Изобретение относится к способу получения новых производных 1-пиразолилпиридазина, обладающих гипотензивными свойствами и которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция гидролитического декарбоксилирования, катализируемая кислотами (lj, Цель изобретения вЂ” способ получения новых производных 1-пиразолилпиридазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения гидрохлоридов 1-пиразолилпиридазина общей формулы (I) где R - -R имеют вышеуказанные значения;

R<- группа NQ -NQ где один из заместителей

R или Ка- водород, тогда как другой заместитель вЂ” ал.коксикарбонил С -С<, подвергают гидролитическому декарбоксилированию в водной соляной кислоте при кипячении.

Таблица 2

3 (эстрон) 0,070

2 (гидралазин) 0,09

Острая пероральная токсичность ис- 30

Понижение кровяного давления, мм.рт.ст. в результате введения дозы, равной 1 мг/кг веса

Номер примера

0„01 пытуемых соединений в опытах на мьппах

ЛД мг/кг

4 (трииодтироуксусная кислота) 0,005

-40

200

2 (гидралазин) -40

200

3 8457

Соединение ряда 3-(1-пиразолил)-пирадаэина общей формулы (I), получаемые по предлагаемому способу, обладают значительным гипотензивным действием и способностью в эначитель ной степени ингибировать ферменты простагландиндегидрогенаэу и простагландин-А-изомеразу), регулирующие катаболизм простагландинов, что приводит к повышению содержания !0 эндогенных простагландинов.

Гипотензивное действие соединений изучали на кошках обоего пола, высом 2-4 кг, наркотизированных внутрибрюшинным введением 30 мг/кг пентабарбитала 5-этил-5-(1-метилбутил)-барбитуровой кислоты). Испытуемые вещества вводили животным в дозах

5, 2,5 и 1 мг/кг причем в качестве эталонного вещества использова- 20 ли препарат гидралазин (гидрохлорид 1-гидраэинофталазина). Гипотенэивное действие веществ, получаемых в соответствии с предлагаемым изобретением, показано в табл. 1.

Таблица 1

Гипотензивное действие вещества (1) было также изучено на спонтанно возникшей гипертонии.

Систолическое давление крови изме- 4 ряли в каудальной артерии непрямым методом после перорального введения указанного соединения подопытным крысам. Вещество (1) при введении в дозе, равной дозе гидролазина, показало ту же эффективность в отношении снижения артериального давления н ту же продолжительность действия.

Преимущество вещества (1) по сравнению с гидралазином в его низкой токсичности и в том, что оно не вызывает тахикардии, а также в его эффективности при ренальной (почечной) гипертонии, последнее связано с тем, 86 4 что вещество !! ) оказываст ингибиру.

1ющее действие на катаболизм простагландина.

Ингибирующее действие соединений (1) в отношении фермента простагландин-А-изомераэы (ПГАИ) измерялось на препарате простагландин-А-изомеразы, полученном из плазмы крови свиней. Ингибирующее действие соединений на фермент простагландиндегидрогеназу (ПГДГ) определялось на препарате ПГДГ иэ легкого свиньи.

В табл. 2 приведены дайные ингибирующего действия веществ (1) на простагландин-А-изомеразу и простагландингидрогеназу.

П р и м е ч а н и е. И д определяется как концентрация веществ, обеспечивающая 50 -ное игибирование функции соответствующего фермента.

Пример 1. 3-гидраэино-6вЂ (3,5-диметил-4-амино-!-пиразолил)-пиридазиндигидрохлорид.

Смесь 3,19 r (10 ммоль) 3-(2-(трет.вЂ”

-бутоксикарбонил)-1-гидразино1-6вЂ (3,5-диметил-4-амино-1-пиразолил)-пиридазина и 64 мл 20%-ной соляной кислоты кипятят в течение 40 мин, затем упаривают в вакууме досуха. 0статок перекристаллизовываит из спирта. Выход дигидрохлорида вышеназванного продукта 2,19 r (75 .). Т.пл. 2602640С, Исходное вещество получают следующим образом.

Получение З-хлор-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина.

