Способ получения сложных эфиров или солей 5-ароил-1,2- дигидро-3н-пирроло-/1,2-а/-пиррол-1-карбоновой кислоты

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ, )946403

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (5l) М. Кл. (22) Заявлено 28. 12 ° 77(21) 2501050/

/2558802/23-04 (23) Приоритет13.07.77 (32) 14.07.76

С 07 О 487/04//

A 61 К 31/40 (зз) сшА

Гасудлрстаениьа канитет

СС C Р вв аевам азааретеиий и атерытий (3 l ) 704909

Опубликовано 23.07.82.БюллетеньМ 27

Дата опубликования описания 23.07.82 (53) УДК 547. 746. .07(088.8) Иностранцы

Джозеф И. Иаковски (Канада) и Артур Ф. Клюге (США) (72) Авторы изобретения I

Иностранная фирма

"Синтекс (Ю.С.А.) Инк" (США) (71) Заявитель г т

1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ СОЛЕЙ

5-АРОИЛ-1,2-ДИГИДРО-3Н-ПИРРОЛО-(1,2-с )-ПИРРОЛ-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ й,о

С00081

Изобретение относится к получению новых пирролсодержащих соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения сложных 5 эфиров из карбоновых кислот, например реакцией этерификации (1 1.

Цель изобретения - разработка основанного на известной реакции способа получения новых соединений, обла- 1о дающих высокой фармацевтической активностью.

Поставленная цель достигается— способом получения сложных эфиров или солей 5-ароил-1,2-дигидро-3Н-пир- 15 роло-(1,2-С1, -пиррол-1-карбоновой кислоты общей формулы где R — водород или низший алкил

С,-С<1

R — водород, низший алкил С„-С, низшая алкоксигруппа С1 -1 ., хлор, фтор или бром, причем заместители находятся в ортопара- или мета-положении ароильного кольца;

R — алкил С„-С или остаток неорганического или органического основания, заключающимся в том, что 5-ароил-1 2-дигидро-3Н- пирроло-(1,2-01)-пиррол-1-карбоновую кислоту общей формулы где R и R„ имеют указанные значения, переводят в сложный эфир или соль в виде (4)- или (1)-изомеров известным способом.

Указанные сложные эфиры могут быть получены из соответствующей кислоты путем обработки: спиртом, соответст3 94640 вующим требуемому сложному эфиру, в присутствии сильной минеральной кислоты; эфирным диазовлканом; алкилиодидом в присутствии карбоната лития.

Соли получают путем обработки свободных кислот соответствующим количеством основания. Примерами оснований являются гидроксиды натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа II. цинка, меди, марганца II, 0 алюминия, железа III, марганца III, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин,2-диметиламинметанол,2-диэтиламиноэтанол, трометамин, лизин, 15 аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин,холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин,. метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, й-этилпиперидин, полиаминовые смолы рв и т. и.

Реакция проводится в воде или в смеси воды с инертным, смешивающимся с водой, органическим растворителем при 0-100 С, предпочтительно при 2s комнатной температуре. К типичным инертным, смешивающимся с водой, органическим растворителям относятся метанол, этанол, изопропанол, бутанол, ацетон, диоксан или тетрагидрофуран. gg

Иолярное отношение кислот к применяемому основанию выбирают в зависимости от требуемой конкретной соли. Например для получения кальциевых или магниевых солей исходная свободная кислота может быть обработана по меньшей мере полуполярным эквивалентом основания для получения нейтральной соли. Для получения алюминиевых солей применяют по меньшей мере одну треть моль-экви-,, валента основания для образования нейтральной соли.

Выделение описанных соединений может быть осуществлено любым подходящим способом отделения или очистки, например экстракцией, фильтрованием, выпариванием, перегонкой, кристаллизацией, тонкослойной или колончатой . хроматографией при высоком давлении (ВДЖХ) или сочетанием этих способов.

ll р и м е р 1. Раствор 200 мг

5-бензоил-1, 2-ди гидро-3Н-пиррол (1, 2a) пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл дихлорметана обрабатывают избытком эфирного диазометана и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 30 мин. Растворители и избыток реагента удаляют при понижен3 4 ном давлении, остаток кристаллизуют из смеси этилацетат - метанол и получают метил-5-бензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2М )пиррол-1-карбоксилат..

Подобным образом, но с применением вместо диазометана диазоэтана и диазопропана, получены соответственно этил-5-бензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-0)пиррол-1-карбоксилат и пропил-5-бензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,20)-пиррол -l-карбоксилат.

Аналогичным образом остальные свободные кислоты превращают в соответствующие метиловый, этиловый и flpoRH ловый эфиры.

Пример 2. Раствор 300 мг 5-М-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-б)пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл изоамилового спирта насыщают хлористым водородом. Спустя 24 ч избыток спирта отгоняют в вакууме и остаток очищают методом хроматографии на глиноземе. Получают изоамил-5-Ct-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-0) пиррол-1-карбоксилат.

Аналогичным образом получают другие сложные эфиры, например пентиловый, гексиловый, октиловый, ионило" вый, додециловый 5- И-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-с1)пиррол-l-карбоновой кислоты путем замены изоамилового спирта другими спиртами, например пентиловым, гексиловым, октиловым, нониловым, додециловым.

