Способ получения 4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)-или-(3,2-с) -пиридинов или их солей

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Допочнительный к патенту— (22) Заявлено 06.0!.78 (21) 2562904/23-04 (23) Приоритет — (32) 07.01.77 (ii) 683625

Саиэ Советских

Социалистических

Реслублик

-Ф:

Ф ф (51) Ч. Кл С 07 Е) 495/04

//А 61 K 31/435

Государственный комитет (33) Франция (31) 7700408. СССР во делан изобретений и открытий (43) Опубликовано 30.08.79. Бюллетень М 32 (45) Дата опубликования описания 17.12.79 (53) УДК 547.821.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Жан-Пьер Маффран (Франция) Иностранная фирма

«Паркор» (Франция) (71) Заявитель

" ) т (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

4,5,6,7-TETРАГИДPOTИ EНО-(2,3-с)ИЛИ -(3,2-с) ПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

В

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе

4,5,6,7 — тетр а гидротиено-(2,3-с)-или-(3,2 с) пиридинов или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Известен способ получения т1иено (2,3-с) пиридина или тиено (3,2-с) пиридина циклизацией производного .3-аминометилтиофена в присутствии минеральной кислоты. Процесс можно проводить при нагревании и в присутствии органического растворителя.

Целью изобретения является разработка способа получения новых 4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-c)-или-(3,2-с) пиридинов или их солей, которые бы проявляли высокую биологическую активность.

Поставленная цель достигается описываемым способом, который основан на известной вышеописанной реакции.

Согласно изобретению описывается способ получения новых 4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-с)-или-(3,2-с) пиридинов общей формулы I или 11

E где R — водород или галоген;

R — водород или оксигруппа;

R и R4 — одинаковые илп различные и означают водород, алкил C> — С4 углерода и фснилалкил С вЂ” С4, феглильное ядро которого может быть замещено по крайней ме.ре одним атомом галогена, алкилгруппой

С1 — Са, алкокспгруппой С вЂ” С6, окси-, нитро-, циано- или трифторметилгруппой, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы 111 и IV такт

15 соок

1 или соок в. YHz

20 где К и R - имеют указанные значения, подвергают циклизации с помощью формальдегпда в воднам растворе и в присутствии сильной минеральной кислоты и целевсе соединение формулы 1 или II, где

25 Ка и К4 — водород, выделяют, или в случае необходимости переводят в целевое соеди, нение формулы 1 или II, где К и R —.имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

683625

Реакцию циклизации, в которой минеральной кислотой является, например, соляная или серная кислота, проводят обычно при комнатной температуре, но в некоторых случаях необходимо слегка подогреть реакционную смесь, напр имер, до

50 С.

Далее после циклизации процесс можно проводить следующим образом.

Производные формулы 1 или II, где R3 и

R4 — водород, вводят во взаимодействие с галоидным соединением XR, предпочтительно взятым в небольшом избытке, Х предпочтительно представляет собой хлор, бром или йод, а R3 имеет указанные значения, кроме водорода, реакцию проводят в инертном растворителе, таком как низший спирт, этанол или диметилформамид, в присутствии связывающего кислоту агента, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат калия; температура реакциями обычно находится в интервале от 60 С до температуры кипения используемого растворителя. Когда Х является хлором или бромом, можно также добавить каталитическое или стехиометрическое количество йодида щелочного металла, такого как йодид калия.

Далее полученные соединения могут быть подвергнуты основному гидролизу при кипении с обратным холодильником в сп иртовом:растворителе, таком как метанол или этанол, в присутствии гидроокиси щелочного мЕталла, такой как гидроокись натрия, прои этом получают соединения формулы 1 или II, где R3 имеет указанные значения, кроме водорода, а Я4 — водород.

Эти последние могут быть в свою очередь этерифицированы прои кипячении с обратным холодильником в спирте формулы

R4ОН, где Я4 имеет указанные значен ия, в. присутствии газообразного хлористого водорода, получая соединение формулы I или

П, где Rз и Я4 не являются водородом.

