Способ получения производных имидазолаили их солей, или оптических изомеров

Авторы патента:

C07D405/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/4178 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин

A61K31/335 - только с атомами кислорода в качестве гетероатомов, например фунгихромин

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскнк

Соцналнстнческнк Республик р>850006

К ПАТЕНТУ (61) Дополннтельный к патентувЂ” (5f)N. Кл3

С 07 0 405/06//

А 61 К 31/395

А 61. К 31/335 (22) Заявлено 21Р1,76 (21) 2312703/23-04 (23) 11риорнтет вЂ” (32) (З1) 544157 (33) США

619863

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (5З> УДК 547.781.

° 785.07(088.8) Опубликовано 230781. Бюллетень Ио 27

Дате опублнковання описания 250781 (72) Автор изобретения

Иностранец

Ян Хеерес (Голландия) Иностранная фирма:

"Жансен Фармасетика Н.В.".: (Бельгия) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ

ИЗОМЕРОВ

C„i сн2 Ап (i) 10

Изобретение относится к способу получения новых производных имидаэола формулы I

5 где А„ вЂ” фенил, замещенный фенил, тиенил, хлортиенил или нафтил, и в которой укаэанный замещенный фенил 15 является фенилом, имеющим от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых иэ группы, состоящей из галоида, метила, метокси-нитро- и циано-группы; à R является алкилом, имеющим от

2 до 10 атомов углерода, алкоксиметилом, где алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, зтенилом, 2-пропенилоксиметилом, 2-пропенилоксиметилом, оксиметилом, гало- 25 идметилом, арилметилом, арилзтилом, арилокснметилом, арилтиометилом или арилметоксиметилом, в которых указанный арил является заместителем, выбираеьятм иэ группы, состоящей иэ фе- 30 нила, замещенного фенила, нафтила или моно- и ди-галоиднафтила, и в которой указанный замещенный фенил является фенилом, имеющим от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей иэ галоида, алкила С й, алкилокси с С, цнано-, нитрогрупп, фенила, фенилметнла, бензоила, хлорбенэоила, алкилкарбонила с С „, алкилоксикарбонила с хлорбенэоила, алкилкарбонила с С„,, алкилоксикарбонила с С или.трифторметила, при условии, Что когда более, чем один заместитель присутствует, то только один иэ них может быть выбран иэ группы, состоящей из фенила, бензила, фенилметила или хлорбенэоила, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения 1-(2-арил-1,3-диоксолан-2 -илметил) имид- . аэолов взаимодействием имидазола или его соли с металлом с соответствующим галоидом . 1) .

Цель изобретения вЂ” синтез новых производных имидазола, обладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения про850006

С, у) (О

% CH1 (э)

2, 4- (СН)

4-С6

4-СЮ

196,6

152,6

205;3

ННО

ННОЬ

2 (СООН)

ННО

4-В

2,4" (СИ ) 2,4- (С6)

4-ОСН

107,7

196,3 .

163,8

4-С6

2,4-(re) изводных имидазола формулы 1, соединение формулы или его соли с металлом подвергают взаимодействию с соединением формулы

15 где У представляет собой реакционноспособную сложнозфирную группу, в органическом растворителе, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли или оптических иэо- ур меров.

Процесс проводят при кипячении реакционной массы в присутствии йодистого металла и в случае, когда в качестве исходного продукта используют соединение формулы I1, процесс ведут с использованием избытка имидазола или в присутствии основания такого, как карбонат или бикарбонат натрия или калия.

Цис- и транс- диастереомерные ра- З() цематы можно в дальнейшем разделить на их оптические изомеры, цис (+), цис (-), транс (+) и транс (-) путем применения общеизвестных методик.

Соединения формулы (?) и их соли при добавлении кислот являются полезными при борьбе с плесенью и бактериями. Сами по себе они являются ценными при лечении людей, животных и растений, страдающих от болеэнетворных микроорганизмов, и при разрушении микроорганизмов на материалах.

Пример 1. Смесь иэ 1,1 ч. имидазола, 1 ч. 2-(бромметил)-2,4-бис(4-хлорфенил)-1,3-диоксолана, 0,4 ч. йодистого калия и 20 ч. диметилформамида перемешивают и кипятят в течение 12 ч. Воду прибавляют и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают дважды водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток 1- (2,4-бис(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил)-имидаэола превращают в соль азотной кислоты. Неочищенную соль фильтруют и кристалпиэуют из смеси иэопропанола и дииэопропилового эфира, получая 1-(2,4-бис (4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил)-имидазол нитрат, т.пл. 192,3оС.

Пример 2. Смесь из 7 ч. имидаэола, 7,5 ч. 2-(бромметил)-2-(4-хлорфенил) -4-фенил-1, 3-диоксолана, 2 ч. йодистого натрия и 100 ч. диметилформамида перемешивают и кипятят в течение 48 ч. Реакционную смесь оставляют охладиться до комнатной температуры и к ней приливают воду. Продукт экстрагируют дважды бенэолом. Экстракт проьывают дважды водой и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток из 1-(2-(4-хлорфенил)

-4-фенил-1,3-диоксолан-2-илметил")вЂ”

-имидазола превращают в соль азотной кислоты в 4-метил-2-пентаноле н диизопропиловом эфире. Неочищенную соль отфильтровывают и кристаллизуют из

4-метил-2-пентанола, получая 1-(2вЂ (4-хлорфенил)-4-фенил-1,3-диоксолан-2-илметил) -имидазол нитрат, т.пл. 153,2оС.

Пример 3. По примеру 2 получают следующие соли имидазола при добавлении кислот

850006

Продолжение таблицы

Температура плавления соли,оС

Соль кислоты

2, 4- (ce ) 4-се (соон ),.

119,9

134,7

183, 8

164,2

151

4-Ct

2-С Е

4-СЕ

2-CS

2,4- (СЕ)

2-СЕ

2,4- СВ

4-В

2-СЕ 2,4" (Се )2

2,4- (СЕ )

4-В

2,4-(СЕ)

4-В

4-Сн 3

4-В

4-СЕ

4-сн

3-са

4-В

2,4=(СН) .

