Способ получения производныхалкилендиамина или их кислотно- аддитивных солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К П АТ Е Н Т У

Союз Советских

Социалистических

Республик

oi>841587 (61) Дополнительный к патенту— (5Ф)м к, 3 (22) Заявлено 140279 (21)2614700/

/2723299/04 (23) Приоритет 1505.78 (32) 16. 05. 77

С 07 О 239/54Ë

A 61 К 31/505

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (3! ) 77339 . (33) Люксембург

Опубликовано 230681Бюллетень ¹ 23 (53) УДК 547.854.4 °.07(088 ° 8) Дата опубликования описания 23.0681 а

Иностранцы

Томас Раабе, Отто Грэвингер, Иосеф Шолы>(Юла и Экхард Шравен (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Касселла AI " (ФРГ) (71) Заявитель (54) .СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКИЛЕНДИАМИНА

ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕИ

Поставленная цель достигается путем получения производных алкилендиамина общей формулы

О

II г

)и -NH О

R алкокси, содержащий всего 3-8 атомов углерода, алкоксиалкил с 2-6 атомами углерода, оксиалкил с 2-6 атомами углерода, остаток -NH-CORg, где кs морфолино, пиперидино или 1-пирролидинил, алканоиламино, содержащий до 11 атомов углерода в алканоилостатке,уреидо, уреидо-монозамещенный в положении 3 циклоалкилом с 5-6 атомами углерода, уреидо в положении

3-моно- или дизамещенный алкилом с

1-6 атомами углерода и/или алкенилом с 3-4.атомами углерода, R — водород или низший алкил, n — числа 2 или 3, или их кислотноаддитивных солей °

Q 0-СН, -СН- СН, -h Í-(СН, ОН

Изобретение относится к способу получения новых производных алкилендиамина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ аминирования галоидпроизводных урацила с получением соответствующих аминопроизводных урацила (11.

15 где R1 и R независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил, нитро, гидроксил, фенил, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 3 или 4 атомами углерода, алкинил с 3 или 4 атома ð ми углерода, циклоалкил с величиной цикла 5 или 6 атомов углерода, циклоалкенил с величиной кольца 5-6 атомов углерода, алкокси с 1-8 атомами углерода, циклоалкилокси с .величиной 25 кольца 5-6 атомов углерода, алкенилокси с 3 или 4 атомами углерода, алкинилокси с 3 или 4 атомами углерода, фенетилокси, бензилокси, алканоил с ".-6 атомами углерода, алко1сси.-З0

Цель изобретения — синтез новых биологически активных урацилпроизвода ных алкилендиамина.

841587

Способ заключается в том, что пиримидины общей формулы

О

R где R имеет указанные выше значения и Н а 1 — галоге н, подвергают в з аимодействию с соединением общей формулы где R, R> и и имеют указанные выше значения.

Целевые продукты выделяют в виде основания или их кислотноаддитивных солей, предпочтительно используют 20 соединение формулы И!, в котором один из заместителей R èëè R > не означает водорода и находится в и-положении фенильного ядра.

Взаимодействие соединения общей формулы и с соединением общей форму-. лы И можно осуществлять в пригодном растворителе или диспергаторе, в котором. реакционные компоненты растворены или диспергированы, например, в таких как бензол, толуол, ксилол,хлороформ, метиленхлорид, четыреххлористый углерод, хлорбензол, диоксан, эфир, тетрагидрофуран, вода, диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидон и т.д.

Реакцию можно осуществлять при комнатной температуре или ее можно ускорить или завершить путем нагревания, например„до температуры между

80 и 120 С. 4О

Молярные соотношения между соединениями общей формулы И и И могут составлять от 1:1 до 1:10, а в соответствующем случае и больше. Если используют одинаковые молярные количества соединений общих формул и и И1., то рекомендуется работать в присутствии по меньшей мере эквимолярных количеств акцепторов кислоты, напри-: мер, таких как поташ, сода, триэтиламин и т.д. Без акцепторов кислоты сначала получают гидрогалогениды cqeдинений общей формулы Т.

Для получения кислотноаддитивных солей с соединениями общей формулы 1 пригодны неорганические и органические кислоты. Пригодныуаи кислотами являются, например,хлористый водород, бромистый водород, нафталиндисульфоновая кислота (1,5), фосфорная, азотная, серная, щавелевая, молочная, 60 винная, уксусная, салициловая, бензойная, муравьиная, пропионовая,пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, яблочная, сульфаминовая, Я5 фенилпропионовая, глюконовая,аскорбиновая, изоникотииовая, метансульфоновая, П-толуолсульфоновая, лимонная и адипиновая кислоты. Кислотноаддитив. ные соли можно получить соединением компонентов, целесообразно в подходящем разбавителе или диспергаторе.