Согласно указанному варианту, можно также этерифицировать непосредственно соединения формулы I ил и II, где R3 и R4— водород, при кипячении с обратным холодильником в спирте формулы Я4ОН в присутствии газообразного хлористого водорода, получая при этом соответствующие производные соединения формулы 1 или П, где

R4 не являемся водородом, которые в свою очередь могут быть переведены в соединения формулы I или II, где Ra также не водород, при конденсации с галоидным соединением формулы R3Õ, в приведенных условиях.

Соединения формулы I или II, где R юкс игруппа, имеют öèñ-конфигурацию.

Для выделения целевых продуктов в виде солей используют такие кислоты, как соляная, серная или малеиновая.

Пример 1. 6-Карбокси-7-окси-4,5,6,7тетрагидротиено(3,2-с) пиридин.

1О

Зо

«0

Перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч в атмосфере азота раствор 205 г (1 моль) Р- (тиенил-2) -серина в

1200 см водного раствора формальдегида концентрации 35% и 1100 см 0,5 н. серной кислоты. Полученный светло-бежевый осадок (102,5 г) промывают умеренно водой и сушат в вакууме; т. пл. >260 С. К фильтрату прибавляют такое количество едкой щелочи, которое необходимо для точной нейтрализации всей использованной в реакции серной кислоты. Отфильтровывают полученный новый осадок, промывают его небольшим количеством воды, потом этанолом и эфиром.

После сушки в вакууме получают вторую порцию (13,5 г) целевого продукта.

Общий выход 73О/о.

П par м ер 2. 6-Карбокси-4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с) пиридин.

Работают по методике примера 1, исходя из р- (тиенил-2) -аланина. Белые кристаллы; т. пл. > 260 С (Н О); выход 76 /о .

Пример 3. 6-Карбокси-2-хлор-7-окси4,5,6,7-тетрагидромиено (3,2-с) пиридин.

Работают по методике примера 1, исходя из р- (5-хлор-тиенил-2) -серина. Белые кристаллы; т. пл. )260 С; выход 43О/о.

Пример 4. 6-Карбокси-2-хлор-4,5,6,7тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Работают по методике примера 1, исходя из р- (5-хлор-тиенил-2) -аланина. Белые кристаллы, т, пл. >260 С; выход 75О/о.

Пример 5. 5-Карбокси-4-окси-4,5,6,7тетрагидротиено (2,3-с) пиридин.

Работают по методике примера 1, исхо; дя an (I-(тиенил-3) -серина. Белые кристаллы; т. пл. )260 С; выход 75О/о.

Пример 6. 5-Карбокси-4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с) пиридин.

Работают по методике примера 1, исходя из р-(тиенил-3)-аланина. Сюлянокислая соль; белые кристаллы; т. пл. 260; С. Выход 87О/о.

Пример 7. 5-Бензил-6-бензилоксикарбон ил-7-окси-4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Нагревают при 80 С в течение 30 мин смесь 20,5 г (0,103 моль) 6-карбокси-7-окси-4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пиридина, 28,4 г (0,206 моль) карбоната калия и

200 мг модида калия в 150 см д иметилфтор ма миде. Прибавляют 26,07 г (0,206 моль) бензилхлорида и перемешивают при

100 С в течен ие 4 ч.

После охлаждения отфильтровывают минеральные соли, промывают этанолом, выпаривают досуха фильтрат и растворяют остаток в эфире, Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученное масло превращают в солянокислую соль, которую дважды кристаллизуют из этанола. Белые кристаллы; т. пл. 175 — 185 С; выход 52О/о.

683625

Пример 8. 5-о-Хлорбензил-6-о-хлорбензилоксикарбонил-7-окси-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Работают аналогично методике примера 7. Солянокислая соль; белые кристаллы; т. пл. 160 †1 С (изопропанол); выход

48 5%

Пример 9. 5-о-Метилбензил-6-о-метилбензилок сикарбонил-7-окси-4,5,6,7-тетрапидротиено(3,2-с) пиридин.

Работают аналогично методике примера 7. Солянокислая соль; белые кристаллы; т. пл. 180 — 190 С (изопропанол — этанол); выход 48%

Пример 10. 4-Окси-5-о-фторбензялоксикарбонил-6-о-фторбензил - 4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-с) пиридин.

Работают аналогично методике примера 7, исходя из 4-окси-5-карбокси-4,5,6,7тетрагидротиено(3,2-с) пиридина и о-фторбензилхлорида. Солянокислая соль; светложелтые кристаллы: т. пл. 175 С (этанол), выход 57%.