4-В

2-СЕ

4-СН

4-СЕ

2-CE

4-СН

4-снъ

4-F

4-CS

4-В

4-F

1 1/2 нио нио нио нио нио нио нио нио нио

НИО

НИО нио нио нио, нио с. нио нио ниоз

Приме р 4. Смесь из 13,6 ч. имидазола, 18, 5 ч. 2 (-бромметил) -2- (ортохлорфенил) -4- (и-хлорфенил ) -1, 3диоксолана, 4 ч. йодистого натрия и

150.ч. диметилформамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч. Прибавляют воду и продукт экстрагируют дважды диизопропиловым эфиром. Соединенные экстракты промывают дважды водой, высушивают, 45 фильтруют и выпаривают. Остаток очи" щают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. 50

Остаток из 1-Г2-(о-хлорфенил) -4-(п-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил)вЂ”

-имидазола превращают в соль азотной кислоты в изопропаноле и диизопро-. пиловом эфире. Соль отфильтРовывают 55 и кристаллизуют из смеси этанола и диизопропилового эфира, получая при этом 1-(2-(о-хлорфенил)-4-(и-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил)-имидазол нитрат; т.пл. 183,1ОС.

Пример 5. По примеру 4 и используя эквивалентное количество

2-(бромметил)-4- (4-бромфенил)-2(2.4-дихлоофенил)-1,3-диоксолана, используемого там,получают 1-Я вЂ (4-бромфенил)-2-(3,4-днхлорфенил)-1,3-ди- 65

194, 7

161,2

156, 5

231i1

193,6

144, 3

200, 8

145,2

210, 5

165,4

184,1

207, 5

144, 3

140,2

163,2

179,3 оксолан-2-илметил1 -имидазол нитрат, т. пл. 141, 90 С.

Пример 6. К перемешиваемому раствору из 2,3 ч. натрия в 80 ч. метанола прибавляют 6,8 ч. имидазола, за которым следует прибавление 100 ч. диметилформамида, а метанол удаляют при атмосферном давлении до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 130оС. Затем к смеси добавляют 7 ч. A-2-(бромметил) -2-(п-хлорфенил)-4-(4-хлор-о- толилоксиметил)-1,3-диоксолана и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси приливают воду и продукт экстрагируют бензолом. Экстракт высушивают и выпаривают под вакуумом. Остаток из

A-1- 2-(п-хлорфеннл)-4-(4-хлор-о-толилоксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил| -имидазола превращают в соль азотной кислоты в изопропаноле.

При добавлении диизопропилового эфира соль выпадает в осадок. Ее отфильтровывают и кристаллнзуют из смеси метанола и диизопропилового эфира, получая при этом цис-1-12(п-хлорфенил)-4-(4-хлор-о-толилоксиметил) вЂ .1,3-диоксолан-2-илметил)имидазол нитрат; т.пл. 164, Зес.

850006

8 веществ, получают следующие имидазолы и соли имидазола при добавлении кислот -о рч

4-Ct 2-СН

4-Сн

4-Ct

190 "190, 7

140,2

160

4-CR

4-СВ

4-CE

4-С

trans

c I s

trans

4-CII 4-.(3

4-Cg 2,4-СВ

4-CR 4-F

4-СВ 4-Р

cI s

c I s

trans

2-СН

2-СВ

4-CO

4-СВ

4- СВ

4- С6

4-СЮ

4 -ОСНЗ

2,4- (СЕ)

2-СС

Основание

4 -СЬ 4-ОСнь в соль азотной кислоты в изопропаноле. Неочищенную соль кристаллизуют из изопропанола, получая при этом

45 3, 8 ч. A-1Г2-(п-хлорфенил)-4-(2,6-дихлорфеноксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -имидазол нитрата; т.пл. 145,8оС.

Б-изомер также собирают в виде маслянистого свободного основания и превращают в соль азотной кислоты в изопропаноле и диизопропиловом эфире. Неочищенную соль кристаллизуют из изопропанола, получая при этом 2,2 ч.

Б-1 Г2- (п-хлорфеннл ) -4- (2 6-дихлор У феноксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил -имндазол нитрата, т.пл. 197200,5о С.

Пример 9. По примеру 8 получают следующие имидазолы и соли

Щ имндазолов прн добавлении кислот:

A-1-(2-(2,4-дихлорфеннл)-4-(о-холилоксиметил)-1,3-диоксолан-2- нлметил)вЂ”

-имидазол нитрат;. т.пл. 156,2оС, Б-1-$2,4-днхлорфенил-4-(о-толнл65 оксиметил)-1,3-диоксолан-2- илметил

Пример 7. Следуя методике примера 6 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных

Пример 8. К перемешиваемому раствору из 4,6 ч. натрия в 160 ч. метанола последовательно прибавляют

13,6 ч. имндазола, 300 ч. диметилформамида и 4 ч. йодистого натрия.

Метанол отгоняют при атмосферном давлении до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 130ОС. Затем к смеси добавляют 25,9 ч. А+Б-2-(бромметил)-2-(парахлорфенил)-4вЂ (2,6-дихлорфенилоксиметил)-1,3-диоксолана и содержимое перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляют охладиться до комнатной температуры и к ней приливают воду. Продукт экстрагируют дважды бензолом. Соединенные экстракты промывают дважды водой, высушивают и выпаривают под вакуумом. Остаток, содержащий А и Б-изомеры, хроматографируют над силикагелем,с помощью хлороформа в качестве элюента. . A-изомер собирают в виде маслянистого свободного основания и превращают нно нно

Н "О5 нас нно нно нно нно

H "о

ННОз

Н М03

ННО3

Основание

171, 8-176, 9

165,8-169,6

160-165,3

172,3-174,5.

175, 9.

