Способ получения рацемических или оптических активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-е-гомоэбурнана

Авторы патента:

C07D461 - Гетероциклические соединения, содержащие индоло пиридо нафтиридиновые циклические системы, например винкамин (димерные алкалоиды индола C07D519/04)

A61P9/08 - вазодилататоры для широких показаний

A61K31/4375 - гетероциклическая система, содержащая шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например хинолизины, нафтиридины, берберин, винкамин

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (6! ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 050880 (2() 2954159/23-04 (5! } М. Кл. (23) Приоритет - (32) 06. 08. 79 (31} RI 721 (33) BHP

С 07 0 461/00

//А 61 К 31/ 475

Государственный комитет

СССР ио левам азобретеннй в открытая

Опубликовано 230582. БюллетеньРЙ 19 (53) УДК 547.94..07 (088.8) Дата опубликования описания 230582 хе

Иностранцы

Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Лайош данчи, Тибор 1(еве и ференц Дрексл}зр„., (ВНР1 е

Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Иедьеоети дьир рт". (BHP) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИИ РАЦЕМИЧЕС!(ИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ БРОипРОИЗВОДНЫХ 14-ОКСО-15-ОКСИ-Е-ГОМОЭБУРНАНА

Изобретение относится к получению новых производных алкалоида рода

Vinca rosea, а именно рацемических или оптически активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана общих формул

ВГ

М Ial КО Н 4 Хб являющихся ценными полупродуктами для получения терапевтически активных производных эбуриана,. например галогенированных эфиров винкаминовой кислоты. Кроме того, производные формул Ia и ?б обладают сосудорасширяющим действием.

Известен способ бромирования ароМатических углеводородов с помощью свободного брома в присутстьии кислот Льюиса (1).

Использование известного метода позволяет получать не описанные в литературе бромпроизводные 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана формул 1а и Хб, обладающие ценными фармакологическими свойствами и являющиеся полупродуктами в синтезе терапевтически активных производных эбурнана.

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Цель достигается тем, что согласно способу получения рацемических или оптически активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-E-гомоэбурнана общих формул la и lб, рацемический или оптически активный 14;оксо-15-окси-Е-гсмоэбурнан общей формулы

fS или его соль обрабатывают элементар-. ным бромом-в присутствии кислоты .Льюиса, и полученные соединения формул Ia и ?б разделяют и выделяют или в виде рацемической смеси, или в виде оптически активных изомеров известными методами.

Используемые в качестве исходных продуктов соединения общей формулы

931107

1? могут быть получены известным ме тодом l 2) °

В качестве кислоты Льюиса в про" цессе желательно испольэовать хлорное железо (III), хлористый цинк, хлористый алюминий, четыреххлористое олово.

Полученные по предлагаемому способу рацемические или оптически активные соединения общих формул Та или 1б или их кислые аддитивные ,соли можно при желании подвергнуть последующей очистке, например, путем перекристаллиэации. Растворители для перекристаллизации следует выбирать с учетом растворимости и кристаллизуемости соответствующих соединений.

Соединения общих формул 1а или

1б получают по предлагаемому способу в виде чистых, хорошо идентифи", цируемых продуктов.

П ° р и м е р 1 ° (+)-9-Бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан-(Зо,17 ) и (+)-11-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан-(Зо,17ос) . а) 1, 30 г (4,01 моль) (+) -14-оксо-15-окси-Е-гомозбурнана-(За(,17е ) (т.пл. 19.3-195 C) растворяют в 15 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный < раствор смешивают с l, l r гексагидра та хлористого железа (II I) и затем при постоянном перемешивании медленно (co скоростью 0,5 мл/мин) приливают к нему по каплям при комнатной температуре 5 мл 1 М раствора брома в ледяной уксусной кислоте. После окончания приливания смесь перемешивают в течение еще 9 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию разбавляют затем 200 мл воды, и с помощью 25%-ного водного раствора гидроокиси аммония устанавливают ее РН равным 5. Из смеси затем проводят экстракцию дихлорметаном порциями 100, 80 и 60 мл. Органические фазы объединяют, смешивают с

