Средство,снижающее агрегацию эритроцитов,предел текучести и вязкость крови,-"диоксиацетон

 

(и)933094

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советсиин

Социапистичесиин

Респубпии (6I ) Дополнительное к авт. свнд-ву (22) За-... 03.10. 80 (21) 2989233Л8-13 (5! )М. Кл. с присоединением заявки РЙ

А 61 К 31/12 ЬеудеретеенныП кемнтет

СССР не делам наабретеннй н вткрытнй (23) Приоритет

Опубликовано 07,06. 82. бюллетень № 21

Дата опубликования описания 10.06.82 (53) УЛК 611.018.51 (088,8) Г.И. Костин, В. С. Бондаренко, С.И. PoarPMO

Е.Д. Буглов, К.И. Горельчик и В.H. Гапа овиЫ..-";

1;:: . .

Белорусский научно-исследовательский и ститут,. переливания крови (72) Авторы изобретения

I

f

1 (71) Заявитель (54) СРЕДСТВО, СНИЖАЮЦЕЕ АГРЕГАЦИЮ ЭРИТРОЦИТОВ, ПРЕДЕЛ ТЕКУЧЕСТИ И ВЯЗКОСТЬ КРОВИ,"ДИОКСИАЦЕТОН"

Изобретение относится к фармакологии, а именно к препаратам, влияющим на реологические свойства крови.

Известно применение 1,3-дигидрокси-2-пропанона для поддержания более высокого АТФ и 2,3-ДФГ в консервированной крови (1).

Целью изобретения является .расширение ассортимента средств, снижающих агрегацию эритроцитов, предел текучести и вязкость крови. то

Поставленная цель достигается применением диоксиацетона (1,3-дигидроокси-2-пропанона) в качестве средства снижающего агрегацию эритроциУ

)5 тов, предел текучести и вязкости крови.

Диоксиацетон(1,3-дигидроокси-2-пропанон)-кетотриоза СН OHCOCH ОН или (HOCH2)СО, молекулярный вес 90,08.

Кристаллизуется в виде мономера (темп, плавл. 65-71оС) и димера(темп. плавл. 80 C). Димер плохо растворим в спирте, эфире и ацетоне, при нагревании переходит в мономер, который хорошо растворяется в перечисленных, растворителях. Диоксиацетон хорошо растворим в воде.

Диоксиацетон в растворах не образует циклических форм и не дает реакции ттолуацетильного гидроксила (не образует гликозида). Диоксиацетон дает реакции на кетоны и спирты, например восстанавливает раствор

Фелинга, дает цветные реакции с фенолами (резорцин, -нафтол, салициловая и галловая кислоты) и с алкалоидами (кодеин); с фенилгидразином диоксиацетон образует фенилазазон. При восстановлении диоксиацетон образует глицерин. Получается диоксиацетон окислением глицерина H O

ИаВгО и др., а также при ферментативном дегидрировании глицерина некоторыми микробами. В виде фосфорного эфира диоксиацетон является промежуточным продуктом углеводного обмена.

5О (2-4) .

3 93309

Данные об изменении реологических свойств крови человека in vitro под влиянием диоксиацетона представлены в табл. 1. Диоксиацетон вводился в гепаринизированную кровь здоровых доноров в виде 1,53 раствора на изотоническом растворе хлорида натрия.

В качестве реологических характеристик, отражающих агрегационную активность эритроцитов, регистрирова- g лись предел текучести и кажущаяся вязкость крови,при скорости сдвига

1с . C тем, чтобы устранить влияние гематокрита снижение которого за счет разведения крови также является фактором уменьшения предела текучести и кажущейся вязкости крови, рассчитывали значение реологического индекса агрегации эритроцитов и внутренней кажущейся вязкости крови.

Из табл. 1 видно, что диоксиацетон является реологически активным веществом. Он снижает предел текучести, агрегацию эритроцитов и вязкость крови. Так при концентрации диоксиацетона в крови 34,5 мг3 предел текучести снижается до 404, индекс агрегации эритроцитов — íà 55 o, вязкость крови при 1 с " — на 183, внутренняя вязкость — на !6Ф; при концентрации

69 мг соответственно - на 79, на о зо

78, на 26, и 23 ; при концентрации !

