Замещенные n-адамантиланилины, проявляющие психостимулирующую и антикаталептическую активность

 

i li l 3 (о)Я1: рц 844ß À1 (51) 11 1 К 1 сою совктских сощмлистичкских еппзвап

ОПИИЛИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Госудмспйнмою пАпятное вкдомство ссср <госынятсссв>

К М .1 ОРСКОМУ СВИДЗЙЕЛЬСТВУ

1.Ф

1: . 2 (21).2911146/04 ОВ;Якубов АА; Стрекапова СН„Петухов АГ. (32).2ИЦ;80 : ...(34) ЗАМШфННЫЕ й-АДАМАНТЮАНИИИ(46) 30.1 ИВ аоп. Йв 43-44 . НЫ,.ПРОЯВПЯОЩИЕ ПСИХОСТИМИИФЯО(П) Нарев-исследовате ьский иис и у фариако- ЩУЮ И АНТИКАТАЛЕПТИЧККЯО АКТИВлогии АМН СССР; Черкасский завод химреааивов НОСТЬ

:Щ.йвьщак АВ; Зайцева НМ; Киимова Н.В; Лав-. (Ф)

:рова ЛЯ; Иорозов И.С„. Шмарьян М.И.. Цербакова

860446

Предлагаются новые биологически активные соединения замещенные N-адамантила. нилина, проявляющие психостимулирующую и антикаталептическую активность, Известны различные производные адамантана, обладающие психостимулирующей активностью, например амид 4-кетоадамантанкарбоновой кислоты, имеющей ярко выраженную иммуностимулирующук активность с одновременным повышением физической работоспособности, Кроме того, известен N-(2-адамантил)анилин, который наряду с психостимулирующими свойствами имеет значительную токсичность..

В медицинской практике используют как психомоторный стимулятор фенамин, а также мидантан, обладающий антикаталептическим действием, Целью изобретения является расшире-. ние арсенала средств воздействия на живой организм, повышающих физическую работоспособность, проявляющих антикаталептическую активность и обладагощих низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается новыми замещенными N-адамантиланилина общей формулы где В1-В2-ВЗ=В5 — H; R4-СНЗ (1);

R 1В2йз=йв — Н; R4-OH (2):

R1 В2-Вз=йв — Н; R4-ОСНз . (3);

R1 ВЗ В4=ВБ — H; R2-Cl {4);

В1 В2 В4-В5 — Н: R3-CI . (5)

R1R2=R3 RS — К; R4-Cl (6);

R1 В2=йз=й5 — H; R4-Br {7);

R 1-В2 В4-В5 — Н; йз-N02 (8);

R1=R2 йз=й5 Н; R4 ЙОЗ (9);

В2=йз В4 В5 Н; В1 OH (10);

В2=йзйб-Н, R1 ОН; R4 F {11);

В2"йз=йе-Н; R1-Cl; В4-Г (12), обладающими психостимулирующей и антикаталептической активностью, Предлагаемые соединения и их хлористоводородные соли представляют собой белые или окрашенные кристаллические вещества, растворимые в спирте или воДе. Их получают известным способом — взаимодействием со ответствующего кетона с муравьиной кислотой и амином или с муравьинокислой солью амина при нагревании.

В предложенном случае взаимодействию подвергают смесь 1 моль адамантанона, 2 моль ароматического амина и 2 моль муравьиной кислоты при кипячении в течение 6-10 ч при температуре 130-180 С, а затем в течение 1-2 ч с избытком соляной кислоты. Непрореагировавший адамантанон экстрагйруют эфиром или бензолом, кислый водный слой насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром или бвнзолом. Экстракт сушат сернокислым магнием, растворитель отгоняют и получают целевой продукт в виде основания.