Таким же способом, этерифицируя свободные кислоты соответствующим спиртом, получают следующие сложные эфиры:

Изоамил-5-бензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-О)пиррол-l-карбоксилат;

Пентил-5-М-толуоил-1,2-дигидро-3H-пиррол(1,2-с )пиррол-1-карбоксилат.

Гексил-5-И-этилбензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-О)пиррол-1-карбоксилат;

Изоамил-5-о -пропилбензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-О пиррол-l-карбоксилат;

0ктил-5-И-метоксибензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-сй)пиррол-l.-карбоксилат;

Нонил-5-и -изопропоксибензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-0)пиррол-l-карбоксилат;

Додецил-5-0 -хлорбензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-0)пиррол-1-карбокс илат ;

03 6

Подобным образом 5-замещенные-l,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2- )пиррол-1-карбоновые кислоты могут быть превращены в соответствующие натриевые, калиевые и аммониевые соли.

Примерами соединений, полученных таким образом являются следующие:

5-о-Толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-сг)пиррол-l-карбоксилат натрия;

5-Бензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-с1)пиррол-l-карбоксилат натрия; (f)-5-Бензоил-1,2-дигидро-3Н-пир рол-1-карбоксилат натрия;

5-И-Зтилбензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-Ц)пиррол-l-карбоксилат калия;

5-о-Бутилбензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-0)пиррол-l-карбоксилат калия;

5-и -Иетоксибензоил- 1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-с1)пиррол-l-карбоксилат натрия;

5-И-Хлорбензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-О)пиррол-l-карбоксилат аммония

5-О-Фторбензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2- )пиррол- 1-карбоксилат аммония;

5-И-Бромбензоил-1,2-дигидро-3Нпиррол(1,2-6)пиррол- 1-карбоксилат калия;

5-Бензоил-1,2-дигидро-б-этил-3Н-пиррол(1,2-а)пиррол-l êàðáîêñèëàò натрия;

5-Толуоил-1,2-дигидро-б-метил-3Нпиррол(1,2-О)пиррол-l-карбоксилат калия;

5-0-Иетоксибензоил-1,2-дигидро-6-метил-3Н-пиррол(1,2-с3)пиррол-l-карбоксилат аммония;

5-" -Фторбензоил-1,2-дигидро-б-пропилъ3Н-пиррол(1,2-а)пирров-l-карбоксилат натрия;

5-м-Хлорбензоил-1,2-дигидро-б-бутил-3Н-пиррол(1,2-с1)пиррол-l-карбоксилат калия.

Il р и м е р 3. К раствору 300 мг ао

5-и"толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-с )пиррол-1-карбоновой кислоты в 5 мл этанола добавляют 1 моль-эквивалент гидроксида натрия в виде О,1 н. раствора. Затем растворитель выпари- ф вают при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 мл метанола, осаждают эфиром и получают неочищенный

5-г1-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-0)пиррол-l-карбоксилат натрия ф который кристаллизуют из смеси этилацетат - гексан.

5 9464

Изоамил-5-М-хлорбензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-О)пиррол-l-карбоксилат;

Додецил-5-О-фторбензоил-l,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-О)пиррол-l-карбокси- S лат;

Гексил-5-И-фторбензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-0 )пиррол-1-карбоксилат;

Нонил-5-й-бромбензоил-1,2-дигидро- 1О

-3Н-пиррол(1,2-с1)пиррол-l-карбоксилат

Изоамил-5-бензоил-1,2-дигидро-6-метил-3Н-пиррол(1,2-О)пиррол-l-карбоксилат

Гекскл-5-И-этилбензоил-1,2-дигидро-1

-б-метил-3Н-пиррол(1,2-0)пиррол-l-карбоксилат;

Нонил-5-о-метоксибензоил-1,2-дигидро-б-метил-3Н-пиррол(1,2-0)пиррол-1-карбоксилат;

Додецил-5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-б-метил-3Н-пиррол(1,2-О )пиррол-l-карбоксилат;

Нонил-5-бензоил-l,2-дигидро-6-этил-3Н-пиррол(1,2-а)пиррол-l-карбок силат;

Изоамил-5-vl-этоксибензоил-!,2-дигидро-б-этил-3Н-пиррол-(1,2-сг)пиррол-1-карбоксилат;

Пентил-5-и-фторбензоил-l,2-дигидро-б-пропил-3Н-пиррол-(1,2-с()пиррол-1-карбоксилат;

Гексил-5-Ь -хлорбензоил-1,2-дигидро-б-бутил-3Н-пиррол(1,2 0)пиррол-1-карбоксилат. 35

Додецил-5-И-бромбензоил-1,2-дигидро-б-бутил-3Н-пиррол(1,2-О)пиррол-l-карбоксилат.

Аналогичным образом получают другие соли, например аммониевую и калиевую соли 5-И-толуоил-1,2-дигидро-3Н- пиррол(1,2-О )l-карбоновой кислоты путем замены гидроксида натрия гидроксидом аммония и гидроксидом калия.

