Производные псоралена,обладаю-щие дерматологической активностью

Авторы патента:

ЭККХАРД НИКОЛАЙСКИ

C07D493/04 - орто-конденсированные системы

A61P17 - Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний

A61K31/37 - кумарины, например псорален

нщ 8! 069 8

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (51) М. Кл.

С 07D 493/04

А 61К 31/335 (22) Заявлено 12.12.78 (21) 2484403/

2697600/23-04 с присоединением заявки № (23) Приоритет 27.05.77 (32) 28.05.76 (31) 6688/76 (33) Швейцария (43) Опубликовано 07.03.81. Бюллетень № 9 (45) Дата опубликования описания 07.03.81

Государственный комитет по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.816.03 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Эккхард Николайски (ФРГ) Иностранная фирма

«Фотобио Холдинг АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПСОРАЛЕНА, ОБЛАДАЮЩИЕ

ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

0 вЂ” К

Целью изобретения являются новые химические соединения вЂ” производные псоралена общей формулы которые проявляют дерматологическое действие.

Известен 5-метоксипсорален (бергаптен), который используется в дерматологии, особенно для лечения витилиго, псориаза (1). 15

Бергаптен обычно выделяют из эссенции (эфирного масла) бергамота путем охлаждения до (вЂ” 10) вЂ” (вЂ” 20) С и перекристаллизации маслянистого осадка из горячего абсолютного этанола. Экстракцию бергап- 20 тена также можно осуществлять из воска, получаемого путем выдерживания при низкой температуре эссенции (эфирного масла) бергамота. Экстракция также проводится этанолом со средним выходом бер- 25 гаптена 30 вЂ” 33% . Эти способы крайне дорогостоящие из-за высокой стоимости абсолютного этанола, использование его в больших количествах и в горячем виде небезопасно. 30

Цель изобретения вЂ” расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается новой химической структурой, описываемой общей формулой где R вЂ” деканоил, а-теноил или 2,3,4,6 тетраацетил-а-D-глюкопиранозил.

Способ получения соединения общей формулы 1 заключается в том, что 5-оксипсор ален подвергают взаимодействию с алкил- или ацилгалогенидом общей формулы R вЂ” На1, где R имеет указанные выше значения, в присутствии гидрида натрия при комнатной температуре.

Пример 1. Получение 5-оксипсоралена или бергаптола.

В трехгорлой колбе, снабженной обратным (восходящим) холодильником, заканчивающимся хлоркальциевой трубкой, внутренним термометром и механической или магнитной мешалкой, нагревают при 170вЂ”

190 С в течение 1 вЂ” 4 ч при постоянном перемешивании смеси из 1 ч. 5-метоксипсоралена или бергаптена и 3 вЂ” 10 ч. пиридинийхлорида (очищенного и абсолютного).

810698

В процессе нагревания отбирают пробы реакционной массы и следят за кинетикой этого деметилирования до тех пор, пока весь бергаптен не деметилируется.

Всю смесь выливают на расколотый лед, осадок отсасывают, промывают несколько раз холодной водой, высушивают на воздухе или в эксикаторе и кристаллизуют из абсолютного этанола с помощью газовой сажи. Средний выход (на 10 опытов)

72 вЂ” 85 /О.

Полученный 5-оксппсор ален имеет вид мелких желтых кристаллов, т. пл. 275 С.

Молекулярный вес 202,17, Вычислено, /o. С 65,36; Н 2,99; О 31,65 15

Найдено, : С 65,32; Н 3,24; О 31,60

Тонкослойная хроматография (С.С.М.):

Силикагель Nerck F-1500 LS-254

Растворители этанол/бензол (3/27)

Ry= 0,25 20

Тест на FeC13 положительный, обнаруживающий присутствие группы ОН.

Пример 2. Получение 5-н-деканоилоксипсоралена.

В колбе Эрленмейера или плоскодонной колбе, снабженной воздушным холодильником, заканчивающимся хл орка льциевой трубкой, выдерживают при интенсивном перемешивании при комнатной температуре в течение 48 ч смесь 30 мл диметилфор- ЗО мамид (ДМФ) чистого и безводного, 1,01 г (5 моль) бергаптола с мол. вес. 202,1 г (5 ммоль) (с небольшим избытком бо/о) и-деканоилхлорида (свежеперегнанного) с мол. вес, 190,5 и 0,15 г (5 моль) (с избытком 25О/о) гидрида натрия с мол. вес. 24.

Выливают на расколотый лед, отсасывают или отфильтровывают образовавшийся осадок. Его высушивают и кристаллизуют из смеси этанола с водой. Выход 1,26 г или 40 около 70 /о.