134,6-145,4

156,6-161,6

170,5

133,2

175,4-179,5

140,8-143,6

111,1

850006

)Р-о-сн

A 2,4- (СЕ )

A 2,4- (СЕ)

А+Б 2,4- (СЕ )

A 2,4- (СЕ )2

cis2,,4-(СЕ)

152, 1

120,9

121,9

164,9

135,9

167,6

131,1

151-152 в 2,4- (се )

cis 2,4-(СН)

A 2,4- (СЕ ) в 2,4- (се ) сi s 2,4-(СЕ)>

c i s2,,4- (C3 )

A 2,4-(Ce )

A 2,4 вЂ” (СН)

A 2,4-(Ю ) 141,8

145,1

184,7

152, 7

146,5

158,9

185,7

208

HN0

HNO

2 (COOH ) .Нно нно нно

Основание

A 2,4- (СЕ )

А 2,4 вЂ” (СЕ )

A 2,4- (CI! ) сi s 2,4 (СЕ)

А+В 2, 4- (СЕ ), c i s2,,4 - (СХ )

110,6

195, 5

156, 3

136,7

121,8

4-СЕ -2-нафталеннл

4-Bü-С, H

-имидазол сесквиоксалат, т.пл.138,5сс, A-1(2- (2, 4-дихлорфенил)-4-(2, 6-диметилфеноксиметил)1,3-диоксолан-2-илметил )-1Н-имидаэол. нитрат, т.пл. 155,6ос,и А+Б-1-12-(2,4-дихлорфенил)-4-(2,6-диметилфеноксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил -1H-имидазол нитрат: т.пл. 134,5 С.

Пример 10. Смесь из 6,8 ч. имидазола, 7, 8 ч. А-2-(бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(феноксиметил)-1,3-диоксолана, 4 ч. йодистого натрия и 150 ч. диметилформамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционной смеси позволяют охладиться до 15 комнатной температуры, приливают к ней воду и продукт экстрагируют дваж3,4-(cg ) -С Н

3-ca-c, 4

2-СН5, 4-Са сь Н

2,4- (в) -С н

2-F-r Н

"б 4

4-в„-с н

4-В„-Сб Н4

4-F-С Н

4-СН -С Н„

4-сн -с н

4-ОСН. -С Н„

4-СЕ-С Н

2,4-(ce) -C н

4-a„-с н ь

3,5- (СН ), 4-СЕ- Н и

4-Сй-С Н ь

2-ОСН -Сб Н, б-В, -2-нафталенил

2-нафталенил ды диизопропиловым эфиром. Соединенные экстракты, содержащие A-.1 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(феноксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -имидазол, прбмывают дважды водой и подкисляют избытком концентрированного раствора азотной кислоты. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанола и диизопропилового эфира, получая при этом 5,6 ч. А-1 (2-(2,4-дихлорфенил)вЂ”

-4-(феноксиметил) -1,3-диоксолан-2-илметил) -имидазол нитрата; т.пл. 180i5OC

Пример 11. Следуя методике примера 10 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие имидазолы и соли имидазолов при добавлении кислот

HNO, HNO

ННО

HNO

HNO нно

HNO> н"О3

HNO> (соон), (СООН)

ННОЕ нно„

HNO

850006

Пример 12. Смесь из 13,6 ч. имидазола, 22,2 ч. А+Б-2-(бромметил)-4 вЂ (о-хлорфеноксиметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолана, 4 ч. йодистого калия и 150 ч. диметилформамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в .течение 3 дней.

Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры, приливают воду и продукт экстрагируют дважды диизопропиловым эфиром. Соединенные экстракты промывают дважды водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента, получая при этом две t5 фракции. Первую фракцию выпаривают и остаток с А-1- 4- (о-хлорфенокси- метил ) -2- (2, 4-дихлорфенил) -1,3-диоксолан-2-илметил) -имидазолом растворяют в смеси 4-метил-2-пентанола э0 и диизопропилового эфира. Раствор подкисляют избытком концентрированного раствора азотной кислоты. Соль азотной кислоты отфильтровывают и кристаллизуют из смеси 4"метил-2вЂ”

-пентанола и диизопропилового эфира, получая при этом А-1-14-(о-хлорфеноксиметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3диоксолан-2-илметил1 имидаэол нитрат, т.пл. 136,2t Ñ.

Вторую фракцию выпаривают и остаток с Б-1-(4-(о-хлорфеноксиметил)-2-(2,4 -дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил1 имидазолом растворяют в смеси из 4-метил-2-пентанола и диизопропилового эфира. Раствор подкисляют избытком щавелевой кислоты.

Оксалатную соль отфильтровывают и кристаллизуют иэ 4-метил-2-пентанола, получая при этом 4 ч. Б-1-(4вЂ (о-хлорфеноксиметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил)вЂ”

-имидазол диоксалата, т.пл. 103,50С.

Пример 13. Следуя методике примера 12 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие имидазолы и соли имидазолов при добавлении кислот. Здесь представлен только один изомер, вторая фракция не получается при хроматографии. о-сн

Р, 2, б- (ce )„

2-В

159

C I S

2-В

t rans

CiS

2-СЕ

2-Br

2,4- (СЕ) 4-Br

4-Br

2-Ct,,á-СН

2,4 вЂ” (Ce ), 2,4 вЂ” (СЕ )

2,4- (СЕ )

2,4- (Ce )

2,4- (ce )

2, 4- (СЕ )

2,4- (СЕ )

2,4- (СЕ)

2,4- (ce )

2,4- (СЕ )

2, 4- (СЕ),„

2,4- (СЕ )

2-СЕ

2,5- (СН, )

2,4,6-(СЕ )З

2,4,6- (СЕ )

2-СЕ,4-С(СН )

2-се,4 -с(сн )

2,4,5-(СЕ)

2,4,5(се)

2, 5- (Br ),4-СН

2ОС Н

4-Вг нно

2 (СООН)

ННОЪ

1, 5" (СООН1 нио

2 (СООН)

H NOS

HNO

ОЗ

1,5 (Соон) нно нно нно нио нно

ННОЕ

HN0

142,2

151,3

180,9

142,7

181,6

143,9

141,2

141,1

196,1

173,6

175,4

117,7

145,3

152,7

149, 9

269,3

154,2

850006

Пр име р 14. Смесь из 9,7 ч.

1Н-имидазола, 12, 5 ч. А+Б-2- (бромметил (-4- (4-бромфеноксиметил) -2- (4-метилфенил ) -1, 3- диоксолана, 3 ч. йодистого калия и 135 ч. диметилформамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч.

