Способ получения 4"-дезокси-4"-okco-эритромицина a

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистически»» республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 09.08.78 (21) 2573754/

/2648849/23-04 (23) Приоритет 03,02.78 (32) 0402.77 (51)м. к .з

С 07 Н 17/08//

A 61 К 31/70

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) США (31) 765480

Опубликовано 070681. Бюллетень М 21 (53) УДК 547.455. .07(088.8) Дата опубликования описания 07,0681 (72) Автор изобретения

Иностранец

Фрэнк Кристиан Сиаволино (США) Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 -ДЕЗОКСИ-4 -ЮКСОЭРИТРОМИЦИНА А где А — ацетил, R — водород или ацетил;

R> — водород или R ио Е4, о взятые вместе образуют -С-, заключакхцийся в том, что соединение общей формулы 11

320.

М,о

15 где A R u R — имеют значения, С т l

20 укаэанные вы»»е, подвергают в з аимодей ст вию с э к— вимолярным количеством и-хлорсукцинимида и диметилсульфида в инертном растворителе при температуре

25 от -19 go -25ОC и полученную реакционную смесь подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством триэтиламина.

Целевой продукт выделяют извест30 ными т»риемами ° ю(снз) а лсО .0 0 (1) В20 а,0

0 0

ОСн

Изобретение относится к способу получения новых производных эритромицина А, которые являются промежуточными соединениями для синтеза также новых 4 -аминопроизводных . эритромицина А, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых промежуточных соединений для синтеза новых 4 --аминопроизводных эритромицина А, расширяющих арсе-. нал средств воздействия на живсй организм, достигается путем синтеза, основанного на известной реакции окисления оксигруппы (1j .

Описывается согласно изобретению способ получения 4 -"дезокси-4"-оксо-эритромицина A общей формулы ((снз)

Ас0 °, 0

0 (П) 3- он 0СН, 837326

Данный способ в ключ ает ис поль - зование. N-хлорсукцинимида и диметилсульфида в качестве окисляющего агента. На практике обычно эти два реагента вначале соединяют вместе в реакционно-инертном растворителе при температуре около О С. Спустя .1020 мин температуру понижают от 0 до приблизительно -250С и добавляют спирт (П), поддерживая вышеуказанную температуру. Спустя 2-4 ч реакционного времени добавляют такой третичный амин, как триэтиламин, затем, если необходимо, реакционную смесь гидролизуют, перемешивая с метанолом.

Что касается количеств реагентов, то на каждый моль используемого спирта требуется по одному молю И-хлорсукцинимида и диметилсульфида.

На практике можно использовать 1—

20-кратный избыток сукцинимида и сульфида для ускорения завершения реакции. Количество используемого третичного амина должно соответствовать количеству молей использованного сукцинимида.

Реакционно-инертным растворителем, используемым в данном способе, должен быть такой, в котором достаточно хорошо растворяются реагенты>и который не взаимодействует в значительной степени ни с одним из реагентов и с образующимися продуктами. Так как реакцию проводят при пониженной температуре, желательно чтобы точка замерзания растворителя была ниже температуры, при которой протекает реакция. Такими растворителями или их смесями, которые удовлетворяли бы этим требованиям являются толуол, этилацетат, хлороформ, хлористый метилен или тетрагидрофуран.

Такие растворители, которые удовлетворяют вышеприведенным требованиям, но.точка замерзания которых находится .выше реакционной температуры, также можно использовать в небольших количествах в сочетании с одним или более из предпочитающихся растворителей. Наиболее предпочтительным растворителем для заявленного процесса является смесь толуол-бензол.

Время реакции не является критическим и зависит от концентрации, температуры реакции и характеристической вязкости реагентов. При температуре реакции от -19 до -25оС время реакции составляет от 2 до 4 ч..

Что касается порядка добавления, то как указывалось ранее, предпочтительно добавлять спирт (П) к предварительно смешанным производному сукцинимида и диметилсульфиду.

Описанный способ является уникальным благодаря селективности окисления, которое происходит исключительно по 4"-окси-3аместителю р оставляя незатронутыми другие вторичные спирты в молекуле.

Пример 1. Сложный эфир 6,9-полукеталь-11,12-карбонат-2 -ацетил-4"-дезокси-4"-оксо-эритроми5 цина А.

К суспензии 6,19 r й-хлорсукцинимида в 150 мл толуола и 50 мл бенэола, охлажденных до -50С, добавляют 4,46 мл диметилсульфида. После ! 0 перемешивания в течение 20 мин полученную суспензию охлаждают до -25oC и по каплям добавляют 12,4 r сложного эфира 6,9-полукеталь-11,12-карбонат-2 -ацетилэритромицина А, раствоf5 ренного в 80 мл толуола. Температуру, которую во время прикапывания поддерживают в интервале от -19 до

-250C, в течение дальнейших 2 ч поддерживают равной — 25. С. К концу это0

2О го промежутка времени сразу добавляют 6,79 мл триэтиламина. Охлаждающую баню удаляют и температуре позволяют повыситься до -10ОС. Затем реакционную смесь выливают в воду, 5 и рН.фазы устанавливают в интервале от 8,4 до 9,0. Выделяют органический слой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения белой пены (14,0 r) .

Растворение полученного остатка

ЗО приводит к образованию из пены кристаллов. После фильтрации и сушки продукта получают 11,2 г кристаллического вещества, т. пл. 212213,50С.

II р и м е р 2. Сложный эфир 6,9-полукеталь-11, 12-карбонат-4"-дезокси-4 -,оксоэритромицина А.

42,9 r сложного эфира 6,9-полукеталь-11,12-карбонат-2 -ацетил-4 —

-дезокси-4"-оксо-эритромицина A добавляют к 800 мл метанола и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Пос45 ле удаления в вакууме растворителя остается 41 г продукта в виде белой пены. Остаток растворяют в около

100 мл ацетона с последующим осторожным добавлением воды до точки осаж5О дения. Полученные твердые кристаллы перемешивают в течение 40 мин, затем их фильтруют и сушат, в результате чего получают 34,3 г целевого продукта, т.пл. 186,5-188 С.

Пример 3. 6,9-полукеталь 11— щетил-4"-дезокси-4"-оксо-эритромицина A.

4О Раствор 3,0 г 6,9-полукеталя 11,2 -ди щетил-4" -дезок си-4 "-оксо-эритромицина A в 50 мл метанола оставляют на ночь в атмосфере азота при перемешивании. Растворитель удаляют в вакуууме, в результате чего полу837326 М2

Ac 0 ., .,0

Формула изобретения

1 20 во

М(СН,) 2

АсО ...

R,О .во р о

0 3

20 где АС

Rg взятые

-ацетил; — водород илн ацетнл;

ВОДород . Или В2 и Rn p 0 3 вместе, являются, -СотСоставитель Г.Коннова . Техред И . Келушак Корректор М. Демчик

Редактор П. Горькова

Ю

Заказ 3220/47 Тираж 397 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород,. Ул.Проектная,4 чают целевой продукт (3,0 r) в виде желтой пены.

Способ получения 4"-дезокси-4" -оксо-эритромицина A общей формулы1 л и ч а ю шийся тем, что соеди .нение общей формулы ll гце А, R2 и RS имеют значения, указанные выае, подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством N-хлорсукцинимида

l5 и диметилсульфида в инертном растворителе прн температуре от -19 до

-25oC и полученную реакционную смесь подвергают взаимодействию с эквимо,лярным количеством триэтиламина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., Химия, 1968, с.306.