Полученный 5 - и -деканоилоксипсорален имеет следующие физико-химические характеристики:

Брутто-формула С Н3403, мол. вес 45

356,41.

Вычислено, о/о. С 70,85; Н 6,80.

Найдено, %. С 70,67, 70,32; Н 7,03, 7,16.

Характеристика: бесцветные мелкие кристаллы или очень тонкие бесцветные иглы, 5О т. пл. 79 С, нерастворим в воде, растворим в спиртах, гликолях, растительных маслах.

Тонкослойная хроматография:

Силикагель F-1500 $-254.

Растворители: циклогексан/абсолютный 55 этанол (30/5)

Ry=0,80

Тест на FeC13 отрицательный

Характеристика производного псораленавЂ” жирорастворимое вещество. 60

Пример 3. Получение 5- (а-теноилокси)псоралена.

Используют ту же аппаратуру, что и в примере 2, выдерживают при интенсивном перемешивании при комнатной температуре 65

4 в течение 48 ч смесь 30 мл чистого и безводного ДМФ, 0,01 г (5 ммоль) бергаптола с мол. вес. 202, 0,80 г (5 ммоль) (с небольшим избытком) хлористого а-теноила молекулярного веса 146,5, 0,15 r (6 ммоль) (с небольшим избытком) гидрида натрия с мол. вес, 24. Выливают на расколотый лед, осадок отсасывают, высушивают его и кристаллизуют из горячего метанола. Выход 1,05 r или около 70 от теории.

5-(а-теноилокси)-псорален или «сульфированный псорален» имеет следующие физико-химические характеристики:

Брутто-формула Ci3H O3S, мол. вес

311,30.

Вычислено, /о. С 61,79; Н 2,26; 0 25,72;

S 10,31.

Найдено, /о. С 61,55 вЂ” 61,55; Н 2,60 вЂ” 2,63;

0 25,70 вЂ” 25,65; $10,21 вЂ” 10,09.

Физико-химическая характеристика: мелкие кристаллы желтого цвета, т. пл.

198 С, нерастворим в воде, растворим в этаноле (горячем)

С.С.М. (тонкослойная хроматография) силикагель Schleider вЂ” Schiill

F-1500 LS-254

Растворители: бензол/метанол (27/3)

К1 = 0,69.

Пример 4. Получение 5-(2, 3, 4, 6 тетраацетил-а - D - глюкопиранозилокси)псоралена.

Аппаратура та же, что и в примере 2.

Растворяют при охлаждении, интенсивно перемешивая с помощью магнитной мешалки, 606 мг (3 ммоль) бергаптола с мол. вес.

202 в 20 мл чистого и безводного ДМФ, затем добавляют 85 мг (3,2 ммоль) гидрида натрия, поддерживая перемешивание вплоть до получения прозрачного раствора. Затем в раствор добавляют 1,32 г (3,2 ммоль) ацетобромглюкозы, растворенной в 10 мл безводного ДМФ (ацетобромглюкоза имеет мол. вес 411). Продолжают перемешивать еще 2 ч. Реакционную массу выливают в 150 мл холодной воды. Спустя несколько часов наблюдают образование светло-желтого осадка. Его отсасывают и кристаллизуют из абсолютного этанола.

Выход 720 мг мелких кристаллов желтого цвета или 45o от теоретически рассчита н н oro выхода.

5-(2, 3, 4, 6 -тетраацетил-а-D-глюкопиранозилокси) -псорален или «глюкопсорален» имеет следующие физико-химические характеристики:

Брутто-формула С33Н340д, мол. вес

532,38.

Вычислено, /о. С 56,39; Н 4,55; 0 39,06.

Найдено, : С 55,98 вЂ” 55,96; Н 4,85 вЂ” 4,80;

0 39,28 вЂ” 39,32.

Характеристика вещества: мелкие кристаллы желтого цвета, т. пл. 126 вЂ” 128 С среднерастворим в воде, растворим в этаноле (при нагревании) 810698

С.С.М. (тонкослойная хроматография):

Силикагель F-1500, LS-254

Растворители бензол/этанол (30/10)

Ку=0,73

Тест на FeC13 отрицательный.

Соединения формулы 1 применяются как действующее лекарство в виде мази или раствора, содержащего 1 вес. % активного вещества, 2 раза в день без наложения повязки. Трем госпитализированным больным проводилось лечение в течение 11 дней, результаты даны с соответствующими обозначениями:

Формула изобретения 0 (1) 15 такие же

Результат

Составитель Й. Дьяченко

Техред Л. Куклина Корректор О. Снлуянова

Редактор Л. Ушакова

Заказ 507/7 Изд. № 244 Тираж 448 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Положительные результаты, сходные с действием известного средства 5-метоксипсоралена

Приблизительно результаты

Отрицательные результаты