Способ получения производных бензопирана или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Соеоз Советских

Социалистических

Реснублик >?41?9? (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл, (22) Заявлено 04.09.78 (21) 2517660/

J2656053/23-04 (23) Приоритет 31.08.77 (32) 31 08.76

С 07 0 311/04//

А 61 Х 31/37

Государственный комнтет

СССР по делам нэооретеннй н открытий (З1) 75688 (331 Люксембург

Опубликовано 15.06.80. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 15.06.80 (53) УДК 547.841..07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Пиер-Джорджо Феррини (Швейцария) Иностранная фирма

"Циба-Гейги, АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОПИРАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

 — б — м — Р1i I

О °

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных бензопирана формулы 1 где R — карбоксигруппа илн оксиметил, Bl — незамешенный или замешенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или оксигруппой 1,2 фенилен, Х вЂ” группа формулы

— CO CR, =CR —, где R> — атом водорода, низший анкил или пиридил

Rq — атом водорода, низкий алкил или фенил или R и R вместе образуют тетраметилен, йэ — атом водорода или С вЂ” С -алкил, т или их солей, Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органической химии реакции щелочного гидролиза сложноэфирной группы нли алкоксигруппы 111.

Целью изобретения является получение новых производных бензопирана формулы 1, обладающих физиологической активностью.

Эта цель достигается тем, что соединение формулы 11

10 где Ph и Х имеют указанные значения, R — сложноэтерифнцированная оксалоаминогруппа, тригалогенацетиламиногруппа или этерифицированная оксиацетиламиногруппа, 15 подвергают щелочному гидролизу.

Процесс предпочтительно проводят при 0—

100 С.

Соли соединения общей формулы (1) представляют собой соли с основаниями, в первую

29 очередь соответствующие применяемые в фармацевтике соли, такие,как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, аммонийные соли с аммиаком или

3 с такими аминами, как низшие алкиламины или оксинизшие алкиламины, например триэтиламин, триметиламин или ди- или три(2-оксиэтил) -амин.

Соединения обладают весьма ценными фармакологическими свойствами. В частности, они обладают противоаллергическим действием которое, например, в случае крыс проявляется при дозах приблизительно от 1 дo 100 мг/кг прй введении через рот при проведении теста на пассивную кожную анафилаксию (РСА-реакция) .

Кроме того, они вызывают торможение иммунологически индуцированного освободжения гистамина, например, иэ брюшинных клеток и фестированных N ippostrongy lus bras il iens is в пробирке крыс.

Далее, они обладают большой активностью в различных моделях по сжатию бронхов, как это может быть показано, например, в дозах, приблизительно от 1 до 3 мг/кг внутривенно на вызванном антителами lgf, сжатии бронхов крыс и в дозах примерно менее 1 мг/кг внут ривенно на вызванном антителами !у сжатии бронхов. морских свинок. По этой причине со динения формулы 1 могут находить применени в качестве замедлителей аллергических реакци например при лечении и профилактике таких аллергических заболеваний, как астма, а имени как вызванная внешними факторами астма, так и врожденная астма, и при лечении таких алл гических заболеваний, как сенная лихорадка, воспаление коньюнктивы, крапивная лихорадк и экзема.

Пример 1. 3 г 7 -метоксиоксалилами но-4-метилкумарина суспендируют в 50 мл 1 раствора едкого патра и полученную суспензи перемешивают в течение 2 5 ч при 30-35 С.

Получают прозрачный раствор, который подкт ляют разбавленной соляной кислотой. Образов шийся осадок фильтруют на путче и перекрис лизовывают иэ ацетона. Получают 2,6 г 4-мет

-7-оксалоаминкумарин с т. пл, 236-238 С (с разложением). Натриевая соль плавится при температуре. выше 300 С

Пример 2. 1 r 7-оксиацетамидо-4-м тилкумарина растворяют в 60 мл ацетона и пр готовленный раствор перемешивают три комт иой температуре в течение 40 ч с 1 r лерман ната калия в 50 мл воды, 7-Оксалоамино-4-м тилкумарин экстрагируют из реакционной сме си 2 н. растворам гидроокиси натрия и поср ством подкисления продукт осаждают, Продук плавится при 236-238 С (с разложением).