Пример 11. 4-Окси-5-бензилоксикарбонил-6-бензил-4,5,6,7-тиено-(2,3-с) пиридин.

Работают аналогично методике примера 10. Соляноиислая соль; белые кристаллы: т. пл. 160 — 165 С (этанол — диизопропиловый эфир); выход 47%.

Пример 12. 5-Бензил-6-бензилоксикарбонил-4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Работают по методике примера 7, исходя из 5-карбокаи-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридина и бензилхлорида. Соляноиислая соль; белые кристаллы; т. пл. 135—

140 С (изопропанол); выход 65%.

Пример 13. 5-о-Хлорбензил-6-о-хлорбензилоксикарбонил-4,5,6,7-тетрапидротиено (3,2-c) пиридин.

Работают по методике примера 12. Солянокислая соль; белые кристаллы; т. пл.

120 †1 С (этанол — изопропанал); выход 20%.

Пример 14. 5-и-Метоксибензил-6-иметоксибензилоксикарбонил-4,5,6,7 - тетрагидротиено(3,2-с) пиридин.

Работают по методике примера 12. Основание, белые кристаллы, т. пл. 72 С (изопропанол); выход 31%.

П р m м е р 15. 5-и-Нитробензил-6-и-нитробензилоксикарбонил-4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Получают по методике примера 12. Основание, бежевые кристаллы; т. пл. 122 С (ацетонитрил); выход 51,5%.

Пример 16. 5-о-Цианобензил-6-цианобензилоксикарбонил-4,5,6,? — тетрагидротиено (3,2-c) пиридин.

Получают по методике примера 12. Основание, белые кристаллы; т. пл. 107 С (изопропанол — ацстонитрил); выход 44%.

Пример 17. 5-(3,4.5-Триметоксибензил) -6- (3,4,5 - триметоксибензилокс икарбонил) -4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Получают по методике примера 12. Солянокислая соль, белые кристаллы; т. пл.

150 — 170 С (этанол); выход 12%.

Пример 18. 5-Бутил-6-бутоксикарбо5 нил-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Получают по методике при мера 12. СоляHîêèñëàÿ iñoëü, белые кристаллы. т. пл. о

141 С (изопропанол — диизопропиловый эфир); выход 46%.

10 Пример 19. 5-Фенетил-6-фенетилоксикарбонил-4,5,6,7 — тетрагидротиено-(3,2-с) пиридин.

Получают по методике примера 12. Оксалат, белые кристаллы; т. пл. 160 С (эта15 нол); выход 17 .

Пример 20. 5-бензилоксикарбонил-6бензил-4,5,6,7 - тетрапидротиено (2,3-с) пиридин.

Получают по методике примера 7, исхо20 дя из 5-карбоиси-4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-с) пиридина и бензилхлорида.

Солянокислая соль, светло-желтые кр исталлы; т. пл. 135 †1 С (изопропанол); выход 53%.

25 Пример 21. 2-Хлор-5-бензил-6-бензилоксикарбонил — 4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пирпдин.

Получают по методике примера 7, исходя из 2-хлор-6-карбокси-4,5,6,7-тетрагидз0 ротиено (3,2-с) пиридин и бензилхлорида.

Солянокислая соль. бежевые кристаллы, т. пл. 140 — 160 С; выход 56%.

Пример 22. 5-Бензил-6 - карбокси4,5,6,7-тетр а гидр отиен о (3,2-с) пириднн.

35 Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч раствор 8 г (0,02 моль) солянокислого 5-бензил-6 — бензилоксикарбонил4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пиридина и

7 смз едкого натра (d= 1,38) в 70 см эта40 пола. Полученный осадок растворяют при добавлении ледяной уксусной кислоты. После выпаривания досуха остаток обрабатывают метиленхлоридом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над

45 сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Остаток перекристаллизовывают дважды из дпметилформамида. Получают бслые кристаллы с т. пл. 230 С; выход 69,5%.

Пример 23. 5-о-Хлорбензил-6-карбок- .

5о си-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Получают по методике примера 22. Солянокислая соль, белые кристаллы с т. пл.