Пример 4. К раствору 175 мг

5-Ю -толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-О)пиррол-l-карбоновой кислоты в

5 мл метанола добавляют 1 моль-эквивалент гидроксида калия в виде 0,1 н. раствора и получают раствор, содержащий 5-И-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2- )пиррол-l-карбоксилат калия.

Готовят буферный раствор путем растворения 40 мг карбоната калия в минимальном. для его растворения количестве 1 н. соляной кислоты, 100 мг

946403

Пример 6. Раствор 200 мг

5-И-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол

55 (1,2-0)пиррол-l-карбоновой кислоты в 15 мл горячего бензола обрабатывают

60 мг изопропиламина. Раствор оставлятвердого хлорида аммония и последующего добавления 5 мл воды. Полученный таким образом буферный кальциевый раствор добавляют к раствору 5-и-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-О)пиррол-1-карбоксилата калия, отделяют фильтрованием образующийся осадок, промывают его водой, сушат на-воздухе и получают 5-И-толуоил- 1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-0 )пиррол-1-карбоксилат кальция.

Подобным образом, заменяя карбонат кальция карбонатом магния, получают

5-И-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-С1)пиррол-l-карбоксилат магния.

Аналогичным образом путем замены

5-И-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-О )пиррол-1-карбоновой кислоты

5-бензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,20)пиррол-l-карбоновой, (d)-5-бензоил- В

-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-0)пиррол-1-карбоновой, 5-И.-хлорбензоил-1,2;дигидро-3Н-пиррол(1,2M )пиррол-1—

-карбоновой, 5-0-метоксибензоил-1,2-дигидро"3Н-пиррол(1,2-с1)пиррол-1-карбоновой, 5-И-метоксибензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-0)пиррол-l-карбоновой, 5-бензоил-1,2-дигидро-6-метил-3Н-пиррол(1,2-С )пиррол-l-карбоновой, 5-0-фторбензоил-1,2-дигидро- ЗО

-б-этил-3Н-пиррол(1,2-01)пиррол-l-карбоновой кислотами получают соответствующие кальциевые и магнивые соли.

Пример 5. К раствору 200 мг

5-И-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол 35 (1,2-с1)-пиррол-l-карбоновой кислоты в 5 мл метанола добавляют 1 моль-эк— вивалент гидроксида калия в виде

О,1 н. раствора. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в 5 мл воды в

Полученный таким образом раствор

5-И-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-О)пиррол-l-карбоксилата калия добавляют к раствору 150 мг тригидрата нитрата меди if в 5 мл воды. 45

Образующийся осадок отделяют, промывают водой, высушивают на воздухе и получают 5 <-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-0)пиррол-l-карбоксилат меди.

Аналогичным образом свободные кислоты могут быть превращены в соответствующие соли меди. ют охлаждаться при комнатной температуре, продукт отфильтровывают, промывают эфиром, сушат и получают соль изопропиламина и 5-И-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-0 )пиррол-1-кар боновой кислоты.

Аналогичным образом получают соли других аминов, например этиламина, этаноламина, пиперидина. трометамина, холина и кофеина и 5-И-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-О)пиррол-l-карбоновой кислоты путем замены изопропиламина соответствующим амином.

Подобным же образом свободные кислоты могут быть превращены в соответствующие изопропиламиновые, диэтиламиновые, этаноламиновые, пиперидино.-. вые, трометаминовые, холиновые и кофеиновые соли.

Пример 7. Раствор 770 мг 5-О-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол (1,2-0)пиррол-l-карбоновой кислоты в 10 мл Ьензола обрабатывают 580 мг дициклогексиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, образующееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают безводным эфиром и получают 965 мг дициклогексиламиновой соли 5-0-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-0)пиррол-l-карбоновой кислоты, т. пл. 161-163 С.

Подобным же образом остальные свободные кислоты могут быть превращены в соответствующие дициклогексиламиновые соли, например дициклогексиламиновую соль 5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол(1,2-Ч)пиррол-t-карбоновой кислоты, т. пл. 173-175 С.

Формула изобретения

Способ получения сложных эфиров или солей 5-ароил-1,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2-0)-пиррол-l-карбоновой кислоты общей формулы

Ф в, C СООТГ,, 0 где R — водород или низший алкил

С„-С ;

R q — водород, низший алкил С -С низшая алкоксигруппа С -С,, хлор, фтор или бром, причем заместители находятся в орто-, пара- или мета-положении ароильного кольца;

R< — алкил С„ -С,1 или остаток неорганического или органического основания, 946403 10 где R Ry имеют указанные значения, переводят в сложнйй эфир или соль в виде (4)- или (1)-изомеров известным способом. ю, е н . ГОЕН

Составитель И. Бочарова

Техред К.11ыцьо Корректор Е. Рошко

Редактор Н. Егорова

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5366/77

Филиал ППП "Патент", l. Ужгород, ул. Проектная, 4 отличающийся тем, что

5-ароил-1,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2-Д )-пиррол- 1-карбоновую кислоту общей формулы

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К. Пирсон Д. Органические синтезы. ч. 2, гл. 14, 1973.