Следует отме ить, что при выделении

" именно N-(2-адамантил)-и-броманилина по10 сле окончания нагревания ведут подкисление охлажденной реакционной массы строго расчетным количеством соляной кислоты и ocsдок целевого продукта (в виде основания отфильтровывают (не вошедший в реакцию

15 п-броманилин, взятый в избытке. остается в растворе в виде соли), Пример 1. Получение й-(2-адамантил)п-нитроанилина.

Смесь 5,5 r (0;04 моль) и-нитроанилина и

20 1,85 r (0,04 моль) 99Я;ной муравьиной кислоты нагревают до 100 С и при этой температуре прибавляют 3 r (0,02 моль) адамантанона.

Реакционную смесь кипятят 10 ч при температуре 150-1 60 С, охлаждают, добавляют

25 16 мл разбавленной соляной кислоты и кипятят 2 ч. Кислый раствор экстрагируют эфиром, водный слой насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром основание амина. Экстракт сушат сернокислым магни30 ем, растворитель отгоняют и получают 4,1 г целевого продукта (кристаллы желтого цвета), выход 76 о, т.пл.180 — 181,5 С (из этанола).

Найдено, О :

С 71,00; Н 7,47; N10,36.

С16Н20гч202

Вычислено,%: С70,56; И 7,40: N 10,28.

Пример 2. Получение N-(2-адамантил)п-анизидина.

К нагретой до 100 С смеси 9,85 г(0,08 моль)

40 и-анизидина и 3,68 r (0,08 моль) 99 -ной муравьиной кислоты прибавляют 6 г (0,04 моль) адамантанона и кипятят 10ч притемпературе: бани 150-1 60 С. К охлажденной реакционной массе прибавляют 35 мл разбавленной со45 ляной кислоты, кипятят 2 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают и получают 6,5 r хлоргидрата N-(2-адамантил)-п-анизидина, выход

56, т.пл. 247-248 С (из этанола).

Найдено, : С112,87.

50 С17Н23ИО.H Cl.

Вычислено,7; С1 12,41, Хлоргидрат растьоряют в воде, насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром основание амина, т.пл. 106-.107ОС

55 (60%-ный этанал).

Найдено, : С80,00; Н 8,93; И 5,71.

С17Н23МО HCI

Вычислено,%: С 79.33: Н 9.01; И 5,44.

Пример 3. Получение Н (;. . ìýíòèë); п-нитроанилина.

36044Ü

К нагретой до 100ОС смеси 5,5 r (0,04 моль) и-нитроанилина и 1,85 r (0,04 моль) муравьиной кислоты прибавляют 3 г(0,02 моль) вдамантанона и кипятят 10 ч при температуре

150-160 C. К охлажденной массе прибавляют 18 мл разбавленной (1:1) соляной кислоты, кипятят 2 ч, из охлажденного раствора экстрагируют эфиром непрореагировавший кетон. Водный слой насыщают бикарбонэтом натрия и экстрагируют эфиром, экстракт сушат сернокислым магнием; растворитель отгоняют и получают 4 г основания (кристаллы оранжевого цвета), выход

74®, т.пл. 92-93 С (йз этанола).

Найдено. : С 70,41; Н 7,27; N 10,40.

С16Н20!чгО2

Вычислено,ф: С 70,56; Н 7,40; N 10,28.

Пример 4. Получение й-(1-окси-4-адамантил)анилина.

Смесь 3 r(0,,018 моль) 1-окси-4-адаман танона, 4,5 r (0,036 моль) форманилида и 1,1 г ((00,024 моль) муравьиной кислоты кипятят 12 ч при температуре бани 150 С, добавляют 10 мл 10 -ной соляной кислоты и кипятят 1 ч.

Реакционную смесь охлаждают и экстрагируют бензолом непрореагировэвший кетон. Водный слой насыщают бикэрбонатом натрия и зкстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт сушат сернокислым магнием, растворитель упаривают и получают 2,6 г (597) целевого амина. т.пл., 188-189 С (из этанолэ).

Найдено, : С 78.84; H 8,52; N 5,75.

