратным количеством воды на водяной бане и указанную выше порошковую смесь перемешивают с приготовленным клейстером до тех пор, пока не образуется слабая пластичная масса. Последнюю продавливают через сито с отверстиями примерно 3 мм, сушат и сухой гранулят еще раз просеивают через сито. После этого примешивают оставшуюся часть пшеничного крахмала, тальк и стеарат магния и полученную массу прессуют в таблетки по 0,25 г (с риской для разламывания).

Аналогично можно также получать таблетки по 100 мг одного из указанных в примерах 1 и 2 соединения общей Формулы I.

Пример 7. Пригодные для инсуффляции капсулы, содержащие примерно 25 мг соответс. аующего изобретению биологически активного вещества, можно получить, например, при следующем содержании компонентов, г

Биологически активное вещество, например

7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин 25

Лактоза тонкоперемолотая 25

Получение. Биологически активное вещество и лактозу тщательно перемешивают. Затем полученный порошок просеивают через сито и порциямн по

50 мг помещают в 1000 желатиновых капсул.

Пример 8. Пригодные для инсуффляции капсулы, содержащие приблизительно 25 мг соответствующего изобретению биологически активного . вещества, можно получить например, о при следующем содержании компонентов, r:

Биологически активное вещество, например

3,4-Диметил-7-оксалааминокумарин 25

Лактоза тонкоперемолотая 25

Получение. Биологически активное вещество и лактозу то ательно перемешивают. Затем полученный порошок просеивают и порциями по 50 мг наполняют 1000 желатиновых капсул.

Аналогичным способом можно получить также капсулы для инсуффляции, содержащие другие соединения из примеров 1 и 2.

1. Способ получения производных бензопирана общей Формулы карбоксигруппа или ниэиаый алкоксикарбонил; незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшей алкок" си- или оксигруппой 1,2-фенилен; группа формулы -C0CR4 ÑВ атом водорода, низший алкил, фенил, пиридил или низший алканоил, атом водорода, низший алкил фенил или оксигруппа или

R и R вместе обозначают

С - С --алкилен, 8038б0

Составитель И. Дьяченко

Техред Н. Бабурка КорректорN. Демчик

Редактор 3. Бородкина

Заказ 10655/71 Тираж 454 Подписное

БИИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 атом водорода или низший алкил, илн их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей форму лы где R — формил, оксиметил или низf ший алкоксиметил Ph, В5и Х имеют вышеуказанные значения, подвергают окислению и выделяют целевой йродукт в свободном виде или в виде соли, 2, Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что окисление соединения формулы il проводят соединением марганца lV Vll, например перманганатом калия.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в среде водосодержащего органичес,кого растворителя, например водного ацетона или водного пиридина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К. и Пирсон Р. Органические синтезы. М,, "Мир", 1973, с. 238.