2-ацилциклоалкан-1,3-дионы в качестве полупродуктов полного синтеза простагландинов и их аналогов

 

2-А1Щлциклоалкан-1,3-дионы общей формулы 00 ЛА(сн2)„х Z где X - COOCjHj, СООН, Z - сн с(снр, i п 4,5,6, в качестве полупродуктов полного синтеза простагландинов и их аналогов .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ о 0 (CH,)„X

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITHA (21) 2853209/23-04 (22) 14.12.79 (46) 15.02.87. Бюл. У, 6 (71) Институт биоорганической химии

АН БССР (72) А.А.Ахрем, Ф.А.Лахвич . ю Т.С.Хлебникова (53) 547,593.211(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

В 662543, кл. С 07 С 49/60, 1976, Авторское свидетельство СССР

У 696002, кл. С 07 С 49/34, 1977.

Патент ФРГ.В 2141833, кл. А 61 К, опублик. 1970.

Патент Японии Р 7220146, кл. 16 D 2, опублик. 1972.

Патент Японии Р 7430343, кл. 16 D 2, опублик. 1974.

Патент Японии У 7601633, кл. А 61 .К, опублнк. 1976.. (б)) 4 С 07 С 49/385 177 00 (54). 2-АЦИЛЦИКЛОАЛКАН-1, 3-ДИОНМ В

КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ПОЛНОГО СИНТЕЗА ПРОСТАГЛАНДИНОВ И ИХ АНАЛОГОВ (5 7) 2-Ацилцикло алкан-1, 3-дионы общей формулы где Х вЂ” COOC Н, СООН, Z СН, С(СН ) в качеств е полупродуктов полного синтеза простагландинов и их аналогов.

904289

0 0 где Z — СН С (СН,), R — СН 3, С Н,, С Н, СН ОС Н, С Н СН и т.д и их многочисленные производные, которые являются биологически активными соединениями и находят применение в медицине и сельском хозяйстве в качестве лекарственных средств и пестицидов. Кроме того, 2-ацилциклоал.кан-1,3-дионы широко используются в органическом синтезе, в том числе для получения природных и родФ ственных им физиологически активных веществ.

Целью изобретения является расширение сырьевой базы для получения биологически активных простагландинов и их аналогов.

Поставленная цель достигается новыми 2-ацилциклоалкан-1,3-дионами общей формулы 1.

2-Ацилциклоалкан-1,3-дионы, содержащие -карбокси- либо <1-карбэтоксиалканоильную цепь из 6-8 углеродных атомов, расширяют набор доступных полупродуктов полного синтеза простагландинов или их аналогов.

Кроме того, получение 2-алкилциклоалкан-1,3-дионов путем прямого С50

Изобретение относится к новым химическим соединениям,. а именно к

2-ацилциклоалкан-1,3-дионам, содержа щим в боковой ацильной цепи с -карбэтокси либо d-карбокси группы, общей формулы 1. где Х вЂ” СООС Н з, СООН; ("з4 и = 4,5,6, которые могут найти применение в полном синтезе простагландинов и их биологически активных аналогов.

Известны 2-ацилциклоалкан-1,3-ди.,оны общей формулы

f5

45 алкилирования циклоалкандионов затруднено.из-за.протекания побочных реакций, в частности преимущественно образования О-производных.

Поэтому положительный эффект от применения новых соединений состоит .в том, что они позволяют получать известные ценные полупродукты для получения простагландинов типа с более высоким выходом. Помимо этого, применение новых соединений позволяет получить новые аналоги простагландинов. Наличие в предлагаемых соединениях дополнительной кето-функции позволяет осуществить переход к биологически активным 7-кето-аналогам простагландинов, которые не могут быть получены из известных аналогов.

Наличие высокореакционной й-трикетонной группировки в,новых соединениях позволяет использовать их для получения большого числа ранее неизвестных. аналогов простагландинов.

Новые соединения получены по аналогии со способом путем О-С-изомеризации соответствующих мноенольных эфиров циклоалкан-1,3-дионов и двухосновных карбоновых кислот под действием безводного хлористого алюминия.