Оптически активные формы алкилендиаминов общей формулы 1 можно получить расщеплением соответствующих рацемических алкилендиаминов общей формулы

I известными приемами таким образом, что рацемат соединения общей формулы

Т подвергают взаимодействию с оптически неактивной кислотой, затем осуществляют фракционную кристаллизацию полученной диастереомерной смеси солей из пригодного разбавителя или растворителя, например этанола, и оптически активный алкилендиамин с помощью основания освобождают из соли; оптически активные соединения общей офрмулы I можно получить путем использования оптически активных исходных соединений И или. QI. Такие оптически активные исходные соединения получают путем расщепления рацемата из аптически неактивных соединений

П или 81

Предлагаемые соединения общей формулы Е и их кислотноаддитивные соли имеют ценные фармацевтические свойства. Они обладают сильно выраженным -адренолитическим действием, которое, кроме того, кардиоселективно, т.е. эти соединения более специфически действуют на блокирование сердечных -рецепторов, чем на блокирование периферических Р-рецепторов, например -рецепторов в бронхиальной мышце. Кроме того, такие соединения имеют сильные антиаритмические и понижающие кровяное давление действия. Они пригодны, например,для лечения или профилактики расстройств сердечной деятельности и болезней сердца, таких как стенокардия и аритмия сердца, кроме того,для лечения гипертензии без бтрицательного действия на легкие чувствительных пациентов.

Прецлагаемые алкилендиамины можно давать человеку в чистом виде или в смесях между собой,или в виде фармацевтических препаратов, которые кроме обычных фармацевтически безупречных наполнителей и добавок, содержат

В качестве активного начала эффективную дозу по меньшей мере одного предлагаемого алкилендиамина или одной из его кислотноаддитивных солей.Подходящими наполнителями являются, например, вода, растительные масла, крахмал, желатина, лактоза, стеарат магния, воски, вазелины и т.д. В качестве добавок можно использовать, например,смачивающие агенты, агенты разбухания, консервирующие средства и т.д.

841587

Пример 1. 7,4 г К-(3-Фенок- по известным приемам (например, по .си-2-окси-пропил1-этилендиамина способу В.Пфле..деррер и др.).

П P и м е р 2 5,4 г М-Е3-(и-(2Q о-сн -сн — сн -ин — сн,— сн,-ин, а, г

-н-пропокси-этокси) -фенокси-2-окси-4пропил -этилендиамина растворяют в

50 мл толуола и затем добавляют 2,9 г растворяют в 80 мл толуола, затем до 5 поташа. К этой смеси прибавляют по бавляют 5,8 r поташа и при перемеши каплям при перемешивании 2 5 r 1 3I I, вании прибавляют по каплям при ком -диметил-6-хлор-пиримидиндиона (2,4) натной температуре 5 r 1,3-диметил 6 растворенного в 25 мл толуола и затем

-хлорпиримидин-диона (2,4), смесь нагревают в течение 6 ч с обО 1О ратным холодильником. Затем охлаждают

И до комнатной температуры, отсасывают с и-c í, и остаток несколько раз экстрагируют

У с водой. Затем остаток растворяют в ф

Ф у О 30 мл 1/2 н. соляной кислоты, соляно15 кислый раствор доводят поташем до

3 значения РН 5 и три раза промывают растворенного в толуоле. Затем нагре- Уксусным эфиром. Затем водный раствор вают 8 ч с обратным холодильником. подшелачивают дальше до значения РН 9

После охлаждения смеси до комнатной и щелочной водный раствор снова экстемпературы отсасывают, остаток не- 2() трагируют три раза с уксусным эфнром. сколько раз экстрагируют с водой и Уксусноэфирные экстракты сушат,конеще раз отсасывают. Затем перекрис- центрируют в вакууме и остаток переталлизовывают остаток из воды. Таким кристаллизовывают из воды. Получают образом получают Я- (3-фенокси-2-окси- )(- (3-(и-(2-н-пропокси-этокси)-фенокси) г

-пропил) Й - Q.,Ç-диметил-2,4-диокси- 5 -2-окси-пропил)-N -1,3-диметил-2,4-ди пиримедил(6 Ц-этилендиамин оксо-пиримидил(6)1-этилендиамин с

Р т.пл. 125 С.

Вычислено,Ъ: С 58,7, Н 7,6; М 12,4

Q. О -СН -СН-СН -NH-СН;СН-МН; --, L 2 2 2 у Фд 22 34 4 06

ОН (Зо Найдено, Ъ: С 58,9, Н 7,8; М 12,2,.

СН 0 21,1.

107

5 Выход составляет 82% от теоретичесТ.пл. 107 С. кого.

