Способ получения 7-метокси-3-бром-метилцефемов

 

O Il H С A H И E 845787

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соеоэ Советск а

С оциаттмсттемеснеех

Реснубник

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.03.77 (21) 2462784/23-04 (51) M. Кл, (23) Приоритет (32) 22. 03. 76 (31) 669366 (331 США С 07 0 501/04

С 07 0 501/57/

" А 61 К 31/545

Гасу,аарстввнный комитет

СССР пе делам изобретена и открытий

Опубликовано 07.07.8Ц5юллетекь № 25

Дата опубликования опнсакия 17.07.81 (53) УЙК 547.869. .1.07(088.8) Иностранец

Гари Аллен Коппел (США) (T2) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Зли Лилли энд Компани" (71) Заявитель (Cl!lA) .(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ИЕТОКСИ-3-БРОМИЕТИЛЦЕФЕИОВ

Изобретение относится к новому способу получения 7-метокси-3-бромметилцефемов общей формулы (!) ОП1з

R2 Cn2C0mn

S б тт CH 5m (1)

ВООК, где R — бензгидрил или 4-нитробен1 зим

Rg — феноксигруппа, 2-тиенил или

5-бррм-2-тиенил, которые находят применение в качестве полупроводников в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда и могут сами найти применение в качестве антибиотиков.

Известен способ получения 7-метокси-3-бромметилцефемов, заключающийся в том, что соответствующее 7-метокси-3-метилцефемпроизводные обрабатывают бромирующим агентом, как Mбромсукцинимид, в присутствии органической перекиси, как бензоил- или трет.-бутил- пероксид, при кипячении в среде органического растворителя Pl).

Недостатком этого способа является необходимость предварительного получения 7-метокси-3-метилцефемового соединения У-метоксилированием.

Известен способ получения 7-метокси-3-метил(или замещенный метил)-цефемов, заключающийся в том, что соответствующее 3-метил(или замещенный метил)цефемпроизводное подвергают взаимодействию с 2-6 эквивалентами метилата лития в присутствии избытка метанола в среде инертного безводного растворителя при температуре от (-)120 до (-)2УС с последующей обработкой реакционной смеси 1-5 эквивалентами трет.-бутил" гипохлорита $2).

Таким образом 7-метоксилирование и бромирование 3-метильной группы осуществляют в 2 стадии.

845787 4 таких, как бусильфиты, метабисульфиты, тиосульфаты или дитиониты.

Примерами сульфидных и фосфитных галоидгасящих агентов, используемых в предлагаемом способе, являются диметилсульфид, ди-.н-пропилсульфид, дициклогексилсульфид, метилэтилсульфид, триметилфосфит, триэтилфосфит или три-н-6ymn@ocAHT. Примерами

lO олефинов или ацетиленов, пригодных для использования в качестве гасящих агентов, являются диэтцлацетилЬндикарбоксилат,.виниловые простые эфиры включающие метилвиниловый эфир или

15 этилвиниловый эфир, и сложные виниловые эфиры такие, как винилацетат.

Примерами подходящих восстанавливающих неорганических солей являются бисульфит натрия, бисульфит калия, метабисульфит натрия, тиосульфат калия или дитионит натрия, Обычно галоидгасящие агенты добавляют в смесь после завершения реакций бромирования — метоксилирования, что определяется, например, с помощью тонкослойной хроматографии, и, предпочтительно, прежде, чем температура реакционной смеси поднимается вьппе О С. Когда в качестве гасящих агентов используют водные растворы вьппеуказанных неорганических восстановителей, их добавляют на первой стадии обработки реакционной смеси. Однако вышеуказанные органические галоидгасящие агенты можно добавлять в реакционную смесь до начала инициирования реакции галоидирования. Так,например 4-метоксибензил-7. †(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-3-бромметил-3-цефем-4-карбоксилат можно получить путем добавления раствора 1 эквивалента 4-метоксибензил-7-(2-тиенилацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилата в тетрагидрофуране к раствору 8 эквивалентов триметилфосфита в тетрагидрофуране при (-)60 С; Триметилфосфит не взаО имодействует с бромирующим агентом прн низких температурах реакции, но как только температура реакционной смеси поднимается выше температуры реакции, после завершения метоксилирования — бромирования, триметилфосфит взаимодействует с избытком.брома в смеси. где R имеет указанные вьппе значе1 ния