100 мл воды и подщелачивают 25%-ным водным раствором гидрата окиси аммония до РН 10 ° Смесь встряхивают в делительной воронке, отделяют дихлорметановый слой, трижды промывают era водой порциями по 100 мл, высушивают с помощью безводного суль фата магния, фильтруют и упаривают фильтрат в вакууме досуха. Полученные в качестве остатка 1,4 r сырого продукта подвергают разделению с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, проводимой на пластине 20х20 см с слоем силикагеля

Мегс)с РР 4 66; толщиной 1,5 мм. В качестве подвижной фазы используют смесь бензола и ацетонитрила в со,отношении 10гЗ. В результате на хроматограмме образуются три пятна, которые поотдельности элюируют, и

60 вают 25%-ным водным раствором гидрата окиси аммония до РН 10 ° После .встряхивания в делительной воронке фазы разделяют, органическую фазу трижды промывают водой порциями по

100 мл, высушивают с помощью безвод65 проводят кристаллизацию из полученных элюатов.

Из верхнего пятна получают 0,15 r (3) -9-бром-14-оксо-15-окси-E-гомоэбурнана- (Зв(, 17сс) (11% от теоретического выхода) . T. ïë. 202-203О С.

Формула С ОНУ BrN

ИК-спектр (в КВг):

10 ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе):

8а:0,97 (t, ЗН, -CHg); !

Я: 7, 21-8,64 (m, ÇH, ароматич. Н) .

С10 „=7,51 ppm I«12 =7,8 гц (орто)

С«z =7,21 ppm I«qp =7,6 Гц (орто), С -н =8,64 ррт I î,« =1,9 Гц (мета) .

Мс (m/å): 404, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317 315 303, 301, 277, 275, 180, 167, 20 153; 140.

Из среднего пятна получают 0,63 r (46, 1% от теоретического выхода) (+) -11-бром-14-оксо-15-окси-E-гомоэбурнана- (Зо(., 17ос) . Т.пл. 195-197 С.

ФормУла С о Н дВгН О „мол.вес. 403,33.

ИК-спектр (в KBr): ) max 3350 см

-Ч (-ОН), 1680 см (амид-СО) . ,ЯМР-спек тр (в дейтерохлороформе):

0 95 (t, 3Нt СНь)

S: 7,25-7,69 (m ЗН, ароматич. Н) .

СЗ q =7,25 ppm Igp 2= 1,9 Гц (мета), С(о н= 8,39 ppm 1 о,9 7,7 Гц (орто), С „=8,69 ppm, I> = 0,3 Гц (пара) .

Мс (m/å) 404 403,. 402 401 376

374, 360, 358, 347, 345, 35 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140.

Из нижнего пятна получают 0,2 г (+)-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана40 -(ЗсС,17Ж) вЂ” непрореагировавшего исходного соединения. б) 1,3 r (4,01 моль) (g)-14-оксо-l5-окси-Е-гомоэбурнана-(ЗК,17оа) (т.пл. 193-195 С) растворяют в 15 мл

45 ледяной уксусной кислоты, Раствор смешивают с 1,1 r гексагидрата хлористого железа (III), и добавляют к нему при комнатной температуре при постоянном перемешивании 5 мл

1М РаствоРа бРома в ледяной УксУсной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч и затем разбавляют 200 мл воды. РН водного раствора устанавливают с помощью 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммония равным 5 и трижды проводят из него экстракцию дихлорметаном порциями 100, 80 и

60 мл. Органические фазы объединяют, смешивают с 100 мл воды и подщелачи931107

Формула изобретения

Способ получения рацемических

40 или оптически активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-E-гомоэбурнана формул Ха и.1б:

Вг ВГ но но

50 и Ia отличающн йс я тем, что, рацемическнй или .оптически, активный 14-оксо-15-окси-E-гомоэбурнан формулы II:

60 или его соль обрабатывают элементарным бромом в присутствии кислоты

Льюиса и полученные соединения формул ?а и ?б разделяют и выделяют или в виде рацемической смеси, илн в виде оптически активных изомеров. ного сульфата магния, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме досуха.

