Способ получения производных -/ -ароилпи-перазинил- /- - амино- , -диметоксихиназолина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Iii)847919

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 190977 (21) 2522448/23-04 (23) Приоритет — (32) 20. 09. 76 (31) 7 24 7 0 7 (33) США

Опубликовано 15,07,81, Бюллетень Мо 26

Дата опубликования описания 1 07,81 (5!)М. КЛ.а

С 07 0 403/04

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открыти и (53) УДК547. 856.. .1.07 (088. 8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Филип Дитрих Хаммен (США) Иностранная фирма

"Пфайэер Инк" (СИА ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЫХ

2-(4-АРОИЛПИПЕРАЭИНИЛ-1)-4-АМИНО-6,7-ДИМЕТОКСИХИНАЭОЛИНА мулы бкъ Π— C — з

Il

О бИ,О у — i, é) СН,О

СНэо

Изобретение относится к улучшенному способу получению производных

2-(4-ароилпиперазинил-1)-4-амино-6,7-диметоксихоназолина, которые на- ходят применение в качестве лекарственных веществ.

Известен способ получения произ1 водных 2-(4-ароилзамещенных пиперазинил-1)-4-амино-6; 7-диметоксихинаэо- 10 линов реакцией 2-хлор-4-амино-6,7-диметоксихиназолина с 1-замещенным пиперазином при 140-160 C 1) .

Известен способ получения 2-(4-аронлэамещенных пиперазинил-1)-4-амино-6,7-диметоксихиназолинов, 15 включающий реакцию ароилирования

2-(1-пиперазинил)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина (1) .

Недостатками данных способов являются высокие температуры процессов.

Известен способ получения 2-(4-ароилзамещенных пипераэинил-1)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина реак- 25 цией 4,5-диметокси-2-аминобензонитрила с соответствующим производным

1,4-дизамещенного пиперазина 2,.

Недостаток данного способа — высокие температуры процессов. 30

Известен также способ получения

2-(4-ароилэамещенных пиперазинил-1)—

-4-амино-4,5-диметоксихинаэолина реакцией 2-аминобензамидина с производным 1,4-дизамещенного пиперазина (2) .

Недостатком данного способа является труднодоступность исходных продуктов.

Цель изобретения — упрощение процесса, позволяющее использовать более доступные продукты.

Поставленная цель достигается .согласно способу получения производных

2-(4-ароилпиперазинил-1)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина общей форМкг где II — фурил, 4зЕнил или тиенил.

Способ заключается в том, что моль-соединения общей формулы

847919 гце Rz-u a or vvnrra, группа C/O/ó .или CI НИ/У, где у — -OR>, =Ба или где + — c -e,— алкил илй фенил, а R< и R> — одинаковые или различные С -С4 -алкил или фенил, подвергают взаимодействию с 1-3 молями соединения обшей формулы

R<8, 11 I где, имеет указанные значения, а И вЂ” литий, натрий или NgX и где

Х вЂ” хлор, бром или йод в абсолютном органическом растворителе при температуре от -80 до +65 С с последующим гидролизом реакционной смеси.

Предпочтительно процесс проводят при температуре от -60 до -20ОС.

По предлагаемому способу предпочтительно использование квимолярных количеств реагентов.

В качестве растворителя используется такой растворитель, который обеспечивает требуемое растворение 2О или диспергирование химических реа.гентов и при этом не вступает в химическое взаимодействие с реагентами или продуктами реакции. Примерами таких растворителей являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ди-п-бутиловый эфир, метилизобутиловый эфир, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диоксан, этиленгликольдиметиловый эфир, диэтиленгликольциметиловый эфир и анизол, такие углеводороды, как гексан, гептан, циклогексан, 1-децен, бензол и ксилол, а также третичные амины, такие как триэтиламин, и смеси этих растворителей. Используемые растворители не должны содержать воды и способ осуществляют в условиях защиты от влаги.

Время, необходимое для протекания химической реакции до полного ее 40 завершения, зависит как от температуры, так и от природы химических реагентов формулы li и формулы lll, Обычно реакция протекает в течение от нескольких минут до нескольких часов.

Реакция, протекающая между реагентами формулы II и формулы ttl приводит к образованию промежуточрое легко г"д 50 ролизуется с образованием желаемого продукта формулы 1. Процесс в целом иллюстрируется для случая, когда представляет собой цианогруппу бы о у / бн3 0

MHg н о

Я _#_- б-R бн о

НsÎ

6430

/ — — N - бN

Гидролиз служит также для разложения избытка реагента формулы R И.