8457

К, смеси 230 мл концентрирован серной кислоты и 230 мл 100%-ной азотной кислоты при 0-50С в течение

30 мин добавляют 26 г З-хлор-6-(3,5диметил-t-пиразолил)-пиридазина.

Реакционную смесь перемешивают при

250С в течение 2 ч и затем выливают s 1 л воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 26,7 г (84,5%). T.ïë. 1641670С

Получение 3-(2-(трет.-бутоксикарбонил)-ь-гидразино1-6-(3,5-диметил-4-нитро-9-пиразолил)-пиридазина. 15

Смесь 2,29 г (9 ммоль) вьппе полученного З-хлор-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазинаи 2,64r (20 ммоль) трет.-бутоксикарбонилгидва-,. 0 зида выдерживают в течение 2 ч при 130 С, После охлаждения реакционную смесь смешивают с 25 мл воды. Образующийся осадок перекристаллизовывают из

40 мл спирта. Выход 1,95 г (59%).

Т. пл. 196-1980С.

3-(2-(трет.-бутоксикарбонил)- В-гидразино)-6-(3,5-диметил-4-амино-

-пиразолил)-пиридазин.

3,5 r (10 ммоль) 3-(2-(трет.-бутоксикарбонил)-g-гидразино) -6-(3,5-диметил-4-нитро-f-пиразолил)-пиридазина гидрируют в 100 мл спирта в присутствии палладия, нанесенного на активированный уголь. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отделяют фильтрованием, смесь высушивают досуха и остаток перекристаллизовывают из спирта ,Выход 1,65 г (51,5%), т.пл. 195-198 С

Пример 2. 3-гидразино-6-(3,5-диэтил-4-амино- ь-пиразолил)-пиридазиндигидрохлорид.

Смесь 2,82 г (10 ммоль) 3-хлор-6вЂ (3,5-диэтил-4-нитро-Ь-пиразолил)-пиридазина и 2,64 r (20 ммоль) трет.вЂ”

-бутоксикарбонилгидразида в течение

2 ч выдерживают при 1300С. После охлаждения смесь перемешивают с

25 мл воды, осадок отфильтровывают промывают водой и сушат ° Полученный продукт гидрируют в 100 мл метано- 55 ла в присутствии 1 r палладия на активированном угле при атмосферном давлении. После поглощения расчетного количества водорода катализатор

86 б отделяют фильтрованием и промывают водой. Фильтрат и промывные воды объединяют и выпаривают. Остаток кипятят в 50 мл 20%-ной соляной кислоты в течение 30 мин. После упаривания досуха остаток смешивают со спиртом, отфильтровывают и сушат. Выход

35%. Т. пл. 103-104 С.

Получение исходного веществаЗ-хлор-6-(3,5-диэтил-б-пиразолил)-пиридазина.

Смесь 12,8 г (0,1моль) 3,5-гептан-, диона, 14,5 г .(0,1 моль) 6-хлор-3-пиридазинилгидразина и 145 мл спирта кипятят в течение 6 ч. После упаривания спирта остаток перекристаллизовывают иэ изопропанола.

Выход 12,1 г (51%). Т. пл. 103-104 С

3-хлор-6-(3,5-диэтил-4-нитро-E-пиразолил)-пиридазин получают аналогично примеру 1, исходя из 2,37 r (0,01 моль) .3-хлор-6-(3 5-диэтил- ь-пиразолил)-пиридазина. Выход

1,55 r (55%), т. пл. 83-85 С.

Формула изобретения

Способ получения гидрохлоридов

1-пиразолилпиридазина общей формуМЦМН2 где R и R вЂ” алкил С„-С4, В2 вЂ” аминог.руппа11 отличающийся тем, что соединение общей формулы (II ) где R) - Rg имеют вьппеуказанные значения;

Rq группа NR5 1R6 rye один из заместителей

R> или Р. вЂ” водород, тогда как другой заместитель вЂ” алкоксикарбонил Q -С4, подвергают гидролитическому декар7 боксилированию в водной соляной кислоте при кипячении.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

845786 8

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента и органической химии. М., "Химия", 1968, с. 369.

Составитель А.Орлов

Редактор Н.Потапова Техред N.Òàáàêîâè÷ Корректор М.Коста

Заказ 4258 8 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москна, 3-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4