С16Н21ЙО

Вычислено,g: С 78,97; Н 8,70; N 5,76.

Хлоргидрат плавится при 237-238ОС(из эта нола).

Найдено,g: С! 12,17.

С16Н21ЙО НО .Вычислено,g: С! 12,66.

Пример 5. Получение N-(1-окси-4-адамантил)-п-фторанилина.

К нагретой до 100 С смеси 4 г(0,036 моль) и-фторанилина и 1,72 г(0,036 моль) 99$-ной муравьиной кислоты прибавляют в течение

15 мин 3 г(0,018 моль) 1-Окси-4-адамантанона и кипятят смесь 15 ч при температуре

150-160 С, После охлаждения к реакционной массе прибавляют 10 мл 10 -ной соляной кислоты и кипятят 2 ч. Непрореагировавший кетон экстрагируют бензолом (3x50 мл). Кислый водный раствор насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом (8х30 .мл). Экстракт сушат сульфатом магния и обрабатывают углем.

Хлороформ отгоняют в вакууме и получают

2,8 г (75 ) основания амина т.пл.98-107ОС (смесь стереоизомеров, иэ этанола).

Найдено, $: N5,60.

С16НгойО

Вычислено,g: N5,36, Хлоргидрат плавится при 221-223 С (иэ

5 ацетона).

Найдено,g: С! 11.25.

С16Н20ИО НС!

Вычислено,g: С! 1 I,90.

fl р и м е р 6. Получение й-(2-адамантил)10 п-хлоранилина.

К нагретой до 100 С смеи10,02 г(0,08 моль) и-хлоранилина и 3,68 r (0,08 моль) 99 -ной муравьиной кислоты прибавляют в течение

20 мю% 6 г (0,04 моль) адамантанона и кипя15 тят смесь 6 ч при температуре 150-160 С.

После охлаждения к реакционной массе прибавляют 15 мл 15 -ной соляной кислоты, кипятят 2 ч, исходный кетон экстрагируют эфиром (Зх50). Водный кислый раствор

20 насыщают бикарбонэтом натрия и экстрэгирует эфиром (4xeO). Эфирный экстракт сушат сульфатом магния. Эфир отгоняют в вакууме и.получают 7,28 r (70 ) основания амина, т.пл.82-83ОС (из спирта)..

25 Найдено,g: С! 13,29.

C16H20NCI

Вычислено,g: Cl 13,54. . Пример 7. Получение N-(2-эдамантил)п-хлоранилина.

30 Смесь 10,02 г(0,08 моль) и-хлоранилинэ и 3,68 г (0,08 моль) 99 -ной муравьиной кислоты нагревают до 100 С, при этой температуре прибавляют 6 г(0,04 моль) адамантанона и кипятят 6 ч при температуре

35 150-160 С. После охлаждения к реакционной массе прибавляют 15 мл 10 -.ной соляной кислоты и кипятят 2 ч. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывают и промывают два раза эфиром. Выход хлор40 тидрата 8,1 г (77,8ф), т,пл.195-196 С (из абсолютного этэнола).

Найдено,g: Cl 23,32.

С16Н20йС) H CI

Вычислено,g: Cl 23,77.

45 П р и и е р 8. Получение N-(2-адэмэнтил)п-броманилина.

К смеси 13,7 г(0,08 моль) и-броманилина и 3,68 г (0,08 моль) 99$-ной муравьиной кислоты прибавляют 6 г(0,04 моль) эдаман50 танона и кипятят 6 ч при температуре 150160 С. К охлажденной реакционной смеси прибавляют 15 мл 15$-ной соляной кислоты, кипятят 0,5 ч,.охлаждают и отфильтровывают 9,6 г основания N-(2-ада55 мантил)-п-броманилина, выход 80, т.пл.100-102 С (абсолютный этэнол).

Найдено,®: С 62,91; Н 6,51: N 4,65; Br

26,11.