03,5 мг3 — на 62, на 61, на 26 и

224 и при концентрации 138 мг3 .- на

61, на 50, на 27 и 203. Эти данные показывают, что благоприятный реологический эффект наблюдается в пределах 34,5+103,5 мг3 концентрации диоксиацетона в крови с максимальной выраженностью при концентрации

69 мг1.

io

Область указанных концентраций диоксиацетона была исследована в эксперименте на собаках 1,53-ный раствор диоксиацетона на изотоническом растворе хлористого натрия вводился животным внутривенно со скоростью 0,8-1,0 мг/кг/мин. Из расчета 60,90 и 120 кг/кг веса. Исследование проводилось через 10 мин, а также через 1,2, 24 и 48 ч после инфузии препарата.

Данные исследования реологических свойств крови после введения диоксиацетона животным в дозе

60 мг/кг (как оптимальной) представ- м лены в табл. 2. Результаты введения других доз приводятся в примерах

4 ф

Препарат не пирогенен и нетоксичен.

Из табл. 2 видно, что диоксиацетон !n vitro является реологически активным средством. При введении

60 мг/кг предел текучести крови экспериментальных животных снизился в течении 10 мин после введения на 68 индекс агрегации эритроцитов — на

54, кажущаяся вязкость крови при

1 с- - на 39, внутренняя кажущаяся вязкость - на 303. Через 1 ч снижение указанных показателей вырисовывалось более резко - 74, 67, 38 и 28 . соответственно. Через 2 ч уровень снижения был почти таким же, как и через 1 ч после введения препарата - 74, 60, 43 и 34 . Через

24 ч отмечалась тенденция к восстановлению исходных величин, однако значения измеряемых показателей сохранились в сниженном состоянии меньше исходных величин соответственно на

40, 22, 34 и 153. Через 48 ч наблюдалась картина восстановления исходных реологических данных.

Пример 1. Для исследования берут 100 мл свежей донорской крови на гепарине группа крови А(1I), Кровь разливают в 5 пробирок по 20 мл.

Первая проба служит контролем, в остальные добавляют диоксиацетон (в виде 1,5l-ного раствора в изотоническом растворе хлористого натрия) до конечных концентраций 34,5, 69, 103,5 и 138 мг/3, соответственно.

После осторожного и тщательного перемешивания все пробы крови выдерживают при 37ОС в течение 1 ч. Результаты исследования реологических свойств крови приведены в табл. 3.

Пример 2. Собака. Вес 25» кг.

Введено 100 мл 1,5:;-ного раствора диоксиацетона на физиологическом растворе хлорида натрия, то есть

4 мл/кг веса или 60 мг/кг веса. Данные реологических исследований крови представлены в табл. 4.

Пример 3. Собака. Вес 15 кг.

Введено 90 мл 1,54-ного раствора диоксиацетона на физиологическом растворе хлорида натрия, то есть

6 мл/кг веса или 90 мг/кг веса. Данные реологических исследований представлены в табл. 5.

Пример 4. Собака. Вес 25 кг.

Введено 200 мл 1,5i-ного раствора диоксиацетона на физиолгическом растворе хлорида натрия, то есть

6 ентраций наиболее оптимальны низие дозы. Концентрация 120 кг/кг еса животного оказывает обратный ффект.

Применение 1,3-дигидрокси-2-проанона позволит расширить арсенал редств реологического действия, Таблица 1.

