Способ получения цефалоспориновых соединений

 

г п>886747

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 030873 (21) 1957329/23-04 (23) Приоритет 04.08.72 (32) 278168

РЦМ. К .з . С 07 0 501/60//

А 61 К 31/545

Государстаенный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) СШа (31) Опубликовано 30.11,81, Бюллетень ¹44

Дата опубликования описания 30.1181 (53) УДК 547. 869. .1.07(088.8) Иностранцы

Герман Бройер и Уве Тройнер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"И.P. Сквибб Энд Санэ., Инк"., (СИЛ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЯ

1 2 вводят во взаимодействие с хлорангидридом кислоты формулы. 1 сн-сосе. р

Ь

Цель изобретения — расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается способом, основанным на известной реакции ацилирования 7-аминоцефалоспориновой кислоты (2j и приводящим к получению новых.цефалоспориновых соединений.

Способ получения цефалоспориновых соединений формулы ъ — ггн — е — Ег(иг ! wl- бнгх

О б

3 - С вЂ” 6М

-I СОЮЗ

Зг где R

R и R Й

30

Изобретение относится к способу получения новых цефалоспориновых соединений, обладающих антибактериальной активностью как против грамположительных, так и против грамотрицательных микроорганизмов.

В литературе описан способ $1„1 получения цефалослориновых соединений формулы

10 н и — Co — гг- « — г т

1 гг C- г .ггг -1 г

15 где R — карбоксильная группа; ацетоксигруппа или остаток слабоосновного третичного амина или R u R вместе образуют лактон-. I ный мостик;

R u R — водород, алкил, алкокси1 группа, заключающийся в том, что соединение формулы

Н м — < Н-б бяг

Ы - Нг- 1 водород или атом щелочного металла; каждый водород; водород или фенил; водород или оксигруппа, 886747 обесцвечивают активиронанным углем и сушат сульфатом магния. Эфир отго- няют и остаток перегоняют в вакууме

Получают 30,5 г метилового эфира г

2- ((цианометил) -тио -уксусной кислоты с т.кип. 132-134 (10 мм)..

Пример 2. Калиевая соль

2- ti,цианометил)-тио7 -уксусной кислоты.

14,5 г (0,1 моль) метилового эфи® ра 2-1.(цианометил)-тиос -уксусной кислоты растворяют в этаноле и по каплям при охлаждении добавляют раствор 6,7 г (0,12 моль) едкого кали в 40 мл этанола. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуа-4 5 5 ре и 1 ч при 0 С. Выпавший осадок о фильтруют с отсасыванием, промывают этанолом и эфиром и сушат. Получают

15,4 r калиевой соли 2- ((цианометил)-тио) -уксусной кислоты с

20 т. пл. 203-205 С (разложение) .

Свободную кислоту получают растворением калиевой соли в воде и обработкой эквивалентным количеством водной серной кислоты. Эфирный раствор сушат, концентрируют и получают свободную кислоту.

Пример 3. 2- ((цианометил)-тио 1 -ацетилхлорид.

30 r калиевой соли 2-1(цианометил)-THoJ -уксусной кислоты суспендируют в бензоле, добавляют 5 капель пиридина и смесь охлаждают до 10оС.

При этой температуре по каплям при перемешивании добавляют 76,7 r оксалилхлорида в 150 мл бензола.

После прекращения бурного выделения газа реакционную смесь перемешивают

1 ч при комнатной температуре. Затем ее фильтруют и фильтрат концентрируют при комнатной температуре.

40 Остаток перегоняют в вакууме и получают 19,8 r 2-((цианометил)-тио1-ацетилхлорида с т.кип. 110-115 C (0,1 мм).

Нг —

СООТГ где Х и R имеют вышеуказанные значения, подвергают ацилированию кислотой формулы

1 - СН-ОООН

I з,-а — e_#_

I г где р,R u R имеют вышеуказанные зн чения, или ее реакционноспособным производным. К реакционноспособным производным кислот формулы III относятся галоидангидриды, ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот.