Гидролиз может осуществляться с применением лишь одной воды, в результате чего образуется щелочная смесь, нли добавлением разбавленных водных растворов кислот, таких как серная, соляная, форсфорная и уксусная кислоты, либо с добавлением водных растворов кислых солей, таких как хлористый.аммоний, бромистый аммоний, кислый Фосфорнокислый аммоний, вторичный кислый фосфорнскислый аммоний, кислый фосфорнокислый натрий и хлоргндрат триэтиламина.

Гидролиз может протекать в широком интервале температур, например, в пределах температур, примерно ст

-20 до +100ОС, однако предпочтительно комнатной или близкой к ней температуре. В таком случае желательно охлаждать реакционную смесь в ходе добавления воды, водного раствора кислоты нли водного раствора соли, поскольку в некоторых случаях гидролиз является экзотермическим процессом.

После полного завершения гидролиза реакционная смесь подвергается обработке стандартными способами.

Так, например, при использовании кислотного гидролиза водный слой экстрагируется несмешиваемым с водой растворителем, который может быть использован в ходе химической реакции, или,гругиМ растворителем, таким как хлороформ, хлористый метилен, этилацетат, метилнзобутилкетон и т.д.

В ходе такой экстракции удаляются нейтральные побочные вещества,поскольку желаемый пролукт растворим в разбавлен. ых водных растворах кислот.

Водную фазу затем псдщелачивают путем добавления, например, гидрата окиси натрия, гидрата окиси калия илн карбоната натрия н снова экстрагируют, экстракты упаривают дс получения небольшого объема н осаждают продукт путем добавления понижающего растворимость продукта растворителя, такого как гексан, гептан или петролейный эфир. Осажденный продукт затем отделяют фильтрацией и далее он может быть очищен стандартными способами, такими как перекристаллнзация иди хроматография на снликагеле с использованием хроматографической колонки. При осуществлении гидролиза с использованием лишь одной воды получаемая смесь является щелочной,. и водный слой может быть экстрагирован одним из указайных растворителей, и экстракты, содер.847919 сана происходит осаждение 2-(4- (2-фуроил)пиперазинил-1) -4-амико-6,7-диметоксихинаэолина, который отфильтровывают.

При проведении описанной процеду5 ры. при -20оС вместо -60 С получают идентичные результаты.

Приме р 3. 2,3 г (0,10 гатома) грубодисперсного металлического натрия и 10,7 г амилхлорида в 200 мл простого этилового эфира интенсивно перемешивают при (-5)(0)ОC до тех пор, пока весь натрий не растворится. Затем добавляют

10 г химически чистого толуола и смесь нагревают до температуры кипения и кипятят в течение 3 ч. Полученный бензилнатрий подвергают обработке 13,6 г (0,2 моль) фурана и перемешивают при комнатной температуре в. течение 1. ч, в результате получают 2-фурилнатрий.

К укаэанной смеси медленно.добавляют 32,9 г (0,10 моль) 2-(4-йарбэтоксипиперазинил-1)-4-амино-б,7-диметоксихиназолина в 300 мл этилового эфира при -20 С. Реакционную .смесь перемешивают при -20 С в теО чение 2 ч, затем нагревают до комнатной температуры. Полученную смесь подвергают гидролизу путем добавления 100 мл воды, и эфирный слой. отделяют. Водный слой экстрагируют

300 мп простого эфира и объединенные экстракты сушат безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2- j4-(2-фуроил)пипераэинил-1) -4-амино-6,7-диметоксихинзолин, который может быть очищен методом колоночной хроматографии на силикагеле.

Пример 4. 2-(4-Бензоилпипераэинил-1)-4-амино-б,7-диметоксихиназолин.

Раствор 5,43 -г (0,03 моль) броми. да фенилмагния в 100 мл тетрагидрофурана насыщают сухим азотом и добавляют .к нему по каплям раствор 3,15 r (0,01 моль) 2-(4-цианопиперазянил-1)-4-амино-б,7-диметоксихинаэолина а

75 мл того же растворителя.при комнатной температуре в течение 30 мин.

После завершения добавления реакционную смесь нагревают при 65ОС в течение б ч, затем выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Далее к реакционной смеси добавляют 25 мл 2 н. соляной кислоты и перемешивают еще в течение 30 мин.

Далее реакционную смесь подщелачивают раствором гидрата окиси натрия и органический сЛой отделяют. Водный слой экстрагируют двумя порциями тетрагидрофурана по 100 мл и объединенные органические слои супщт безводным сульфатом магния и упаривают досуха, получая сырой целевой продукт, который может быть подвергнут дальнейшей очистке крис40 жащие требуемый продукт, подвергаются обработке таким же образом, как для случая кислотного гидролиза.

Пример 1. 2-(4-(2-Фуроил)пипераэинил-1) -4-амино-б,7-диметоксихиназолин.