175 — 180 С (этанол); выход 55,5%.

Пример 24. 5- (3,4,5-Триметоксибен55 зил) -6 - карбокси-4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пиридпн.

Получают по методике примера 22. Основание, бежевые кристаллы, т. пл. 199 C (изопропанол — диизопропиловый эфир);

60 вы оq 57о/о

Пример 25. 5-Метил-6 - карбокси4,5,6.7-тетрагндротиено (3,2-с) пиридин.

Получают по;методике примера 22. Солянокислая соль, белые кристаллы; т. пл.

55 180 — 200 С; выход 79%

683625

Формула изобретения ссор

2О или

14 в, .з, ñîoê

3, Л

Составитель Т. Власова

Техред Н. Строганова

Корректор С. Файн

Редактор Т. Никольская

Заказ 1209/1505 Изд. ¹ 655 Тираж 521 Подписное

НПО <Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. сПатент»

Пример 26. 5-Бензопил-6-карбокси-2хлор — 4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Получают по методике примера 22. Основание, бежевые кристаллы; т. пл. 205 С; выход 45%.

Пример 27. 2-Хлор-5-бензил-6-этоксикарбонил-4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Барбопируют слабый ток хлористого водорода в кипящий с обратным холодильником раствор 450 мг (1,46 моль) 2-хлор-5бензил-б-карбокси-4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пиридина примера 26 в 5 см абсолютного этанола. После 90 мин нагревания растворяют полученный осадок путем добавления воды, подщелач ивают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученное ма1сло переводят в солянокислую соль, которую перекристаллизовывают из изопропанола. Бежевые кристаллы с т. пл. 130 — 140 С; выход 46%.

Пример 28. 5-Метил-6-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Получают по методике примера 27, исходя,из 5-метил-б-карбокси-4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с) пиридина.

Основание, светло-желтое масло; т. кип.

105 С; выход 45%.

П р и м ер 29. 2-Хлор-5-метоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Барботируют слабый ток хлор истого водорода в суспензию, кипящую с обратным холодильником 4,5. г 2-хлор-б-карбокси-4,56,7-тетрагидротиено (3,2-с) пиридина в, 50 см метанола. После часа нагревания удаляют незначительное количество нерастворимых продуктов фильтрованием и выпаривают ф ильтрат досуха, Полученный после кристаллизации из изопропанола остаток представляет собой грязновато-белые кристаллы; т. пл. вязкого продукта 190 †2 С; выход 52%.

Пример 30. 2-Хлор-5-о-хлорбензил-6метоксикарбонил — 4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пиридин.

Нагревают при 100 С в течение 21 ч смесь 2,1 г (7,86 ммоль) солянокислого 2хлор-б-метоксикарбовил-4,5,6,7 - тетрагидротиено (3,2-с) пиридна, 1,27 г (7,86 ммоль) о-хлорбензилхлорида и 1,1 г (7,86 ммоль) карбоната калия в 20 см диметилформамида. После охлаждения отфильтровывают минеральные соли, промывают этанолом, выпархивают досуха фильтрат и растворяют остаток в эфире. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом на5 трия и выпаривают досуха. Оставшееся масло превращают в солянокислую соль, которую перекрмсталлизовывают из смеси изопропанола с диизопропиловым эфиром, получая белые кристаллы с т. пл. 125—

130" С. В ы ход 30% .

Способ получения 4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-с)- или (3,2-с) пиридинов общей формулы 1 или 11 где R — водород или галоген;

К вЂ” водород или оксигруппа;

Кз и R4 — одинаковые или различные и означают водород, алкил CI — С4 или фенилалкил Cl — Св, фенильное ядро которого моза жет быть замещено по крайней мере одним атомом галогена, алкилгруппой С1 — Св углерода, алкоксигруппой с 1 — 6 атомами углерода, окси-., нитро-, циано- или трифторметилгруппой, 35 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы III или IV s." нн, соон

1 или в, соок ь ннг г где R и R имеют указанные значения, 45 подвергают циклизации с помощью формальдегида в водном растворе и в присутствии сильной минеральной к ислоты и целевое соединение формулы 1 или II, где R3 и R необходимости переводят в целевое соединение фор мулы 1 или II, где R3 и Я4 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.