R — ферок.сигруппа или 2-тиенил;

9. подвергают взаимодействию с 4-8 эквивалентами метилата щелочного металла в присутствии 4-8 эквивалентов брома в инертном органическом растворителе при температуре от (-)80 до (-)40ОС и, в случае получения целевого продукта, где Rg — 2-тиенил, процесс ведут в присутствии галоидгасящего агента.

Галоидгасящий агент добавляют для разложения избытка бромирующего агента при низкой температуре реакции, исключая, тем самым, или существенно снижая вероятность нежелательных побочных реакций между избыточным бромирующим агентом и активными по отношению галоиду боковыми цепями, присутствующими в исходных материалах и конечных 7-метокси-3-бромметилцефемах.

Галоидгасящие агенты — те реагенты, которые не взаимодействуют ни с исходными цефемами, ни с цефемами — целевыми продуктами, однако способны к взаимодействию с бромирующим агентом дезактивируя тем самым бромиру» 4 ющий агент, точнее его избыток, нереакционноспособный по отношению к

3-бромметилцефамам - конечным продуктам предлагаемого способа. Типичными галоидгасящими агентами исФ 50 пользуемыми в предлагаемом способе, являются восстанавливающие галоидгасящие агенты, включающие ди-(С -С алкил)сульфиды, три-(С -С алкил) фосфиты, олефины, ацетилены и другие органические агенты, способные к взаимодействию с галоидом. Аналогично мутно использовать водные растворы неорганических восстановителей, 3 целью изобретения является упрощение технологии процесса.

Эта цель достигается способом получения соединений общей формулы (1), который заключается в том, что

3-метиленцефемовое соединение общей формулы (Ц) к,сн 60

Сн

2,ю

СООК, Основной продукт вышеприведенного примера, полученный без галоидгасящего агента, представляет собой

5 84578

4-метоксибензил-7-2-(5-бромтиенил)"

-ацетамидо-7-метокси-3-бромметил-3-цефем-4-карбоксилат. Полученные галоидированием боковой цепи 3-бромметилцефемы могут быть полезны при получении других соединений 3-бромметилцефема.

Количество используемого гасящего агента не является критическим, если его добавляют в количестве, б достаточном для дезактивации избытка бромирующего агента в реакционной смеси. Обычно используют 1-10-кратный избыток галоидгасящего агента.

Высокие выходы целевого продук- 15 та — 3-бромметилцефемов обычно получают в том случае, когда используют такие галоидгасящие агенты. Поэтому, :обычно галоидгасящие агенты используют даже если экзометиленцефам не 20 имеет реакционноспособных по отношению к галоиду боковых цепей.

Время протеКания реакции от 5 мин до 1 ч, причем оно зависит,в некоторой степени от конкретных реагентов, 25 используемого растворителя и температуры, при которой осуществляют эту реакцию. Обычно реакция завершается после того, как реагенты находятся в непосредственном контакте в течение Зо

5-15 мин при предпочтительных температурах. Реакционную смесь можно легко проанализировать, например, с по мощью сравнительной тонкослойной хроматографии, и с ее помощью опреде- у лить, когда реакция метоксилирования полностью завершается. Для соединений приведенных в следующих примерах, спектры ЯРМ получены на спектро метре Varian T-60 с использова-, gp нием в качестве стандарта тетраметилсилана. Величины химических сдвигов

- мял- выражены в значениях о ", а константы взаимодействия в Герцах.

Пример 1. 4-Нитробензил-7-феноксицетамидо-7-метокси-3-бромметил-3-цефем-4-карбоксилат.