Общий выход заявляемых 2-ацилциклоалкан-1,3-дионов, исходя из циклоалкан-. 1,3-дионов и монохлорангидридов двухосновных кислот, достигается 827. Строение полученных соединений следует из совокупности их физико-химических свойств. Так, все соединения дают характерное окрашивание с раствором хлорного железа, что указывает на присутствие енолизующейся

l3-дикетонной группировки. Спектры

ПИР также. указывают на то, что соединения существуют в виде енолов с прочной внутримолекулярной водородной связью, при этом резонансный сигнал желатированной ОН-группы для цикгексановых производных наблюдается в области 17 м.д. и для циклопента новых — при 15 м.д, что согласуется с литературными данными для подобного рода структур. Кроме того, в спектрах ПИР наблюдаются сигналы других структурных фрагментов в ожидаемых областях. Характерными для всех соединений являются также ИК-, УФ- и массо-спектры.

Пример 1. 3-(<-Карбэтоксивалерилокси)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-он.

3 90428

К раствору 1,4 r (0,01 моль) димедона в 100 мл абсолютированного хлороформа прибавляют 0,79 г (0,01 моль) пиридина и 2,23 r (0,01 моль) хлорангидрида этилового эфира адипиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают 1 ч. Затем дбрабатывают разбавленной НС1 (разбавление.1:1), водой, насышенным раствором NaHC03 и водой. Сушат 10

И880 .. После удаления растворителя на роторном испарителе получают 2,7 г (98X) 3-(Id-карбэтоксивалерилокси)—

5,5-диметил-2-циклогексен-1-она в виде масла.

ИК-спектр (, см, пленка):1640, 1670, 1730, 1760.

Пример 2. 2-(cd-Карбоксивалерил)-5,5-диметилциклогексан-1,3дион.

2-(cd-Карбэтоксивалерил)-5,5-диметилциклогексан-1,3-дион.

К суспензии 0,8 г (0,06 моль). безводного хлористого алюминия в 50 мл абсолютированного дихлорэтана прибавляют,0,89 r (0,03 моль) 3-(-Карбэтоксивалерилокси)-5,5-диметил-2циклогексен-1-она. Реакционную смесь перемешивают 3 ч. Затем обрабатывают 30 смесью 3 г льда и 3 мл концентрированной НС1., Органический слой отделяют, промывают водой (2х30 мл). Водные вытяжки дополнительно экстрагируют хлороформом (2x30 мл)..Объединенные экстракты. сушат ISO . После уда4 ления растворителя на роторном испарителе получают 0,75 r смеси двух продуктов (по данным ТСХ) в виде масла, хроматографированием которой (си-40 ликагель Л 40/100,. градиентное элюирование эфир-гексаном) получают

0,58 г (71X) 2-(д- карбоксивалерил)-5,5-диметилциклогексан-1,3-диона, т.пл. 58-60 С. 45

С14 Нюо 05, М. в. = 268.

ИК-спектр (4, см, KBr) 1560, 1650, 1700.

ПИР-спектр (5 м,р,., СС1 ): 1,15 (СН, с), 2,48 (CHg, м), 3,10 (СН, с), 3,10 (СН,т.), 11,60 (ОН, уш,с.), 118,05 (ОН, уш.с.).

Найдено, X: .С 62,98, H 7,50.

С,,4Н Ое

Вычислено, ;С 62,67, Н 7,51.

При элюировании получают также "

0,17 г.(19X) 2-(cd-карбэтоксивалерил)—

9 4

-5,5-диметилциклогексан-1,3-диона в виде масла. С Н О М.в. 296.

16

ИК-спектр (3, см, пленка):

1560, 1665, 1735.

ПИР-спектр (8, м.д., СС1 ): 1,15 (2СН, с), 1,30 (СНg, т)", 1,74 (2СН м) 2,40 (СН, гс.), 3, 12 (CH т.) ;

4,20 (СН, м.), 18,10 (ОН, с).

Пример 3. 2-(cd-Карбэтокеика" проил)-5,5-диметилциклогексан-1,3дион.