C16H2oBrN

Вычислено,%: С 62,75; Н 6,58; Й 4,57;

Hr 26,09.

Пример 9. Получение N-(1-хлор-4-адамантил)-п-фторанилина.

Смесь 2,38 r (0,021 моль) п-фторанилина и 1,05 г (0,02 моль) 997у-ной муравьиной кислоты нагревают до 100 С, при этой температуре прибавляют 2 г 1-хлор-4-адаманта- . нона и кипягят 10 ч при температуре

150-160 С. После охлаждения к реакционной массе прибавляют 10 мл 15 f,-ной соляной кислоты, киг1ятЯТ 2 ч, осадок отфильтровывают, два раза промь1вают эфиром. Осадок растворяют в воде, раствор насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром, Зфирный экстракт сушат сульфатом магния, эфир отгоняют и получают 2,4 r (80%) основания амина; т,г!Лл-83- „

85ОC (из этанола)., Ф

Найдено,%: N 5,23; F 7,14;.О 12,53..

С16Н 19С! М

Вычислено,g: N 5,25; F 6,91; О 12,71.

Хлоргидрат плавится при 221-222ОС (из абсолютного этанола).

Найдено %; Cl 11,18.

С19Н19С!

Вычислено; g,: CI.Ì,22.

Пример 10. Получение N-(2-.адамзнтил)-п-амин офенола,.

Смесь 4,36 r (0,04 моль) и-аминофенола и 2 г (0,04 моль) 99%-ной муравьиной кислоты нагревают до 100ОС, при этой температуре прибавляют 3 г(0,02 моль) адамантанона и клпятят 6 ч при температуре 150-160оC

После охлаждения к реакционной смеси прибавляют. !5 мл 15®-ной соляной кислоты, кипятят 1,5 ч, охлаждают. выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и получают4 г(80%) хлоргидрата N-(2-адамантил)-и-аминофенола. После кристаллизации из зтанола т.разл.275 С, Н 1йдено,%: С! 13,03.

С16Н22С!ЙО

Вычислено,%: С! 12,67.

Пример 11. Получение N-(2-адамантил)-о-хлоранилина.

К горячему раствору 3,7 r (0,03 моль) о-хлоранилина в 2,5 ..мл 99%-ной муравьиной кислоты прибавляют 3 r (0,02 моль) адамантанона и кипятят при температуре

150 С в течение 5 ч. К охлажденной реакционной массе добавля1от 10 мл 15%-ного раствора соляной кислоты, кипятят 1 ч, экстрагируют эфиром неп рореагирова вший адамантанон, водный слой насыщают бикарбанатом натрия и экстрагируют эфиром основание амина. Зкстракт сушат сернокислым магнием, растворитель отгоняют и получают 3,2 rцелевого продукта,,выход 62%, т.пл,114-115ОС (абсолютный зтанол).

Найдено.% С! 13,55.

С16Н2ОС!й.

Вычислено,g: С! 13,64

Пример 12. Получение N-(2-адамантил)-п-толуидина.

Смесь 4,3 r (0,04 моль) п-толуидина, 2 мл муравьиной кислоты и 3 г (0,02 моль) ада. .мантанона кипятят, 4 ч при температуре

10 130- 150 С, К раствору добавляют концентрированную соляную кислоту, кипятят 1 ч и экстрагируют эфиром непрореагировавший адамантанон. Кислый слой разбавляют водой и отфильтровывают выпавшую соляно15 кислую соль Щ2-адамантил1-л-толуилина, выход 5 r (90%), Т.пл.254-258 С (вода).

Найдено,%: С! 12,76, С17Н23Й. Н С!

Вычислено% Cl 1280

Солянокислую соль суспендируют в воде, подщелачивают щелочью и экстрагируют эфиром основание амина, т.пл.48 — 49ОС.

Найдено,%: С 84,48; Н 9,82.