Исходный материал получают следующим образом.

8,7 r 7-амиио-4-метилкумарина перемешив

s атмосфере азота в круглодонной колбе с

7,6 r гликолевой кислоты при температуре м

741797 4. ляной бани 150-160 С. Приблизительно через

30 мил реакционная масса выкристаллизовывается, ее разбавляют водой, продукт отфильтровывают на путче, после чего перекристалли5 зовывают иэ 200 мл диметилформамида и

100 мл этилового спирта. В результате получают

7-оксиацетамидо-4-метилкумарин с т. пл. 230-,, 254 С.

Пример 3. Исходный материал полу1О чают, например, следующим образом.

0,5 r 4-метил-7-хлорацетиламинокумарин, полученный взаимодействием 4-метил-7-аминкумарина с хлоруксусной кислотой, нагревают

0,55 г ацетата кальция в 20 мл зтанола до температуры дефлегмации в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры и наливают в

200 г ледяной воды, окисляют 2 н. соляной кислотой до рН=6 и фильтруют на путче. Полученный сырой 4-метил-7-ацетоксиацетиламиноgp кумарин перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола, который расппав-. ляется при 264-266 С.

0,3 r 4-метил-7 -ацетоксиацетиламинокумарина суспендируют в 10 мл 2 н. гидроокиси натд рия и перемешивают 3 ч при 40 С, Охлаждают до 20 С, окисляют 2 н. соляной кислотой и отфильтровывают полученный 4-метил-7-оксиацетиламинокумарин с т. пл. 252-254 С. о, Пример 4. 1 г 4-метил-7-трихпорацезо тоамидокумарина кипятят с обратным холодильaÐ ником в 100 мл этанола и 10 мл 25%-ного раствора едкого патра. Этанол отгоняют в вакууме, водный остаток подкисляют 2 н. соляной кислотой и полученный 4-метил-7-оксалоаминокумарин с т. пл. 236-238 С (с разложением) н отсасывают. ю

Исходный продукт можно получить аналогично способу, описанному в примере 1, взаимодействием 7-амино-4-метилкумарина с трихлорацетилхлоридом.

10 тал Пример 5, Аналогично описанному в примерах l, 3 и 4 способу получают следующие соединения:

N-этил-7-оксалоамино-4-метилкумарин с

45 т. пл. 142 С; еN-метил-7-оксалоамино-4-метилкумарин с и т. пл. 162-164 С; ат7-оксалоамино-3,4-тетраметиленкумарин, моногидрат с т. пл. 235 С (с разложением); е- 7-оксалоа мино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензо50 о пиран с т. пл. 234-240 С;. ед- 7-оксалоамино-2-фенил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пл. 243 С;

7-окснацетиламино-4-метилкумарин с т. пл.

253-254 С, 7-оксалоамино-3,4-диметилкумарин с ают, т. пл. 233 С;

6-оксалоамино-4 -метил-7-оксикумарин с о ас- т. пл. выше 270 С;

741797 о в .х

Р- б — N — РЬ

t1 !

7-оксалоамино-4,6 -диметилкумарин с т. йл. 250251 С (с разложением);

6-оксалоамино-3- (2-пиридил) -кумарин с т. пл. 240 С (дигидрат, разложение);

8-оксалоамино- 4-метил-7-метоксикумарин с 5 т. нл. 221-222 С; б-оксалоаминокумарин, Пример б. Таблетки, содержащие 0,1 r

7-оксалоамино-4-метилкумарина, получают следу- 10 ющим образом.