Целевые продукты могут существо;вать в различных изомерных формах или оптически-активных формах;.

Полученные в соответствии с предлагаемым изобретением соединения обладают широким спектром антибактериальной активности против микроорганизмов, например, Staphylococcus

aureus, Salmonella schottmueI1ег1, Pseudomonas aerujinosa, Proteus

Vul gar i s, Esher ic hia col i H Streptococcus pyogenes. Указанные соединения могут применяться как противобактериальные агенты с профилактической целью или для борьбы с инфекциями, вызванными указанными выше

1микроорганизмами. Соединения формулы 1 могут применяться для разных видов животных в количестве от 1 до

100 мг/кг веса в день перорально или парентерально. Их можно также применять в составах для чистки или дезинфекции, например, для чистки коровников или оборудования для переработки молока при концентрациях

0,2-1 вес.Ъ, смешанными,суспендированными или растворенными в инертном носителе для мойки или разбрызгивания. Их можно также применять как добавки в корм животных.

Пример 1. Иетиловый эфир

2- ((цианометил)-тио)-уксусной кислоты.

31,.8 г {0,3 моль)метилового эфира тиоуксусной кислоты добавляют к 130 мл (0,3 моль) 2н. раствора метилата натрия. Добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении .22,6 г (0,3 моль) хлорацетонитрила, растворенного в 30 мл метанола.

Смесь перемешивают в течение ночи, затем нагревают с обратной перегонкой 30 мин. Реакционную смесь, охлаждают, растворитель отгоняют. К остатку добавляю 100 мл . воды и водный рас твор экстрагируют два раза эфиром. Соединенные эфирные вытяжки

60

65 заключается в том,что соединение формулы

Пример 4. 7-(2- (Цианометил)— тио) -ацетамид) -3-дезацетоксицефалоспорановая кислота.

2,14 r (0,01 моль)7-амино-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты суспендируют в 50 мл воды при комнатной температуре. Добавляют

1,4 мл триэтиламиновой соли и смесь перемешивают до получения прозраччого раствора. Добавляют 50 мл ацетона и раствор охлаждают до 0-5ОС. Одновременно по каплям добавляют при перемешивании и рН 7,5-8 раствор 1,65 r (0,01 моль) 2- ((цианометил)-тио)—

-ацетилхлорида в 15 мл ацетона и раствор 1,4 мл триэтиламина в 15 мл ацетона. Смесь перемешивают еще 30 мин при 5ОС. Затем добавляют 50 мл этилацетата, охлаждают до О С и подкисляют 2н. раствором соляной кислоты до рН 1,5. Смесь фильтруют, слои разделяют,органическую фазу трижды промы886747 формула изобретения

55 где R .- водород или атом щелочного металла; й1и R — каждый водород;

R — водород или фенил;

Х вЂ” водород или окси-группа, 0 > т л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы

, Х 365 СОЮЗ

;вают водой, сушат сульфатом магния ,и растворитель выпаривают в роторном испарителе. Получают 1,9 r 7-(2-(цианометил)-тио-ацетамид1 -3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты. Сырой продукт растворяют в метаноле, фильтруют и добавляют 5 мл 2н. раствора этилгексаноата калия в н-бутаноле.

Этот раствор выливают в 300 мл эфира.

- Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают эфиром.

Выход составляет 1,8 г калиевой соли 7- (2-(цианометил)-тио)-ацетамид)-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты с т.пл. 175о (разложение).

Аморфный продукт кристаллизуют из небольшого количества метанола, т.пл. 197-200о(разложение).

Пример 5. 7-(2- Цианометил)тио)-ацетамид1-цефалоспорановая кислота.

Заменив 7-амино-3-дезацетоксицефалоспорановую кислоту в примере 4 на

7-аминоцефалоспорановую кислоту> получают 7- 2-(цианометил)-тио)-ацетамид)-цефалоспорановую кислоту и кристаллическую калиевую соль с т.пл. 168-170оС (разложение).