Получаемый в качестве остатка сырой продукт (1,5 г) подвергают разделению с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на пластине

20х20 см со слоем силикагеля Nerck рЕ 54 э66 толщиной 1,5 мм. в качестве подвижной фазы используют смесь бенэола и ацетонитрила в соотношении

10:3. Образующиеся пятна элюируют и продукты получают кристаллизацией из метанола.

Из верхнего пятна (продукт с большей величиной R ) получают

0,2134 r (13,2% от теоретического выхода) (+) -9-бром-14-оксо-15-окси-E-гомоэбурнана-(Зо(,17ж). Все изученные физико-химические свойства полученного продукта идентичны со свойствами продукта с наибольшей величиной Ry, описанного в пункте а).

Из среднего пятна (продукт с меньшей величиной Rg) получают

0,6684 г (41,4Ъ от теоретического выхода) (+)-11-бром-14-оксо-15-окси-E-гомоэбурнана-(Зс(, 17е4, физикохимические свойства которого идентичны свойствам продукта со средней величиной Rg, описанного в пункте а).

В результате реакции в качестве побочных продуктов образуются также

9-бром-14,15-диоксо-Е-гомоэбурнанвЂ(ЗЫ 17о ) и ll-бром-14,15-диоксо-Е-гомоэбурнан-(ЗеС,17цс,) в количестве около 5%. Эти побочные продукты также были идентифицированы с помощью тонкослойной хроматографии.

Пример 2. (g) 3(S), 17(S)

-9-бром-14-оксо- 15-окси-Е-гомоэбурнан и (+)-3 (S); 17 (S) -11-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан.

1,45 г (4,02 ммоль) (+) -3 (S)

17 (8) -14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнангид охлорида (т.пл. 240-242 С; о (о ) = +37,8 (c=l, в пиридине) растворяют в 15 мл ледяной уксусной кислоты, раствор смешивают с 1,1 r гексагидрата хлористого железа (III) и медленно (со скоростью 0,5 мл/мин) добавляют к полученной смеси по каплям прн постоянном перемешнвании и комнатной температуре 5 мп 1М раствора брома в ледяной уксусной кислоте. После окончания добавления брома смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 9 ч, разбавляют ее затем 200 мл воды и с помощью 25Ъ-ного водного раствора гидрата окиси аммония устанавливают ее рН равным 5. Из полученного раствора проводят экстракцию дихлорметаном порциями 100, 80 и 60 мл. После разделения органические экстракты объединяют, смешивают с 100 мп воды и подщелачнвают 25%-ным водным раствором гидрата окиси аммония до рН 10. После встряхивания в делительной воронке дихлорметановую фазу отделяют, трижды промывают водой порциями по 100 мл, высушивают с помощью безводного сульфата магния, фильтруют и упаривают фильтрат в вакууме досуха. Обраэу1ощиеся в качестве остатка 1,4 r сырого продукта подвергают разделению с помощью .

10 препаративной тонкослойной хроматографии на пластине 20х20 см со слоем силикагеля Nerck рГ 4, 6q толщиной

1,5 мм с использованием в качестве подвижной фазы смеси бензола и ацетонитрила в соотношении 10:3. Образующиеся пятна элюируют и проводят кристаллизацию продукта из метанола.

Из пятна с большей величиной В получают О, 2 г (+) -3 (S) 17 (S ) -9Ъ) -бром»14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана (12,3% от теоретического выхода).

Т.пл. 104-105 С, (О ) p = +43,7 (с

= 1, в хлороформе) . Формула

С в Й BrN

25 HK-спектр (в KBr) щ „=3410 см

, (-ОН) 1690 см (> C=O) .

Из пятна с меньшей величиной R получают 0,8 г (49,4Ъ от теоретического выхода) (+)-3-(S), 17(S)-1130 -бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана.

Т пл 117-119 С (N) = +18 3 (c

1, в хлороформе). Формула

С1О Н ВхИ О1, мол. вес. 403, 33 °

HK-спектр (в KBr) п,,= 3350 см

35 (-ОН) 1680 cM (> C=O) .