С17Н2зй

Изучение указанных соединений показывает, что они проявляют свойства, обеспечивающие увеличение уровня физической работоспособности, усиление двигательной активности и снятие трифтазиновой ката30 лепсии. Наиболее сильным положительным влиянием ка уровень физической рабоаоспособности обладают соединения адамантиланилина, содержащие галоид, {соединения 4, 5, 6 и 7). Все заявляеМые

35 соединения по данному типу действия активнее известного фенамина и имеют значительно большую широту терапевтического действия, чем фенамин.

Эти соединения обладают также выра40 женной антикаталептической активностью (Ilo тесту трифтазиновой каталепсии), в 9-19 раз превосходящей активность мидантана (прототипа), и в 2-30 раз меньшей токсичностью.

Наиболее активным из заявляемых соединений является (2-адамантил)-и-броманилин (бромантан), Бромантан обладает выраженной психостимулирующей активностью, что прояв50 ляется в повышении уровня физической работоспособности, оптимизации оперантной деятельноети, снятия психодепримирующих эффектов транквилизаторов, Зто соединение в 83 раза менее токсич5r но, чем фенамин. По влиянию на уровень физической работоспособности зто соединение превосходит фенамин в 4 раза, Так, максимальное увеличение длительности плавания мышей при введении фенамина составляет 54% по сравнению с исходным

360446

10 уровнем, а после введения бромэнтана скогораствора), полученными втотжедень.

2100 . Разрешенный для клинических испы- Исследуемые соединения вводили внутритэний препарат адапрамин. являющийся брюшинно за 60 мин до плавания. Нераствопроизводнымадамантана,увеличиваетдли- римые в воде вещества вводили в виде тельность плавания мышей на 517ь (макси- 5 суспензии в твине-80. Вещества вводили в мально). дозах 1, 5, 1.0 и 25 мг/кг.

Следует отметить, что положительное Другим тестом, характеризующим псивлияние фвнамина, а также другого исполь- хостимулирующие эффекты заявляемых соезуемого в настоящее время психостимулято- динений, являлся уровень спонтанной: ра-сиднокарба — на сложную оперантную 10 двигательной активности (ориентировочная: деятельность крыс проявляется в дозах, не реакция) при помещении животных в актодающих прироста физической работоспо- метр на 15мин. собности; Фенамин и сиднокарб s дозах,, Спонтанную двигательную активность оказывающих положительное влияние нэ изучали на приборе ДАЭР 20 всегда в одно уровеньфизической работоспособности, от- 15 и то же время дня. Результаты опытных рицательно влияют на качество оперантной групп сравнивали с контролем, который стадеятельности крыс. : вился ежедневно; Исследуемые вещества

Бромантан обладает способностью on- вводили внутрибрюшинно за 60 мин до опытимизировать сложную оперативную дея- тавдозе10мл/кг. Эффектзаявляемыхсоетельность животных в широком диапазоне 20 динений по. двум указанным тестам доз, в том числе и в дозах. оказывающих сравнивали с действием известного психоположительное влияние на уровень физиче- моторного стимулятора фенамина. ской работоспособности.

Указанное свойство выгодно отличает,: И роти вопаркинсоническое действие заявляемый бромантан от фенамина и сид- 25 оценивали на крысах по антикаталептиченокарба, так как при его применении можно ской активности заявляемых соединений на получить одновременно стимуляцию физи- . модели трифтазиновой каталепсии (2 мг/кг . ческай и психической работоспособности. - внутрибрюшинно) с оценкой. выраженности

Заявляемый бромантан оказывает ояти- каталепсии в баллах по методике Morpurgo, мальное корректорное действие на психодеп- 30 Заявляемые соединения вводили внутриримирующие эффекты различных брюшинно в дозах 5 и 10 мг/кг за 30 мин до транквилизаторов(бензодиазелина, триокса- введения.нейролептика: Уровень каталепзина, мепробамата, оксибутирата натрия) по сии (способность животного удерживать, тесту расстройств оперантной деятельности. приданную ему неудобную позу с опорой на