Пример 6. DL-2-((Цианометил)-тио(-2-фенилуксусная кислота

16,8 r (0,1 моль) DL-2-фенилтиоуксусной кислоты и 22,7 г (0,225 моль) триэтиламина растворяют в 200 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до О-5о С и по каплям при этой температуре добавляют раствор 7,54 r (0,1 моль) хлорацетонитрила. Смесь перемешивают при 0-5 С о в течение 3 ч, а затем держат в .течение ночи при комнатной температуре. Затем раствор выпаривают, остаток смывают водой, подкисляют 2н. раствором соляной кислоты и несколько раз экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют и получают 20,6 r.

DL-2- ((цианометил)-тио-J -2-фенило уксусной кислоты с т.пл. 110-112 С.

После перекристаллнзации из бензола о эта кислота имеет т.пл. 114 С;

Пример 7. 7- (DL-2-(Цианометил) -тио- ) 2-фенилацет амид J -цефалоспорановая кислота.

1,1 r (0,0054 моль) DL-eL2-(цианометилмеркапто)-фенилуксусной кислоты растворяют в 12,5 мл диоксана.

Добавляют раствор 0,98 r 2,4-динитрофенола в 12,5 мл диоксана, смесь охлаждают ледяной водой и добавляют

1,08 г дициклогексилкарбодиимида.

Смесь перемешивают 30 мин с охлаждением и 30 мин при комнатной температуре, выпавший осадок (дициклогексилмочевина 1,1 r) отфильтровывают с отсасыванием. Фильтрат выпаривают в вакууме при комнатной температуре. К маслянистому остатку добав ляют при охлаждении раствор 1, 36 r (0,05 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,06 r триэтиламина в

12,5 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Легкую мутность раствора удаляют фильтрованием и раствор медленно добавляют к 200 мл холодного сильно перемешиваемого эфира. После фильтрования с отсасыванием остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и осаждают, как указано выше. Выход составляет 1,7 r триэтиламиновой соли 7-(OL-2-(цианометил)-тио-)-2-фенилацетамид) -цефалоспорановой кислоты. В пробе этого продукта оказались только следы ди15 нитрофенола, обнаруженные тонкослойной хроматографией.

Для получения свободной кислоты

1,6 г триэтиламиновой соли растворяют в 40 мл воды, сверху помещают слой

20 этилацетата и подкисляют 2н. раствором соляной кислоты при охлаждении и перемешивании. Слои разделяют, водный слой несколько раз экстрагируют этилацетатом, соединенные экстракты три раза промывают водой, обесцвечивают активированным древесным углем, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Вязкий остаток растворяют в 25 мл.метиленхлорида и раствор выливают в 200 мл сильно перемешиваемого петролейного эфира.

Получают 0,9 r 7- jDL-2-(цианометил)— тио)-2-фенилацетамид) -цефалоспорановой кислоты.

Калиевую соль получают растворением 0,8 r кислоты в 10 мл метанола, затем,к раствору добавляют 1,25 млт

2н.раствора этилгексаноата в н-бутаноле..Легкую мутность отфильтровывают и раствор медленно выливают в

40 200 мл сильно перемешиваемого эфира.

Получают 0,75 г калиевой соли с т.пл. ниже 60оС (разложение).

Способ получения цефалоспориновых соединений общей формулы 3 Н- яя (А, 3 й.,А-сн>х

Я вЂ” б-бя 0 С

600З

886747

Составитель Л.. Иоффе редактор И, Тыкей Техред Л.Пекарь Корректор С . Шекмар

Заказ 10606/89 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

i 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород,. Ул. Проектная, 4 где -Х и R имеют вышеуказанные значения, подвергают ацилированию кислотой формулы где R< и < и R> имеют вышеуказ анные значения, или ее реакционноспособным производным с последуюцим выделением . целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Заявка ФРГ Р 1166199, кл. 12 q 4, опублик. 1964.

2. Патент США Р 3338896, кл. 260-243, опублик. 1967.