К раствору 0,256 r сухого метанола в 15 мл тетрагидрофурана при (-)80 С добавляют 4,17 г 1,85 н. раствора метиллития .в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение

5 мин, после чего добавляют 0,44 мл брома. К полученной смеси добавляют раствор 0,483 г 4-нитробензил-7- $5

-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 4 мп тетрагидрофурана. Температуру реакционной смеси поднимают до 0ЕС, смесь переR (Н,СОМН вЂ” у СН Вг,СООК

7 6 мешивают при этой температуре в течение 15 мин, после чего добавляют 3 мл триметилфосфита. Затем реакционну10 смесь выпаривают в вакууме, а полученный в результате остаток растворяют в хлористом метилене. Полученный раствор промывают последовательно трижды насыщенным раствором натрия, дважды .раствором бикарбоната натрия и затем еще раз насыщенным раствором хлористого натрия.

Промытый раствор сушат и выпаривают в вакууме, получают неочищенный продукт, который затем очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя смесь бензола и этилацетата в качестве подвижной фазы, в результате чего получают 140 мг конечного продукта:

ЯИР (CQC lg ) d :3,53 (s, 5, С -Н и

С6-ОСН ), 4,42 (bs, 2, С .-CHBr), 4,62 (s, 2, боковая цепь СН ), 5,14 (s, 1, C>-H), 5,42 (s, 2, СН сложного эфира), 6,8-8,4 (Ar Н).

Строение продукта было подтверждено сопоставлением с эталонным образцом 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-7-метокси-3-бромметил-3-цефем-.4-карбоксилата, полученным

7-метоксилированием 4-нитробензил-7-феноксилацетамидо-3-бромметил-3цефем-4-карбоксилата при его взаимодействии с метилатом лития и трет.— бутилгипохлоритом в тетрагидрофуране при (-)80oC.

Пример 2. Бензгидрил-7-(2"тиенилацетамидо)-7-метокси-3-бромметил-3-цефам-4-карбоксилат.

По способу, описанному в примере 1 бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо)—

-3-метиленцефам 4-карбоксилат подвергают взаимодействию с 8 эквивалентами метилата лития в тетрагидрофуране в присутствии 8 эквивалентов брома при 1;РО С, в результате чего цолучают конечный- продукт: ЯМР (CDC1> )

4 : 3,41 (bs, 2, С -Н), 3,46 (s, 3, С -ОСН ), 3,83 (s 2, CHg боковой цепи), 4,20, 4,34 (ABQ, 2, Ср,-CH

5,06 (s, 1, С1,-Н) и 6,8-7,6 tm, 14, ArH u CH бензгидрида).

Формула изобретения 1. Способ получения 7-метокси-3"бромметилцефемов формулы (Т) оей

1 к 2CH2Юоян еа

600R1

Составитель 3.Латыпова

Техред М. Гопника!

Редактор Н.Потапова

Корректор М.Коста

Тираж 443

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

: по делам изобретений и открытий

113035, Москва,, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 84 где R — бензгидрил или 4-нитробен1 зил; и — феноксигруппа, 2-тиенил или

5-бром-2-тиенил,. отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, соединение формулы (II ) где R имеет указанные вьппе значеi ния, R2- феноксиметил или 2-тиенил; подвергают взаимодействию с 4-8 эквивалентами метилата щелочного металла в присутствии 4-8 эквивалентов брома в инертном органическом раст5787 8 ворителе при температуре от (-)80 до (-)40ОС и, в случае получения целевого продукта, где R — 2-тиенил, процесс ведут в присутствии галоидгасящего агента.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что в качестве галоидгасящего агента используют ди-(C„ -С,,алкил)сульфид или тривЂ(С1 -С алкил)фосфит или диэтилацетилендикарбоксилат, или метилвиниловый эфир, или этилвиниловый эфир, или винилацетат, или бисульфит, или метабисульфит, или тиосульфат, или

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент С1ЦА У 3867378, кл. 260-243 С, опублик. 1975 (прото20 xHn)

2. Патент США Ф 3897424, кл. 260243 С, опублик. 1975,