Восстановление нарушенной после вве- 35 ступеньки разной высоты) оценивали через дения указанных транквилизаторов операн- . 60 мин после введения трифтазина, Больший тной деятельности с помощью фенамина или уровень каталепсии соответствует большему сиднокарба происходит. частично или с про- числу баллов, выставленных данной группе явлением отрицательного действия исполь- животных. Результаты, полученные в опытзованных психостимуляторов на отдельные 40 ных rpynnax, сравнивали с контролем (введепоказатели этой деятельности..: ние трифтазина и физиологического

Кроме того, бромантан обладает способ- раствора). ностью снимать вызванную трифтазином и Для сравненйя испольэовали один иэ нагалоперидолом каталепсию. По.этому виду иболее активных противопаркинсонических действия он превосходит используемый на 45 йрепаратов — мидантан, являющийся гидропрактике противопаркинсонический препа- хлоридом 1-аминоэдэмантана. рат мидантан в 2,5 раза,: . Кроме того, исследовали острую суточДля оценки влияний заявляемых соеди-. "ную токсичность заявляемых соединений нений на уровень физической работоспособ- экспресс-методом. Полученные результаты . ности использовали тест плавания мышей с 50 по биологической активности для некоторых грузом в 10 от веса тела до полного утом- иэ изучавшихся доз заявляемых соединений ления (погружение на дно}. Животные плаза- представлены в таблице, Из данных таблицы ли в термостатируемой ванне (температура следует,чтозаявляемыесоединенияобладаводы 270С). Показателем уровня физической .ют выраженнойбиологической активностью, работоспособности являлось время с мо- 55 проявлякн@ейся для большинсгва иэ них в мента помещения животного в воду до Его увеличении уровня физической работоспопогружения на дно. Для оценки эффекта со- собности, усилвнйкдвигательной активединения брали группы из 20 мышей, Опыт- ности или снятии трифтазиновой н ые данные сравнивали с .данными каталепсии. Наиболее сильным положительконтрольной группы(введение физиологиче- ным.влиянием на уровень физической рабо860446

Следует отметить, что заявляемые соединения, значительно усиливающие физическую работоспособность, не столь сильно повышают уровень двигательной активности, как это свойственно фенамину, Указанное свойство существенно и положительно отличает заявляемые соединения от фенамина. тоспособности обладают соединения 4, 5, 6 и 7г являющиеся галоидпроизводными анилиноадамантана. Все они значительно сильнее по данному виду действия, чем фенамин в оптимальной дозе. ф

Вместе с тем указанные соединения в

10-100 раз менее токсичны, чевб фенамин, обладая значительно большей. чем у фенамина, широтой терапевтического действия.

Заявляемые соединения обладают выраженной антикаталептической активностью по тесту трифтаэиновой каталепсий, значительно превосходящей таковую мидантана в дозе 5 мг/кг. Вместе с тем, указанные соединения в 2-30 раз менее токсичны, чем мида нтан. Q

10 (56) Арцимович Н.Г. и др. Изучение иммунотропной активности (ч-(2-адамантил)анилина на моделях клеточного и гуморального иммунитета Хим.фарм. ж., 1979, hL 9, с.8.

Машковский М.Д. Лекарственные сред15 ства. М.: Медицина, 1979, т. 1,с.110-111.

Химия полиэдранов. Тезисы док)9 )дов конференции. Волгоград, 1976, с.131., . Биологинескал активность замещенных N-а/гамантиланилинов

ЙН Йь й! общей формулы

Предупреждение трифтазиновой

До

ЛДзо, мг/кг

Спонтаннал двигвтвльнал активность (тест 2) (15 мин) усл.

Доза

Rs R4

Coe- R!