К реакционной смеси приливают воду и продукт экстрагируют дважды диэтилс ым эфиром. Экстракт, содержащий

A-1(4-(4-бромфеноксиметил)-2-(4-метилфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил1вЂ”

-iH-имидазол, промывают дважды водой и прибавляют избыток раствора концентрированной азотной кислоты и диизопропиловый эфир. Образующуюся соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанола и диизопропилового эфира, получая при этом 5,6 ч. А-1-t4â€ (4-бромфеноксиметил)-2-(4-метилфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1H-имидазол нитрата, т.пл. 175,5 С. 2

Пример 15. Следуя методике примера 14, но заменяя используемый там А+Б-2-(бромметил)-4-(4-бромфеноксиметил)-2-(4-метилфенил)-1,3-диоксолан эквивалентными количествами.

А+Б-2-(бромметил)-4-(4-бромфенокси- метил)-2-(4-хлорфенил)-1, 3-диоксолана и А+Б-2-(бромметил) -4-(4-бромфеноксиметил)-2-(4-бромфенил)-1,3диоксолана, получают A-1- 4-(4-бромфеноксиметил )-2- (4-хлорфенил) -1; 330

-диоксолан-2-илметил1-1Н-имидаэол и его соль азотной кислоты (т.пл. 158 C) и A-1(4-(4-бромфеноксиметил)-2-(4-бромфенил)-1, 3-диоксолан-2-илметил1 -1H-имидазол и его соль азотной кислоты(т.пл.170,8 С).

Пример 16. Смесь из 7,9 ч.

1Н-имидазола, 11,5 ч. A+8-2-(бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(4-фенилФеноксиметил)-1,3-диоксолана, 4 ч. 40 йодистого калия и 135 ч. диметилформамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

3 дней. К реакционной смеси приливают воду и продукт экстрагируют 45 дважды диэтиловым эфиром. Соединенные экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, ис. вЂ”, пользуя хлороформ в качестве элюента.

Первую фракцию собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль азотной кислоты в 4-метил-2-пентанола и диизопропиловом эфире.

Соль отфильтровывают и кристаллиэуют из смеси этанола и диизопропилового эфира, получая при этом А+Ц-1- 2(2,4-дихлорфенил)-4-(4-фенилфеноксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил -1Н- 60

-имидазол нитрат; т.пл. 187,94С.

Вторую фракцию собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из

4-метил-2- пентанола, получая при этом транс-1- 2-(2,4-дихлорфенил)-4-(4-фенилфеноксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил1 -1Н-имидазол;т.пл.155,7ОС.

Пример 17. Смесь из 6,8 ч имидазола, 8,5 ч. Б-2-(бромметил)вЂ”

-4-п-хлорфеноксиметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолана, 2 ч. йодида натрия и 100 ч. диметилформамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 36 ч.

Реакционную смесь оставляют охладиться до комнатной температуры и приливают воду. Продукт экстрагируют дважды бензолом. Соединенные органические соли промывают дважды водой, высушивают и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток с Б-ii4вЂ (п-хлорфеноксиметил)-2-(2,4-дихлор0 фенил) вЂ” 1,3-диоксолан-2-илметил)вЂ”

-имидазолом превращают в оксалатную соль в 4-метил-2-пентанол, при добавлении диизопропилового эфира соль выпадает в осадок. Ее отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил-2-пентанола, получая при этом 3,1 ч. транс-1вЂ” (4-п-хлорфеноксиметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил)вЂ”

-имидазол уесквиоксалата, т. пл. 101 С.

Пример 18. По примеру 17 получают Б-1-(4-(2,4-дихлорфеноксиметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -имидазол сесквиоксалат; т. пл. 121.2ОС, реакцией взаимодействия Б-2 вЂ (бромметил)-4 вЂ (2, 4-дихлорфеноксиметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолана с имидазолом.

Пример .19. Смесь иэ 8,6 ч.

1Н-имидазола, 11,3 ч. А-2-(бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3,-5-диметилфеноксиметил)-1,3-дноксолана, 4 ч. йодистого калия и 135 ч. диметилацетамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

3 дней. К реакционной смеси приливают воду и продукт экстрагируют дважды диизопропиловым эфиром. Соединенные экстракты промывают дважды водой и добавляют избыток концентрированного раствора азотной кислоты.

Образующуюся соль азотной кислоты отфильтровывают и кристаллизуют из смеси изопропанола и диизопропилового эфира. Продукт снова отфильтровывают и перекристаллизовывают из

4-метил-2-пентанола, получая прн этом гидрат А-1-(2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3,5-диметнлфеноксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил)-1Н-имидазол нитрата, т.пл. 122,6 С.

Пример 20. Следуя методике примера 19 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие имидазолы и соли.имидазолов при добавлении кислот

850006

159, 3

2-СН -4-СЕ ь

2-CH -4 -В Г ь

3-Br

4-Br

A cI S

А вЂ c

А-c I 5

A c I S

164, 3

158,7

3-В-4-Сн

4-CN

201,1

190,1

110,3

4 вЂ” (СбН5-СН2 )

4-Br

167, 1

148, 8

A-ci s

А-ci s

А-сi s

4-В r

2-NO<

2-NO

4 (Са Н5 СН2 )

2- (СьН )

4-(сн -сн-(сн )1

4 вЂ” СН. вЂ” С(СН,) )

3,5- (Ce)2

3-СН., 4-СЕ

4-Br

95,2

Б- t ГBIIS

157,2

137

Б- t ГОПЫ

109, 3

115,2

169, 5

А+Б

А+В

136,7

142,8

174,4

137,1

2-Br 4-CH

Пример 21.Смесьиз42ч.

1Н-имидазола, 63 ч. А+Б-4- ((1, 1-ди- . фенил) -4-илоксиметил) -2- (бромметил)-2- (2, 4-дихлорфенил ) -1, З-диоксолана, 20 ч. йодистого калия и 675 ч. диметилформамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в те.чение 3 дней. К реакционной смеси приливают воду и продукт экстрагируют диизопропиловым эфиром. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают.