Вычислено,Ъ: С 58,6; Н 6 9 ю г ю ю 1 Используемый в качестве исходного

35 продукта N- 3-(п-н-пропокси-этоксифеноксй)-2-окси-пропилJ-этилен-ди. Найдено, Ъ : С 5,9, амин получают по приемам, указанным

1 1 У в примере 1 из соответствующего фенилВыход составляет 73% от теорети .глицицового эфира путем вз аимодейст40 .вия с этилендиамином.

Используемый в качестве исхОдного продукта М-3-фенокси-2-окси-пропил— р м е р 3 4 5 r N-13-(о-ме-этилендиамин можно получить следую- тилфенокси)-2-оксипропил -этилендиамина растворяют в 100 мл диоксана, потом добавляют 3 г т иэтиламина и

2 г затем прибавляют по каплям пе емеши30 r фенилглицидового ваЯ пРи комнатной темпеРатУРе 3,5 г эфира

1,3-диметил-б-хлор-пиримидин-диона .(2,4), растворенного в 100 мл диокO — ÑÍ -СН- CH сана. Затем в течение 6 ч нагревают

О г с обратным холодильником, отсасывают и фильтрат концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из в 75 мл этанола и нагревают смесь в воды. Получают N †(3-(о-метилфенокси)течение 20 ч с обратным холодильни- -2-оксипропил -N 1,3-диметил-2,4I ком. Затем отгоняют этанол в вакууме -диоксопиримидил(6) -этилендиамин с с последующей перегонкой остатка в 55 т.пл. 135 С. вакууме. Получают М- 3-фенокси-2- Вычислено,В: С 59,7 Н 7,2; N 15,5;

-окси-пропил)-этилендиамин в Форме Ср 82

841587 -дии опропил-2,4-диоксо-пиримидил-(6)J-этилендиамин в виде гидрохлори.да с т.пл. 112 С, из которого можно получить известным путем свободное основание.

Вычислено,t: С 61,7," Н 8,3 и 11,1; О 19,0 с Н цй4 О

Найдено, Ъ : С 61 5; H 8 5; и 10,9; 0 18,7.

Выход составляет 84% теоретического.

Соответственно примерам 1-4 полу;чают указанные в таблице соединения.

1 " 1

2-о-с- н

129

CH

СН

2-ОС Н

4-ОСН СН СН С Н

4-ОСН CH ОСН С Н

112

131

140-144, Сн

3 СН сн сн

98 (Тартрат) 143

130-131

138-139

126-127

118

156

119

175 (Гидрохлорид)

191 (Гидрохлорид) 4-СН СН-СН 2

2 2

2 "С1

4-О-СН

Х

4-ОН

2-С1

СН

227

СН

СН

215 (Гидрохлорид) 6-С1

2 -ОСН

3-CF

2-СН

2-О-СН -СН-СН

145

3-ОСН

Н

СН

С2 Н

141

164 п С4Ну и-С Н

3 7

4-СН

Н гзз

183 (Гидрохлорид) С Н, поташа. К этой смеси прибавляют раствор 2,3 г 1,3-диизопропил-б-хлор-пиримидиндиона (2,4) в 30 мл толуола. Затем смесь нагревают в течение

30 ч с обратным холодильником, охлаждают, отсасывают и фильтрат концен5 трируют в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл диэтилэфира и отфильтруют от небольшой нерастворимой части. К эфирному фильтрату прибавляют эфирный раствор соляной кислоты, причем выделяется кристаллический осадок. Осадок отсасывают и перекристаллизовывают.

Получают М-/(3-(п-(2-н-пропокси-этокси)-фенокси)-2-оксипропил")-М (г,з4 ОСН СН СН С Н

Ъ 2 Г

4-ОСН2СН2СН2С Н

2 Й 6

4-ОСН р .

4-ОСН С Н

Е-ОСН СН2 С Н г г к

4-ОСН СН ОН

3-ОСН

Е-С Н

2- ОСН

СН .СН

СН

СН

CH

СН сн>

CH

СН

167 (Нафталиндисульфонат) 841587

10 R э Температура плавления, С

СН 151

СН>

1-С Н . 112 ф T

2-0-СН -С«СН м

2 "0-СН -СЯСН й

Н

4-С вЂ” СН

+ СН

С Н

117

f89

6-ОСН

Э

2-ОСН

4-NH-СО-СН

2-СО-СН у

139.146

162

191

3>

118

154

Н

182

Ф

182

4-М Н-СО-М Н

4-ЙН-СО-:У. /

186 Н

145

2-СН

163

4-Ct

171

2-CI

rCH

2-СН СНЗ

4-МО

168

122

147

2-СН -СБСН

4-СН -0-С Н

Н, Н

166

4-F

2-Вг

161 с н.