Состав (для 1000 таблеток), г:

7-Оксалоамино-4-метилкумарин 100

Лактоза 50

Пшеничный крахмал 73

Коллоидальная кремневая кислота 13

Стерат магния 2

Тальк 12

Вода Н ное коли- 20 уж чество

7-Оксалоамино-4-метилкумарин смешивают с частью пшеничного крахмала, лактозой и коллоидальной кремневой кислотой и полученную смесь просеивают через сито. Другую часть пше- 25 ничного крахмала превращают в клейстер с пятикратным количеством воды на водяной бане и указанную выше порошкообразную смесь перемешивают с приготовленным клейстером до тех пор, пока не образовалась слегка 30 ппастичная масса. Пластичную массу продавливают через сито с отверстиями примерно в

3 мм, высушивают и сухой гранулированный материал еще раз просеивают через сито. Затем к материалу примешивают оставшуюся часть пшеничного крахмала, тальк и стерат магния, после чего из полученной смеси прессуют таблетки по 0,25 г (e нарезкой).

Аналогичным способом также могут быть получены таблетки, содержащие по 100 мг од- 40 ного из указа шых в примерах 1 и 2 соединений общей формулы 1.

Пример 7. Пригодный лля ингаляции, приблизительно 2%-ный водный раствор соответ- ц ствующего изобретению биологически активного вещества, растворимого в воде в свободной форме илн в форме натриевой соли, можно получить нри следующем составе, мг:

Биологически активное вещество, so например 3,4-диметил-7-оксалоаминокумарин натриевой соли 2000

Стабилизатор, например динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 55

Консервирующее средство, например бензалконийхлорид 10

Вода свежедистиллированная, до мл 100

Получение.

Биологически активное вещество растворяют в свежедистиллированной воде с прибавлением эквимолекулярного количества 2 н. раствора едкого патра. Затем к приготовленному раствору добавляют стабилизатор и консервирующее средство. После полного растворения всех компонентов полученный раствор доливают до 10 мл, разливают в бутылки и плотно закупоривают.

Аналогичным способом также можно получать 2%-ные растворы для ингаляции, содержащие другие соединения одного из примеров

1-5 в качестве действующего начала.

Пример 8. Пригодные для инсуфляции капсулы, содержащие приблизительно 25 мг соответствующего изобретению биологически активного вещества, могут быть получены, например, при следующем составе:

Биологически активное вещество, например 3,4-диметил-7-оксалоаминокумарин, г 25

Лактоза тонко перемолотая, мг 25

Получение.

Биологически активное вещество и лактозу тщательно перемешивают. Затем полученный порошок просеивают н порциями по 50 мг помещают в 1000 желатиновых капсул.

Аналогичным способом могут быть получены также капсулы для иясуфляцин, содержащие другие соединения, соответствующие одному из примеров 1-5.

Формула изобретения

Способ получения производных бензопирана общей формулы 1 где R — карбоксигруппа или оксиметил, Ph — незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или оксигруппой 1,2-фенилен, Х вЂ” группа формулы

-СО-СВ;-Щ -, где 8> — атом водорода, низший алкил или

IIIIPIIgWI, Rq — атом водорода, низший алкил нли фенин или RI u Rq вместе образуют тетра метилен, йз — атом водорода или CI — Ст-алкил, или их солей, отл и чаю щи Йся тем,чтосоединение общей формулы 11

1 X

R — РИ 1

0 (1 1) где Ph и Х имеют указанные значения, 741797 8

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Составитель И. Дьяченко

Техред И Асталош Корректор В. Бутяга

Редактор Т. Девятко

Тираж 495 Подписнм

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3243/57

Финал ППП "Патен1",. г, Ужгород, ул. Проектная, 4

R — сложноэтерифицированная оксалоаминогруппа, тригалогенацетиламиногруппа или этерифицированная оксиацетила мино группа, подвергают щелочному гидролизу и вьщеляют целевой продукт в свободном виде.или в виде соли.

1. Вейганд-Хилъгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с.365-372.