Остаток превращают в соль азотной кислоты в 4-метил-2-пентаноле и диизопропиловом эфире. Продукт выделяют в виде масла. Жидкую фазу декантируют, а остаточное масло затвердевает при растирании в порошок в 4-метил-2-пентаноле. Соль азотной кислоты отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, получая при этом 5 частей цис-1-(4-1,1-дифенил(-4-илоксиметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1H-имидазол нит рата, т.пл. 186,5оС.

Пример 22. Следуя методике примера 21 и используя эквивалентные

45 количества соответствующих исходных веществ, получают цис-1-(2-(2,4-дихлорфенил)-4-(2-метоксифеноксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил)-1Н-имидазол гемигидрат оксалата, т.пл. 123,6ОС, 5р и цис-1(2-(2,4-дихлорфенил)-4 вЂ (4-фторфеноксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1Н-имидазол, т.пл. 106, 7сc.

П р имер 23. Смесь из 6,4 ч.

1Н-имидазола, 10 ч. А+Б-2-(бромме55 тил) -4- (3-хлор (1 1-дифенил) -4-илI оксиметил) -2- (2, 4-дихлорфенил ) -1, 3диоксолана и 135 ч. диметилацетамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 дней. Реакционную смесь оставляют охладиться в0 до комнатной температуры ч приливают воду. Продукт экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Соединенные экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток пе65 рекристаллизовывают из 4-метил-22,4- (СЕ)<

3, 5 вЂ” (СЕ ), 3- NO

z,4 â€ (се)

2,4- (Ce )2 ,z,4- (се )

2,4 вЂ” (СЕ )2

2,4- (СЕ)2

2,4 вЂ” (СЕ )2

2,4 вЂ” (ce )2

2, 4- (СО )2

2,3,4- (СЕ (2,4 вЂ” (СЕ) нно

HNO

H No3

HNO> нно

HNO Н 0

HNOÜ нио

2 (COOH)2 (COOH ) (соон)

Н NO. н ноЗ

HNO

HNO Н О

HNO нас, HNO

850006

-пентанола, получая при этом 2,2 ч. зуют из смеси ацетонитрила и диизо(22%) транс-1-(4- (З-хлор-(1,1-ди- пропилового эфира, получая при этом фенил) -4-илоксиметил)-2-(2,4-дихлор- 1,9 ч. транс-1- 4- ((1,1-дифенил)-4фенил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1H- -илоксиметил) -2-(3,4,5-трихлорфенил)

-имидазола; т.пл. 140,8О С. -1,3-диоксолан-2-илметил1-1Н-имидПример 24. Смесь из 10,2 ч. азол нитрата; т.пл. 158бС.

1Н-имидазола и 26,8 ч. 30%-ного раст- Пример 26. Следуя методике вора метилата натрия перемешивают и примера 25 и используя эквивалентные кипятят. с обратным холодильником в количества соответствующих исходных те ение 15 мин. Затем к смеси при- веществ, получают следующие имидазобавляют 90 ч. диметилформамида. Ме- лы и соли имидазолов при добавлении танол отгоняют до тех пор, пока внут- 1О кислот: цис-1- 4- ((1,4-дифенил)-4ренняя температура не достигнет при- -илоксиметил1 -2-(4-бром-2-хлорфенил )вЂ” мерно 130оC. После добавления допол- -1, 3-диоксолан-2-илметил1 -1H-имиднительного количества 90 ч. диметил- азол, т. пл. 161,8оС; транс-1- 4формамида, прибавляют по частям при- вЂ” ((1,1-дифенил-)-4-илоксиметил| -2мерно при 100ОС 50 ч. А+В-4- (1,1- 15 вЂ (4-бром-2-хлорфенил)-1,3-диоксолан-дифенил)-4-илоксиметил) -2-(бромме- -2-илметил )-1н-имидазол;т.пл.164,60с; тил-2-2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксола- цис-1- )(1,1-дифенил)-4-илоксиметил). на. По завершении прибавления пере- -2-(2-нафталенил)-1, 3-диоксолан-2мешивание продолжают в течение 5 ч -илметил| -1Н-имидазол;т.пл. 152,6вС; при температуре кипения с обратным 29 транс-1- ((1,1-дифенил)-4-илоксимехолодильником. К реакционной смеси тил ) -2- (2-нафталенил ) -1, 3-диоксоланвЂ” приливают смесь из воды и толуола. -2-илметил1-1Н -имидазол нитрат;

)рганическую фазу Разделяют и переме . пл. 230, 6 С, ис- 1 -(4- ((1, 1 -дишивают с активированным древесным фенил)-4-илоксиметил) -2-(2,4,5-триуглем. Последний отфильтровывают и 25 хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил)вЂ” фильтрат выпаривают. Остаток очищают . -1Н-имидазол нитРат; т.rrrr.199,2o С дважды с помощью колоночной.хромато- и тРанс-1- (4- ((1, 1-дифенил )-4-илоксиграфии над силикагелем, используя метил (-2-(2,4,5-трихлорфенил)-1, 3смесь из хлороформа и 1% метанола в -диоксолан-2-илме THAI) -1 Н -нмида зол; качестве элюента Чистые фракции со т пл 1 39 р 2 С ° бирают и элюент выпаривают. Остаток р и м е Р 27. Смесь из 11,5 ч. кристаллизуют из изопропанола, по- 1Н имидазола, 17,5 ч. А+Б-2-(бРомлучая при этом 9 3 ч, цис 1 (4 (1 1 метил)-2-(2,4-дихлорфенил )-4-(3,4,5-дифенил) -4-илоксиметил)-2-(2 4 äè- трихлорфеноксиметил)-1, З-диоксолана, хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил1вЂ” 3 ч. йодистого калия и 180 ч. ди-1Н-имидазола; т. пл. 150, 7ОС. 35 метилацетамида перемешивают и кипяПр име р 25. Смесь из 17 ч тят с обратным холодильником в тече1Н-имидазола, 27,4 ч. A+8-4-((1.,1-ди- ние 3 дней. К-реакционной смеси прифенил-4-илоксиметил1-2-(бромметил) вЂ” ливают воду и продукт экстрагируют