В 100 мл колбу, снабженную термометром и трубкой с осушителем, вводят 10 мл сухого тетрагидрофурана и 0,5 мл (6,2 моль) фурана. Раствор охлаждают до -20 C и добавляют к нему 2,8 мл (6,2 ммоль) я-бутиллития в гексане. К полученной светлоянтарной смеси добавляют 400 мг (1,25 ммоль) 2-(4-цианопиперазинил-

-1) -4-амино-б,7-диметоксихинаэолина в 30 мл сухОго тетрагидрофурана. 15

После прекращения добавления реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Далее реакционную. смесь быстро охлаждают, приливают 88 мл Щ

2 н. соляной кислоты, промывают

100 мл хлороформа, .доводят до рН 10 водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют. дважды хлороформом порциями по 100 мл. Водную фазу упаривают в вакууме до объема

2 мл и фильтруют, в результате получают 15 мг целевого соединения, имеющего т. йл. 263-264 С.

Данные инфракрасного спектра и тонкослойной хроматографии показыва-. ют идентичность получаемого продукта продукту, полученному известным способом.

При использовании равномолярных количеств реагентов (5,2 ммоль)

2-(4-цианопиперазинил-1)-4-амино)-6,7-диметоксихинаэолина) получают выход целевого соединения, равный

37%.

Пример 2. Раствор 6,8 г (0,10 моль) фурана в 100 мл сухого простого эфира охлаждают до -60ОС в атмосфере сухого азота. К этому раствору добавляют 0,01 моль 15%-но> го (вес.%) безводного раствора бу- 45 тиллития в гексане и полученную смесь перемешивают в течение 10-15 мин..

Затем к этой смеси добавляют 3,60 г (0,01 моль) 2-Г4-(N,Н-диметилкарбамил)пиперазинил-11 -4-амино-б,7-ди- 50 метоксихинаэолина в 25 мл простого этилового эфира. Полученную в результате смесь перемешивают при -60 С в течение 2 ч, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь вливают в 100 мл

2 н. соляной кислоты, содержащей равный объем льда, экстрагируют двумя порциями хлороформа по 50 мл и экстракты отделяют. Величину рН водного слоя доводят до 10,водным раст- 40 вором гидрата окиси натрия, затем экстрагируют тремя порциями хлороформа по 50 мя. Экстракты сушат сульфатом натрия, затем упаривают до небольшого объема. При добавлении гекч Е5

847919

Растворитель

Температура реакции, оС

Пример, Р

R H

3-Фуриллитий COSCH>

Фениллитий -СОБСН СН (СН)

2-Тиениллитий» -=OOCH>(CH<) СН

3-Тиениллитий -СООСН

2-Фуриллитий -СОЧСН (СН2) СН

СН

2-Фуриллитий -COj CH< (CH> (CHg

Этиловый эфир -80

-60

ТГФ

-20

Моноглим — 30

ТГФ

-20

ТГФ

-25

Изопропиловый эфир

5 Фениллитий

5 Фениллитий

-Сом(с, н .

-сон-с, н

CH

-СОСН ф 5

NH — 30

Этиловый эфир

Диглим — 20

-20

ТГФ

2-Фуриллитий

5 2-Тиениллитий -СОСН СН (СН ) Анизол ц Ъд

-20

Этиловый эфир -20

-CSC6 Н5 ф

5 Фениллитий

5 2-Фуриллитий -CSCH Сн(сн ) Этиловый эфир -. 80 ф

-СН(СН )

И

Этиловый эфир -20.

5 Фениллитий

2- Тиениллитий -CN (CH ) С Н о йн

2-Тиенилнатрий -СН СН (СН )» Сн Этиловый эфир

ll

Этиловый эфир -60

-20

12 2-Фурилнатрий -CN (СН )СН (СН ) СН

Ъ

25

ТГФ

Этиловый эфир 0

12 2-Фурилнатрий -CSCH к

NH таллизацией из этанола или путем хроматографического разделения на колонке с силикагелем.

Пример 5. 2-(4-(2-Теноил)пиперазинил-1) -4-амино-6,7-диметоксихиназолин.

9 колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, капелькой воронкой, вводом и дтводом азота, вводят 0.,73 г (0,03 г-атома) магниевого порошка и 75 мл этилового эфира. При перемешивании добавляют по каплям 6,3 r (0,03 моль) 2-йодотиофена в 25 мп этйлового эфира. B ходе добавления реакционную смесь нагревают до кипения. После завершения добавления кипячение лродолжают до 15 тех пор, пока не израсходуется большая часть магния. Затем добавляют по каплям раствор 3,60 r (0,01 моль)

2-С4-(N,N.-диметилкарбамил)пиперазинил-1) -4-амино-6,7-диметоксихиназолина в 50 мл простого эфира в течение 30 мин, смесь кипятят в течение

8 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1.