2-(cd-Карбоксикапроил)-5,5-диметилциклогексан-1,3-дион, Описанным в примере 2 способом, исходя из 3-(cd-карбэтоксикапроилокси)

-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она получают 2-(cd-карбэтоксикапроил)—

-5,5-диметилциклогексан-. 1,3-дион в виде масла. Выход 66Х.

ИК-спектр (1, см, пленка): .

1560, 1665, 1734. С„Н 60д М. в.

310.

ПИР-спектр (В, м.д. СС1„): 1, 10 (2СН, с.), 1,20 (СН, м.), 1,38-

1,50 (СН, м.)., 2,23 (СН, с.), 2,50 (СН, т.); 4,02 (СН, м.); 17,75 (ОН, с,).

-При элюировании получают также

2-(с -карбоксикапроил)-5,5-диметилциклогексан-1,3-дион, т.пл. 64-67. С.

Выход 15 . С, Н Q М.в. 282.

ИК-спектр (9, см, пленка):

1560, 16703 17!5.

ЙМР;спектр (S, м.д., СС1„ ): 1,10 . (2СН,. с.); 1,и0-1,80 (СН, СН, м.), 2,30 (СНд, м.), 3,00 (СН, т.) 10,98 (ОН, уш.с,), 1750 (ОН.с.).

П р и м. е р 4. 2-(ад-Карбэтоксиэнантоил)-5,5-диметилциклогексан-1,3дион.

2-(d-Карбоксиэнантоил)-5,6-диметилциклогексан-1,3-дион.

Описанным в примере 2 способом, исходя из 3-ф -карбэтоксиэнантоилок- си)-5.,5-диметил-2-циклогексен-1-она, получают 2-(-карбэтоксиэнантоил)-5,5-диметилциклогексан-1,3-дион в виде масла. Выход 75X. ИК- спектр (Ф, см, пленка): 1560, 1670,. 1740.

24

IlN-спектр (8, м.д., CCl ): 1,10 (2СН, с); 1,20-1,78 (СН, СН, м.);

2,12 (СН, м.); 2,54 (СН, с.); 2,98 (СН, т.); 3,98-4,18 (СН, м .) ;17,58 ,(ОН, с.).

При элюировании получают также

2-(сд-карбоксиэнантоил)-5,5-диметилI

2 9 6

ПМР-спектр (о, м.д., CDC1 ): 1,21,8 (СН, м.);. 2,0(СН."„, м.), 2,212,70 (СН,м.), 2,96 (СН, т.), 17,75 (ОН, с.) .

Пример 7. 2-(cd-Карбэтоксиэнантоил)-циклогексан-1,3-дион, 2-(cd-Карбоксиэнантоил)-циклогексан-1,3-дион.

Описанным в примере 2 способом, 10 исходя из 3-(<4-карбэтоксиэнантоилок-! си) -2-циклоге к сен-1-она получают

2-(cd-карбэтоксиэнентоил) -циклогек"/ сан-, 1,3-дион в виде масла. Выход

69Х. С Нд40 M.â. = 296.

15 ИК-спектр (3, см, пленка):

1560, 1670, 1735.

IIMP-спектр (8 м,д., СС1 ): 1, 101, 75 (СН, СН, м. ), 1, 95 (СН<, м. ),, 2,10-2,45 (СН, м.), 2,9 (СН;, т.) ;

20.4,02 (СН,м.), 17, 92 (ОН, с.).

При элюировании получают также

2-(-карбоксиэнантоил)-циклогексан1 З-дион, т.пл. 63-64 С. Выход 10Х.

С; НддО М,в, = 268.

ИК-спектр (I, см, KBr): 1550, 1650, t725.

IIMP-спектр (8, м.д,, СС1 ): 1,321,8 (СНд, м.); 2,00 (СН, м.)., 2,202,75 (СЙд, м.), 2,96 (СЙ, т,),17, j52 ,30 (ОН, с ).

5 904 циклогексан-1,3-дион, т.пл. 54-55 C.

Выход 12 е С Н О .MåÂå = 300 °

ИК-спектр (), см=, KBr): 1560, 1675, 1715.