-2-(3,4,5-трихлорфенил)-1.,3-диоксола- 4 раза диэтиловым эфиром. Соединенные на и 135 ч. диметилацетамида переме- 40 экстракты промывают 5 Раз водой, вышивают и кипятят с обратным холо- сушивают, фильтруют и выпаривают. дильником в течение 5 дней. Реак- Маслянистый остаток очищают с поционную смесь охлаждают и к ней при- мощью колоночной хроматографии над ливают воду. Продукт экстрагируют силикагелем, используя хлороформ в дважды диэтиловым эфиром. Соединен- 45 качестве элюента. Первую фракцию ные экстракты промывают водой, высу- (А-изомер) собирают и элюент выпаришивают, фильтруют и выпаривают. Оста- вают. Маслянистый остаток превращают ток очищают с помощью колоночной в соль азотной кислоты в 4-метил-2хроматографии над силикагелем, ис- -пентаноле. Соль отфильтровывают и пользуя хлороформ в качестве элюента кристаллизуют из смеси 4-метил-2Первую фракцию собирают и элюент вы50

-пентанола и дииэопропилового эфипаривают. Остаток превращают в соль ра, получая после осушки 7,5 ч.(40%) азотной кислоты в 4-метил-2-пентано- цис гидрата 1 -Г2 (2 4 -дихлорфенил ) ле и диизопропиловом эфире. Соль от- -4-(3,4,5-трихлорфеноксиметил)-1,3фильтровывают и кристаллизуют из -диоксолан-2-илметил) -1H-имидаз ол смеси ацетонитрила и диизопропилово- 55 нитрата) т пл 149 9ОС

ro эфира, получая при этом 3 ч. цис- Вторую фракцию (Б-изомер) соби-1-(4-(1,1-дифенил-4-илоксиметил)-2- рают и элюент выпаривают. Маслянистый вЂ (3,4,5-трихлорфенил)-1,3-диоксолан- остаток превращают в соль азотной

-2-илметил)-1Н-имидазол нитрата," кислоты в 4-метил-2- пентанола. Соль т.пл. 212,2ОC. dO отфильтровывают и кристаллизуют из

Вторую фракцию собирают и выпари- смеси 4-метил-2-пентанола. Соль отвают элюент. Остаток превращают в фильтровывают и кристаллизуют из соль азотной кислоты в 4-метил-2- смеси 4-метил-2-пентанола и дииэо-пентаноле и диизопропиловом эфире. пропилового эфира, получая после осуш.

Соль отфильтровывают.и кристалли- 65 ки 6,2 ч. (27%) транс-1 вЂ” (2-(2,4-ди19

850006

50 хлорфенил)-4-(3,4,5-трихлорфеноксиметил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1H-имидазол нитрата; т.пл. 169,3оС.

Пример 28. Следуя методике примера 25 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие имидазолы и соли имидазолов при добавлении кислот. Когда представляют только один иэомер, это означает, что из хроматографии не получают вторую фракцию. 10

Цис-1- (4-(2-хлор-5-метилфенокси- . метил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолана-2-илметил1-1Н-имидазол, т;пл. 131,7 c:, транс-1-(4-(2-хлор-5-метилфеноксиметил)-2-(2,4-дихлор- 15 фенил)-1,3-диоксолан-2-илметил)-1Н-имидазол сескви-оксалат;т.пл.14/;7OC, A-1-(4-(1,6-дибром-2-нафталенилокси)-i

-метил1-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил-1Н-имидазол нит- 20 рат; т.пл. 179,4 С; A-1-(4-(2,3-дихлорфеноксиметил)-2- (2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил)-1Н-имидазол оксалат, т.пл. 151,1ОС и Б-1вЂ” (4-(2,3-дихлорфеноксиметнл)-2-(2,4- э5

-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1Н-имидазол сесквиоксалат, т.пл. 156,3сС.

Пример 29. Следуя методике примера 10, используя эквивалентные количества соответствующих исходных

30 веществ, получают следующие соединения: А+Б-1- 4-(4-бромфенилтиометил)- -2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1H-имидаэол нитрат, A+B-1-(2-(2,4-дихлорфенил)-4-(фенилтиометил)-1,3-диоксолан-2-илметил)вЂ”

-1Н-имидазол нитрат;ò.йл. 122,3 С.

Пример 30. Смесь из 4,5 ч.

1Н-имидазола, 6,5 ч. А-2-(бромметил)-4-(4-бромфеноксиметил)-2-(2,3-ди- 40 хлорфенил)-1,3-диоксолана и 125 ч. диметилацетамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение двух дней. Реакционную смесь оставляют охладиться до комнатной 45 температуры, приливают воду и продукт экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Соединенные экстракты промывают дважды водой и прибавляют избыток раствора концентрированной азотной кислоты. Образующуюся соль азотной кислоты отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил-2-пентанола, получая при этом 5 ч. (68%) цис-1-(4-(4-бромфеноксиметил)-2-(2,3-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1Н-имидазол нитрата, т.пл. 138,9оC.

Пример 31. Следуя методике примера 25 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие-соли 60 имидазолов при добавлении кислот: цис-1- (4- (3-хлор- (1, 1-дифенил-4-илоксиметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1Н-имидазол нитрат, т.пл. 171,1оС; цис-1-Я-(1,1- 65

-дифенил) -4-илоксиметил)-2-(2-хлор -4-метоксифенил)-1,3-диоксолан-2-илметил)-1Н-имидаэол нитрат, т.пл. 172,9 С, А+Б-1-(2-(2,4-дихлорфенил)-4-(фенилметил)-1,3-диоксолан-2-илметил1 -1Н-имидазол оксалат, т.пл. 117,1оС; А+Б-1-(2-(2,4-дихлорфенил)-4- ((4-фторфенил)тиометил)вЂ”

-1,3-диоксолан-2-илметил) -1Н-имидаэол оксалат;.т.пл. 129,80С; А+Б-1-4)-(4-хлорбенэил)-2-(2,4-дихлорфенилj--1,3-диоксолан-2-илметил1 -1H-имидазол сесквиоксалат, т.пл. 141,боС;

А+Б-1-(2- (2;4-дихлорфенил)-4-(4-метоксибенэил)-1,3-диоксолан-2-илметил1 -1Н-имидазол диоксалат, т .пл. 94,2оС, цис-2-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметоксибензонитрил нитрат, т.пл. 162,1оС и цис-бутил

4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил-. метокси.)-бензоат нитрат, т.пл.90, У С.