Длительность плавании с грузом. (тест 1),с тескаталепЧии (тест 3), (2 мг/кг) тов

1и2: мг/к

we тв 3. мг/кг

Опыт

Опыт

Опыт Опыт

Опыт

КонтКонтроль

М+ х роль з)(+ х

100 )(контконтконт. роль роль ем

125й12

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

С!

Н

Н

Н

CI

Н

Н

1 Н

2ь Н

Зь Н

4 Н

5 Н б Н

7 Н

СНз

ОН

ОСНз

Н

О

Вг

469 з55

150с16

268й10

370 збб

305Ю4

292 БАЭЗ

275с36, 398227

115Й7

358Ю7

705 з556

393й45

529хбб

853+38

77

134

191

156

181

310

100+12

282 й63

67+18

100 А!2

67+1 3

100+12

100+12

242 228

158 22

164+22

99+16

161 й22

134 ь18

402 +.49

86

236

164

148

161

134

221

5

5

5

Сум Сум ма мв бал- бал лов лов в с кон совтро- диле не30 12

30 23

30 29

30 14

30 4

30 14

30 11

30 29

96

47

18

47

36

414(350+490) 2820(2300+3400) 1630(l 400+1900)!

0000

815(710+940) 5640(4900 ь6400)

5640(4900+6400) 282 400 Э200

860446

))РОДМЗЕййв таОл.,(ЦЬ

R1 йе йл йе

Слантаннлл аенгательмае

Прейуаеленне грнрталннсгйДте, мг/кг

Длнтелкнасте нлебенне с грузам, (тест 1} с аетненасте (тест 2),(t5 мин) усл. еал каталеаснн (тест 3)„ (2 мгlкг!

Для та 3. мт/кт

Онмт Онмт лантрале

Мй

Онмт х

1001(Сна- СумКантралъ

Мй

Мй

Мй л

100)) лае лае б CCO кант Oataa реле аао кант.

N0t

Н

Н

Н

8

10л

11л

12л

268й10

119й19

268й10

402 й86

305 й34 . 118й16

154 й23

478й73

134й16

149 й26

459 й)0

Н

Н

H .Н

Н

t0

21 0й41

319й21 .

229й24

294 й28

393 й72

° 80

116

119 116

96

157

182 й93

67й13

197 й69

304 й58

100 й12

67й13.Н

Н

ОН

ОН

ОН

С!

Н

Н

Н

Н

176

76

157

134

222

156

12

19

В

66

63

26

10000

660(42 Э +664) . 730(530+1000) ° 66(430+510) 1080(630+! 600) НО!

Н

Т

235 й54

279 йl 1

236Ы4

263 й25

307 й19

431 й50

327Ю4

293й41

293 й61

2%й85

266 й73

283й25

5

787 й169. 267

56й35 2t

267 й25 101

154

139

1l!

5

Фенамнн

Фенамнн

Фенемнн

30 28

Мндантан

270

° Саеднненне нснмтмеелн е емйе

Фор64уяа изобретения

Замещенные N-адамантияанилины ® формулы

R1 R2 Йз™RI-H;R4 ОН;

R1 R2 Йз ЙВ Н; R4-0СНЗ, R1 Йз Й4 Rs= Н; Й2" CLi

R1 R2 й4 R1) Н; йз- CL;

R1 R2 fb Й5- Н; R4 CL;

R1 Й2 ЙЗ Й5» Н R4» 8(a .35 .Й! Й2 R4™RS H; R3 N02:

R1 Й2 Йз- Rs- H; R4- й02;

Й2 Йз Й4 йв- Н; Й1-ОН;

Й2 не Йз Rs - H; R1 ОН, R4- F;

Й2 Йз Й5- Н; Й1- Cl; R4- F, 4о проявляющие психостимулирующую тикаталептическую активность.

2 3 и ан-, где R1- R2 - Йз - Йв - H; R4- СНЗ;

Составитель

Редактор М.Кузнецова Техред M.Моргентал Корректор. А.Козориз

Тираж Подписное

Н ПО"Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Заказ.3330

Производственно издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 10)