Пример 6. Используя 2-хлорфуран, 2-бромфуран или 2-иодофуран вместо 2-йодотиофена, получают, аналогично примеру 5,2-Г4-(2-фуроил)пиперазинил-1) -4-амино-6,7-диметоксихиназолин.

Аналогично получают соединения, указанные в таблице.

847919,Продолжение таблицы

5

-ССН (СН ) СН Этиловый эфир 10 и

12 2-Фурнлнатрнй

-СОСН СН(СН ) Венэол

li

12 Фенилнатрий

12 Фенилнатрий

ТГФ

-СОС Н6 ц Ь

12 2-Фурилнатрий

-СОМСН (СН ) СН

С6Н5

СОМСНф (С Ня )ф С Н 3

-1 з

-СОМС Н

СН

-C0N (C6 Н ), I

-СОБСТ Н6

-С05СН СН (СН„,, -СООСН

СООСН (СН ) СН

-CN

Этиловый эфир

Этиловый эфир 35

12 2-Фурилнатрий

Этиловый эфир 25

12 2-Фурилнатрий

Этиловый эфир

12 2-Фурилнатрий

12 2-Фурилнатрий

ТГФ

Этиловый эфир

Этиловый эфир

12 2-Фурилнатрий

12 2-Фурилнатрий

12 2-Фурилнатрий

12 2-Фурилнатрий

-20

Этиловый эфир 25

-10

Этиловый эфир

13 2-Фурилмагнийхлорид -СООС Н

Этиловый эфир 35

14 Фенилмагнийхлорид

-COOCH (СН (CH

-соьсн„

ТГФ

14 Фенилмагнийхлорид

Этиловый эфир

14 2-Фурилмагнийбромид - -COSCH(СН ) Этиловый эфир

14 2-Фурилмагнийиодид -СОМ(СН,1(СН1) С1Я

ТГФ

14 2-Тиенилмагнийиодид

-СОМ (Сагнэ )

Этиловый эфир

14 3-Тиенилмагнийбромид

-СОN(СH )-С Н5 Этиловый эфир

14 Фенилмагнийиодид

Этиловый эфир )5

-сосн

ll

14 2-Фурилмагнийбромид -СОСН

ll

40

ТГФ

14 2-Фурилмагнийбромид . . CSCH

М

МН

ТГФ

14 2-Фурилмагнийбромид -CSCH (СН ) СН Этиловый эфир 35

ll

МН

14 2-Фурилмагнийбромид -СОСН СН (СН ) Этиловый эфир 25

847919

Продолжение таблицы

1 2 14 2-Фурилмагнийбромид -сн(сн )

II

65

ТГФ

14 2-Фурилмагнийбромид -см(с нб)

Н

65

ТГФ

14 Фенилмагнийбромид

СN (С Н6) СН СН{СН ) Этиловый эфир 35 и

14 Фенилмагнийбромид, i

Этиловый эфир 35

-cN(сн )-с, н

И

14 2-Фурилмагнийбромид

-с -Nc н (сн )„с н

il

NH — CN (сь Н6)

И

NH. Этиловый эФир 35

12 Фенилнатрий

Бензол (3-Фуриллитий получают из п-бутиллития и 3-бромфурана в простом эфире при -60 C 2-Тиениллитий и 3-тиениллитий получают аналогичным образом соответственно из 2-бромтиофена и 3-бромтиофена. 2-Тиенилнатрий получают из 2-бромтиофена и порошкообразного натрия в бензоле — простом эфире.

gW

ТГФ вЂ” тетрагидрофуран; моноглим — этиленгликольдиметиловый эфир," диглим - диэтиленгликольдиметиловый эфир.

Формула изобретения — Вб™1 2

ВНИИПИ Заказ 5548/88 Тираж 443 . Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

1. Способ получения производных

2-(4-ароилпиперазинил-1)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина общей формулы I

МНг где Вг — фурил, фенил или тиенил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, моль сое.динения общей формулы li ,Г 1

4изО 1 RW-Z a

@и о

-ЯНг где и — цианогруппа, группа С/О/У или С/ NH/Ó, где У вЂ” R> или NR R> где Rg- С,-Cg,-алкил или фенил, à R a Вв — одинаковые

35 или различные С, -C>-алкил или фенил, подвeprают взаимодействию с

1-3 молями соединения общей формулы II!

40 R1 М, где R имеет указанные значения, а М вЂ” литий, натрий или МдХ и где

Х вЂ” хлор, бром или йод в абсолютном .органическом растворителе при темпе.ратуре от -80 до +65оС с последующим

45 гидролизом реакционной смеси.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при температуре от -60 до -20 С.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и50 ч а ю шийся тем, что процесс проводят с использованием эквимолярных количеств реагентов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

55 1. Патент США 9 3511836, кл. 260-256.4, опублик. 1970.

2. Патент США Р 3935213, кл. 260-251.4, опублик. 1976 (прототип).