Пример 32. Смесь иэ 14,4 ч.

1Н-имидазола, 18,5 ч. А+Б-2-(бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(2-(4-метоксифенил)-этил)-1,3-диоксолана, 5 ч. йодистого калия и 135 ч. диметилацетамида перемешивают и кипятят с обратныМ хОлОдклЬнИкОм в течение двух дней. Реакционную смесь оставляют охладиться до комнатной температуры и к ней приливают воду. Продукт экстрагируют дважды диизопропиловым эфиром. Соединенные экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в соль щавелевой кислоты в 4-метил-2 -пентаноле и диизопропиловом эфире. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира и этанола, получая при этом

А+Б-1-(2-(2,4-дихлорфенил)-4-) 2-(4-метоксифенил)этила -1,3-диоксолан-2-илметил1 -1Н-имидазол сесквиоксалат," т.пл. 130,7оС.

Пример 33. Следуя методике примера 25 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие имидазолы и соли имидазолов при добавлении. кислот: 1-(4-(2- (4-хлорфенил )-этил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1Н-имидазол диоксалату т.пл. 131,9оС, 1-(2-(2,4-дихлорфенил)-4-(2-фенилэтил)-1,3-диоксолан-2-илметил1 -1Н-имидаэол сесквиоксалат; т.пл. 117,8ОС и А+Б-1-(2-(2,4-дихлорфенил)-4-(2-(4-метилфенил)-этил)-1,3-диоксолан-2-илметил1-1Н-имидазол сесквиоксалат, и гицрат; т.пл. 123,8оC.

1- (4-(2-(2-хлорфенил)-этил1-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1Н-имидазол нитрат, т.пл. 98 8оС, 1-(2-(2,4-дихлорфенил-1- (2- (2, 4-дихпорфенил)этил) -1, 3-диоксолан-2-илметил(-1Н-имидазол нитрат; т.пл. 158,1ОС и А+Б-1-(2850006. 22

147,6

2-СЕ -С„Н

2-СН -С Н„

4-Снь-сь н„

2,3,4-(се)-с н

2-Б с н

2,3-(се) -с н

3-СЕ-,С Н

4 OCH С Н

2-CH -4-СЕ-С Н

Ъ Ь 3

2-СЮ -4-OCH -С Н

3,4, 5- (СЕ )4 -C6 Н

2-Нафтил

НИО, 3

ННОЕ

HNO з

НNOЗ

Н Noэ

H NO3

H NOD

Сен4

С,Н5

С Н5 с н с н, С Н5 с,н

С Н5

Сч Н с,н с н

117,5

172, 7

176,4

135,3

140,3

151,6

157, 1

126,8

117, 7

195,8

195,1 вЂ” (2, 4-дихлорфенил ) -4- (2- (2, 4-дихлорфенил) -этил -1, 3-диоксолан-2-илметил)-1Н- имидазол нитрат; т.пл.140,1ОС.

Пример 34. К перемешиваемому раствору метилата натрия, полученному исходя из 3,8 ч натрия в 46 ч метанола, добавляют 11 ч. 1Н-имидазола и 225 ч. диметилформамида. Метанол отгоняют до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 150 С. Затем к смеси прибавляют 19 ч. А+Б-2вЂ (бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-этил-1,3-диоксолана и содержимое перемешивают и кипятят с обратньм холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляют охладиться до комнатной температуры и к смеси при- 15 ливают воду. Продукт экстрагируют трижды диэтиловым эфиром. Соединенные экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматогра- 2() фии над силимагелем, используя смесь из хлороформа и 1% метанола в качестве элюента. Первую фракцию собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль азотной кислоты в диизопропиловом эфире. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси изопропанола и диизопропилового эфира, получая при этом 12 ч. (56%) А+Б-1- (2 4-дихлорфенил)-4-этил-1,3-диоксоI

30 лан-2-илметил) вЂ”,1Н-имидазол нитрата; т.пл. 149,1оС.

Пример 35. К перемешиваемому раствору метилата натрия, полученноI му, исходя из 2,7 ч. натрия в 40 ч. метанола, добавляют 8 ч. 1R-имидазола .и 225 ч. диметилформамида. Метанол отгоняют до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 150О С. Эатем к смеси прибавляют 30 ч. А+Б-2-(4-бром-2-хлорфенил)-2-(бромметнл)вЂ”

-4-этил-1,3-диоксолана и перемешивание продолжают в течение 1 ч. при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и наливают воду. Продукт экстрагируют дважды диизопропиловым эфиром.

Соединенные экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпари-. вают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над снликагелем, используя смесь из хлороформа и 2Ъ метанола в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль азотной кислоты в диизопропиловом эфире. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси 4-метил-2-пентанола и диизопропилового эфира, получая при этом 8,5 ч. (26%) А+Б-1-(2вЂ (4-бром-2-хлорфенил)-4-этил-1,3-диоксолан-2-илметил1-1Н-имидазол нитрат, т.пл. 162,2ос.

Пример 36. Следуя методике примера 25 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие соли имидазблов при добавлении кислот

850006

Продолжение таблицы

Соль кислоты

Температура плавления, о

131,8180,1

119,2

113,1

128,3

99,4

131

2-OCH -4-CC-С

Ъ ь

2,4,5-(СЕ)

2,4 вЂ” (ce) -c н

2,4- (се ), -с, н

2, 4- (СВ ) -C Н

2,4" (СЕ) -С Н

2,4- (се ) -c н

2, 4- (Се ) -Сь НЗ

НИО

НКО

2 (СООН)

2 (соон) с н с н с н„ с„н

С5Н, Сь Н13

Ст Н15

Я "И

132,8

Пример 37. Смесь из 7,7 ч.