4-с н

2-СН -СН"СН

2 2

4-ОСН

Э 7

127

4-СН -CH=CH-СН

3 с Н

2-Циклогексенил

4-C8Н 0

Н

4-СН -0-С Н

4-N Н-СО"М Н H

4-СН 0-СН

2. 3

4-NH-СО-NH-С Н ф

4-N Н-СО-NH-CH -СН-СН

2 2

СН

СН

СН . 3

l-С Н

С Н

СН

СН

СН

CII

3 п-С Н

l-Ñ Н

Ъ 1

СН

2.

3.. СН

3 .СН

3 и-С Н

Ъ 7

2 СН

2 СН

В

3 с4Н

Продолжение таблицы

187 (Гидрохлорид) 233 (Ридрохлорид)

198 (Ридрохлорид)

220 (Ридрохлорид) 841587 о

R Температура плавления, С

4- СН -СН вЂ” 0 / 2

2 СН

142

118

4-C H О-CH -СН

2-F

181

199

2-Br

4-Br

134

4-СН С-СН

СН

3 а

2-ОСН

177

4-с н о

3 СН

2 С Н

3 3 з-с н о

2-С Н О-С НО

119 3-С Н -О-С Н О

203

3-СН О i Н P х 4, 3-СН О-С Н О

121

3 CgH

Н

186

2-С Н

2-СН

4-СН О-СН й

4-С,Н,О-С Н

135 з СН

4 "СО-NH3 3

4 A" СО-NHН

3 3

222

4-Q,-Co-УН-СО-NH

2 СН3

163

Сб

3 . 2

2 СН

2 СН

191

213

227

3 СдНБ

2 С Н

4-СН -(СН ) -СО3 24

4-СН -О-С Н -О

3 2 4

4-С Н О-СН -СН -О

6 43 2. 2

4-ОС4Н сн (сн ) н сн о

4-СН вЂ (СН ) -СО-NH

Ъ а4

4-(С Н ) -N-СО-NH

2 $

4-С Н -СН -NH-СО-NHУФ1 и

4-СН -С-Сн -МН-СО-Йн- Н

4-(СН =СН-СН ) "N-ÑÎ-СН Н и Ъ

3 С Н

2 СН

С Н

3 СН

2 СН з с н

3 СН

Продолжение таблицы

176 (Гидрохлорид) 249 (Гидрохлорид)

249 (Гидрохлорид) 288 (Гидрохлорид) 311 (Гидрохлорид) 264 (Гидрохлорид) 296 (Гидрохлорид)

312 (Гидрохлорид) 841587

14 где R< и й, независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил, нитро, гидроксил, фенил, алкил с 1

8 атомами углерода, алкенил с 3 или

4 атомами углерода, алкинил с 3 или .4 атомами углерода, циклоалкил с величиной цикла 5 или 6 атомов углерода, циклоалкенил с величиной кольца 5-6 атомов углерода, алкокси с 1-8 атомами углерода, циклоалкилокси с величиной кольца 5

6 атомов углерода, алкенилокси с

3 или 4 атомами углерода, алкинилок си с 3 или 4 атомами углерода, фенэтилокси, бензилокси, алканоил с

1-6 атомами углерода, ал кокси алкокси, содержащий всего 3 8 атомов углерода, алкоксиалкил с 2 — 6 атомами углерода, оксия, О О-СН, -СН- СН -лЯ-(Сйр „. ® у

2 ОН где R,,R и и имеют вышеуказанные значейия, с последующим выделением целевых продуктов в виде основания или их кислотноаддитивных солей. 35

2. Способпоп1, отличаюшийся тем, что используют соединение формулы И!, в котором один иэ заместителей R4 или Rg не означа(1П) Составитель В.Наэина

Редактор Н.Кончицкая Техред Н.Ковалева Корректор О.Билак

Заказ 4876/85 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4

Формула изобретения

1. Способ получения производных алкилендиамина общей формулы !

Ф о

Я/- Я я О,; . у.-, О О -сн - н-си -нн-(сн,)-нн .)

ОН я, алкил с 2-6 атомами углерода,, оксиалкил с 2-6 атомами углерода, остаток -NH-СО-R8, где R>- морфолино, пиперидино или 1-пирролидинил, алканоиламино, содержащий до 11 атомов углерода в алканоилостатке, уреидо, уреидо-монозамещенный в положении

3 циклоалкилом с 5-6 атомами углеро-. да, уреидо в положении 3 моно- или дизамещенный алкилом с 1-6 атомами углерода и/или алкенилом с 3-4 атомами углерода, Rg- водород или низший алкил и п — чйсла 2 или 3, или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что

15 соединение общей формУлы П и "х

НИ у

20 1 О

0 где кэ — имеет одно иэ вышеуказанных значений на Ha) означает галоген, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ill ет водорода и находится в п-положении фЕнильного ядра.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличес- кие соединения. М., Иэд-во "Иностран- ная литература", 1960, с.208.