ПМР-спектр (сР, м.д,, СС1 ): 1,08 (2СН, с.), 1,2-1,75(СН . СН, м), 2,23 (СН, м.) ; 2,46 (СН, с.) ; 2,91 (СН, т.), 4,0 (СН, м.), 10,39 (ОН, с.) 17,56 (ОН, с ° ).

Пример 5. Z-(A-Карбэтоксивалерил)-циклогексан-1,3-дион.

2- -Карбоксивалерил)-циклогексан-1,3-дион..

Описанным в примере 2 способом, исходя as 3-(cd-êàðásòîêcaâàëåðèëoêcu)-2-циклогексен-1-она, получают

2-(<-карбэтоксивалерил)-циклогексан1,3-дион в виде масла. Выход 69, С НФо О Мв. 268

ИК-сйектр (3 см, пленка):

1560, 1670, 1735.

ПМР-спектр (3, м.д., СС1 ): 1,28 (СН ., м.), 1,41-1,78 (СН, м.), 2,00

2,60 (СН, т.), 2,94 (СНд, с.), 3,904,20 (СНд, м.), 17,58 (ОЙ,с.).

При элюироваиии получают также

2-(cd-карбоксивалерил)-циклогексан1,3-дион, т,.пл. 94-97 С. Выход 23 .

C1дЯ, О M.â. 240 °

ИК-спектр (), см, KBr): 1540,, f640, 1725.

ПМР-спектр (.3, м.д, CDC1 j ) 1, 72 (СН, м.)в 2ъ00 (СН, м.), 2,30-2,74 (СН, м.), 3,06 (CH,м.), 10,28 (ОН, с.), 17,52 (ОН,с,).

If р и м е р 6. 2-.(d-йарбэтокси" капроил)-циклогексан-1,3-дион.

2-(д-Карбоксикапроил)- циклогексан1 З-дион.

Описанным в примере 2 способом, .,исходя из 3-(jd-Карбэтоксикапроилок .си)-2-циклогексен-1-она, получают

2-(И;арбэтоксикапроил)-циклогексан1,3-диод в виде масла. Выход 65 ..

С, Н дОз М.в. = 282, ИК-спектр,(1, см ", пленка),"

1560, 1670, 1735 °

ПМР-спектр (8, м.д. СС1): l,25 (СН, м. ), 1, 39-1, 76 (СН, и. ), 1, 98 (СН,, м. ),,2, 15-2,43 (СН;, м. ), 2,60 (СН, т.), 2,94 (СН, т.), 3,88-4,18, 17,44 (ОН, с.).

При элюировании получают также

2-(«)-карбоксикапроил)-циклогексанf,3"äèîí, т.пл. 74-75 С. Выход 13 .

ИК-спектр (4, см ",пленка):

1550, 1640, 1725:

Пример 8. 2-(а)-Карбэтоксикапроил)-циклопентан-1,3-дион.

Описанным в примере 2 способом, 35 исходя из 3-(1-карбэтоксикапроилокси)

2-циклопентен-1-она, получают 2-(сдкарбэтоксикапроил)-циклопентан-1,3 дион в виде масла. Выход 70Х.

ИК-спектр (3 см, пленка):

40 1575, 1635, 1705, 1735.

IIMP-спектр (5, м.д., СС1, ): 1,20 (СН, м), 1,40-1,80 (СН, м.), 2,202,55 (СН,м.); 2,70"2,98 (СН", м.), 4,10 (СНд, м.), l3,92 (ОН, с.).

Пример 9. 2-(д-Карбэтоксиэнантоил)-циклопентан-1,3-дион.

Описанным в примере 2 способом, исходя из 3-(d карбэтоксиэнантоил50 окси-2-циклопентен-1-она, получают

2-(d-карбэтоксиэнантоил)-циклопентан1 3-дион в виде масла. Выход 73Х.

ИК-спектр (4, см ", пленка):

1585, 1640, 1730.

55 МР-спектр (Ь, м.д., CDC1 ): 1,181,82 (СНз, CH м.) 2,20-3,00 (СНд, м.), 4,00-4,22 (ОН, м.), 12,52 (ОН, с.).