1Н-имидазола, 8 частей цис-2-(бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-4-метанола, 1 ч. йодистого калия и 180 ч. диметилацетамида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают.

Затем к остатку прибавляют 50 ч,-воды и 300 ч. хлороформа. Содержимое промынают три раза водой, высушивают, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь из хлороформа и 23 метанола н каче тве элюента. Чистые фракции собирают в элюент выпаривают, получают при этом 9,2 ч. цис-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)

-1,3-диоксолан-4-метанола т. пл. 140 С °

Пример 38. Следуя методике примера 37 и используя эквивалентное количество транс-2-(бромметил)-2вЂ (2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксолан-4-метанола н качестве исходного вещества,.получают транс-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксалан-4-метанол;т.пл.129вс.

Пример 39. Смесь иэ 13 8 ч.

1-(2-хлор-4-фторфенил )-2- (1Н-имидазол-1-ил)-этанол хлоргидрата,14,6 ч.

3- ((1,1-дифенил)-4-илокси) -1,2-пропандиола, 16 ч. п-толуолсульфоиовой кислоты, 40 ч. бутанола и 225 ч. ксилола перемешинают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 не" дели с водоотделителем. После охлаждения, прибавляют диэтиловый эфир и содержимое промывают последовательно разбавленным раствором гидроокиси натрия и водой„ высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя хлороформ н качестне элюента. Первую фракцию (А-изомер) собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль азотной кислоты в 4-метил-2-пентаноле и дииэопропиловом эфире.

Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из смеси ацетонитрила и диизо2О пропилового эфира, получая при этом

5 ч. цис-1-(4-|(1,1-дифенил)-4-илоксиметил -2-(2-хлор-4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-илметилЯ-1Н-имид-. аэол нитрата т.пл. 185, 0С.

Вторую фракцию (Б-иэомер) собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль азотной кислоты в 4-метил-2-пентаноле и диизопропиловом эфире, получая при этом 5,9 ч. транс-1- j4-((1,1-дифенил)-4-илоксиметил -2-(2-хлор-4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил) -1Н-имидазол

Нитрата, т.пл. 156,9 С.

Пример 40. Следуя методике примера 39 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие имидазолы и соли имидазолон при добавлении кислот. Хогда представляется только один изомер, то из хроматографии

4Р не получаешься вторая фракция.

Цис-1- 4- j(1,1-дифенил)-4-илокси1 метил)-2- 2-тиенил)-1 3-диоксоланI ,-2-илметил1-1Н-имидазол; т. пл. 149, 5 С, l транс-1- 4- (.(1,1-дифенил)-4-илокси45 метил1 -2- (2-тиенил) -1 3-диоксолан-2У

-anMeTHa)-1Н-имидазол; т.пл. у 300нС, цис-1- 4- ((1,1-дифенил)-4-илоксиметил) -2-(2,4-дибромфенил)-1, 3-диоксолан-2-илметил)-1Н-имидазол нитрат, 5р т.пл. 174,4o С транс-1- 4-((1, 1 -дифенил)-4-илоксиметил) -2= (2,4-дибромфенил-1,3-диоксолан-2-илметил -1Н-имидазол нитрат,т.пл. 141,86 С и цис-1- 4- ((1,1 -дифенил), -4-илоксиметил) -2-(5-хлор-2-тиенил)-1,3-диоксолаи55 -2-илметил)-1н-имидаэол нитрат, т. пл. 170ОС.

Формула Изобретения

1. Способ получения производных имидаэола формулы 1

850006

Составитель г. жукова

Редактор С. Патрушева Техред M.ðîëèíêà Корректор О. Билак

Заказ 6145/83

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где А„ вЂ” фенил, замещенный фенил,, тиенил, хлортиеннл или нафтил, и в которой указанный замещенный фенил имеет значения фенильной группы, имеющей от 1 до 3 заместителей, независимо состоящих иэ галоида, метила, метокси, нитро- или циайогруппы, R вЂ” алкил, имеющий от 2 до 10 атомов углерода, алкоксиметил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, этенил, 2-пропенилоксиметил, 2-пропинилоксиметил, оксиметил, галоидметил, арилметил, арилэтил, арилоксиметил, арилтиометил илй арилметоксиметил, в которых указанный арил является 15 фенилом, замешенным фенилом, нафтилом или моно- и ди-галоиднафтилом, и в которых указанный замещенный фенил означает фенильную группу, имеющую ,от 1 до 3 заместителей, независимо gg состоящих из галоида, низшего алкила с С„ >, низшего алкилокси с С„ циано, нитро-групп, фенила, фенилметила, бензоила, хлорбенэоила, низшего алкилкарбонила с С„ „, низшего алкилоксикарбонила с С или трифторметила, при условий, что когда более, чем один заместитель присутствует, то только один заместитель может быть выбран иэ группы, состоящей из фенила, бенэила, фенилметила или хлорбенэоила, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что соединение формулы 1i

35 !

Н или его соль с металлом подвергают взаимодействию с соединением форму лы 111 в которой M представляет собой реакционноспособную сложноэфирную группу в органическом растворителе, с выделением. целевого продукта в свободном виде, в виде соли или оптических изомеров.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юа1 и и с я тем, что процесс проводят при кипячении реакционной массы.

3. Способ по пп. 1-2, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс проводят в присутствии йодистого металла.

4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю шийся тем, что в случае, когда в качестве исходного продукта используют соединение формулы II, процесс ведут с использованием избытка имидазола или в присутствии основания такого, как карбонат или бикарбонат натрия или калия.

Приоритет и о и р и э н а к а м

27.01 ° 75

А1, вЂ” фенил, моно- дн- или тригалоидфенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил;

R вЂ” фенил, замещенный фенил, нафтил или галоиднафтил, где замещенный фенил означает фенил., имекиций от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящий нз галоида, низшего алкила, низшей алкокси-группы, цианогруппы, фенила или бензила.

06.10.75

A> вЂ” имеет все остальные значения", R вЂ” имеет все остальные значения.

Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе

1. Патент CIIIA В 3575999, кл. 260-309, опублик. 1971.