Кажущаяся внутренняя вязкость при 1 с < ) норма-31 сантипуазы

Индекс агрегации эритроцитов (А) норма <

0,8 дин/см

10 6

Гематокрит(Н),3 норма

Предел текучести крови (о) Норма<

0,05 дин/см

Концентрация диоксиацетона в крови, мг ° 4

Исходные данные

31,4

+2 7

26,0 й7,6

24,1

0,0154

+ 0,0057

15,3

0,33

+4,0

+ 0,15

0,15

34,5

12,5

0,0092

0,0036

0,0034

О, 1.0

+3,0

11,4

69,0

0,07

+2 7 7,2

24,4

+ 0,02

+ 0,0007

0,0058

+ 0,0016

0,0060

+ 0,0005

11,3

0,13

Й 0,04

0,164

+ 0,020

103,5

1:3,0

+7,3 25,1

+- 7,7

l I,2

138,0

+ 2,8

Т а б л и ц а 2

"1ai сантипуазы

А дин/см! ю

Время исследования, ч

Н, ф В, дин/см сантипуазы

80,9

+ 5.3

0,54

49,1

0,0672

Исходные данные

55,3

+3,6

+ 0,0097 1 0,07

-39

Через 10 мин, после введения

О, 0216

56,5. 51,2

0,25

29,9

+0,04

0,18

+ 0,4

49,7

+1,8

«+0,9

+ 0,0031

О, 0176

58,4

30,3

+1,!

+2,1

+ 0,0017 +0,02

+1,5

28,2

О, 0176 О, 22

51,5

5,5

+0,9

+1,9

+0,03

2.1,0

+ 0,0023

0,0407

+ 0,0051

37,4

52,8

69,2

0,42

+1,8

+0,07

+ 2,2

103,0

+ 5,7

+1,2

52,3

53,3

+1,5

0,57

+ 0,08

0,8505

+ 0,0053 Й1, 3

5 933094

8 мл/кг веса или 120 мг/кг веса. Дан- ц ные реологических исследований пред- к ставлены в табл. 6. в

Таким образом, из примеров 2, 3, э

4 видно, что реологическая эффективность препарата зависит от его и дозировки. Из изученной области кон- с

Кажущаяся вязкость при скорости сдвига

1 c- (y, ) норма 15 сантипуаэ

45э5

1 1,6

44,!

1 9

43,0

+2,0

42,3

11 7

40,4

+1,0

933094

Таблица 3

Zo

2, дин/см д, ди н/см х10

Н, о сантипуазы сантипуазы

43

103,5

138

0,0025

0,0064

17 4

0,21

Ю

Таблица 4

1 „. сантипуазы

Д) дин/см к10 6 о i дин/см сантипу азы

Исходные данные

54,5

62,4

0,0697 0,65

Через

10 мин

0,0247 0,30

0,0191 0,24

0,0239 0,28

0,0490 0,52

0,0684 0,68

50,5

51

24

52,5

53,5

Таблица 5! / Й санти- сантипуазы пуазы о дин/см

А ди н/см м10 6

Н, о, И сходныp. данные

81,7

0,41

0,0342

42,3

50,5

Через

10 мин

34,8

37,6

0,0207

71,0

74,9

50,0

50,0

48,0

50,0

51,0

Концентрация диоксиацетона, мг.4

Контроль

34,5

Время иследования, ч

Время исследования, ч

24

0,0121

0,0042

0,0016

0,0225

0,0240

0,0289

0,0400

0,26

0,12

0,05

0,08

0,26

0,280,36

0,36

0,47

20,3

16

40,3

41,6

46,2

51,8

54,8

37,2

38,4

44,3

44,9

37,5

38,5

56,8

43,2

79,3

80,5

90,6

98,7

100,6

75,1

77,9

86,7

38

933094

10 грабли ц а 6

Ча сантипуазы

rot дин/см

Время исследования, А дин/см

Р10 6

Н, ф сантипуазы

Исходные данные

0,0144

1,7

О,ll

57 ю5

Через

10 мин

0,24

0,24

52,5

52,5

0,35

0,30

0,21

52,0

53,5 .

55 0

Источники инФормации, принятые во внимание при экспертизе:

Формула изобретения

Применение диоксиацетона (1,3-дигидрокси-2-пропп ча) в качестве

=редства, снижающего агрегациа эригроцитов, предел текучести и вяз<ость крови.

Патент Великобритании

25 и 1407805, кл. А 5 В, опублик. 1975 (прототип).

Составитель С. Малютина

Редактор Г. Прусова Техред 3. Фанта Корректор Л. Бокшан

Тираж 714 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4000/5

Филиал ППП "Патент", г ° Ужгород, ул. Проектная, 4

48

0,0255

0,0256

0,0324

0,0306

0,0225

39,7

37,2

43,6

47,7

49,1

73,7

67,7

82,1

87,3

87,4