Способ получения оптически активного треонина

 

ОписАНИЕ 95

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

// с.Г г

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) ЗаЯвлено 090181 (21) 3229451/23-04 (5$} М. Кд.з

С 07 С 99/12 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Государственный комитет

СССР по делам.. изобретений и открытий

f33) УДК 547.233.

° 07 (088.8) Опубликовано 23 0882. Бюллетень ¹ 31

Дата опубликования описания 230882

Ю.Н. Белоконь, В.М. Беликов, H.3. Зельцер, N.Ã. ров, H,À. Аксенова, Ю.П. Ваучский, Л.A. Лысова, В.И. 3orhaaosa, И. К. Кальнинь,и М.Б. Андабурская

Р ,. <, Научно-производственное объединение Биохимрефктив -, Государственный ордена Ленина и ордена Трудового : Красйого

Знамени институт прикладной химии и Ордена Ленина . с институт элементоорганических соединений им. A.Н. Несмеянова (72) Авторы изобретения (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО

TPEOHHHA

Изобретение относится к ycosepшенствованному способу получения OIIтически активного треонина из аминокислот и ацетальдегида с использованием хирального карбонилсодержащего реагента.

Известен способ получения оптически активного треонина из глицина и хирального комплекса Со +. Соотношение получающегося треонина и аллотреонина 1-3:1, энантиомерная чистота от 1 до 70% (1).

Однако эти комплексы получают в оптически активной форме путем разделейия рацемата на оптические изомеры . В процессе синтеза треонина посф разложения комплекса его хиральность теряется необратимо, т.е. процесс синтеза надо начинать с получения и разделения комплекса.

Наиболее близким к изобретению является синтез оптически активного треонина с использованием хирального Карбонилсодержащего реге. нерируемогo реагента 1-диметиламино-2-формилцимантрена. По этому способу глицилглицин вводят в взаимодействие с хиральным реагентом в присутствии солей металлов с последующим смешением образующегося комплекса с ацетальдегидом и основанием, выдержку реакционной смеси, подкисление и выделение целевого продукта известным способом 2 j°.

К недостатком известного способа относятся малая устойчивость цимат-. рена, его высокая стоимость и необходчмость перед использованием расщеплять на оптически активные изомеры. Кроме того, использование в качестве исходного продукта глицилглицина создает необходимость гидролиза дипептида и отделения треонина от глицина, что является трудоемкой операцией. Кроме того, образующийся аллотреонин является отходом производства, что увеличивает расход реагентов.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Укаэанная цель достигается согласно способу получения оптически активного треонина, согласно которому глицин, аллотреонин или рацемат треонина подвергают взаимодействию.

952839 с производным 2-N-алкилкарбонил-2-аминоб нэальдегида общей формулы (i)

О

4s (C8 2) СН с NH б

1 О=С!

10

В;-Н, СН, 15

50 в присутствии ионов тяжелых металлов, например меди, с последующей обработкой образующегося комплекса ацетальдегидом и основанием, выдержкой реакционной смеси, подкислением с последующим выделением целевого продукта.

Пример 1, В колбу помещают

0,3 ммоль глицина в 0,6 мл 0,5 N раствора метилата натрия в метаноле, 3 мл абсолютного метанола, 0,3 ммоль

2-N-бенэил-R-пирролидинкарбонил-2 -амино-бенэальдегида, 150 мг молекулярного сита WoIfen Zeosorb

3 A Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в те-, чение 1 ч, из раствора удаляют молекулярные сита, добавляют 0,3 ммоль измельченной уксуснокислой меди, перемешивают 1 ч, добавляют 3 мл

0,3 N раствора метилата натрия в З5 метаноле, 10 ммоль ацетальдегида и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч .

К смеси добавляют 6 мл 1 N раствора соляной кислоты, выдерживают 40

15 мин, отгоняют ацетальдегид, затем добавляют 15 мл воды, пропускают сероводород и выпавший сульфид меди отфильтровывают.

Реагент 2-N-бенэил-R-пирролидин- 45 карбонил-2 -аминобензалъдегид 1 экстрагируют иэ фильтрата хлороформом после того, как рН фильтрата будет доведена концентрированным аммиаком до 9-10. После удаления хлороформа получают чистый, неизмененный реагент.

Водный слой, содержащий аминокислоты, перемешивают с 2 r сухой смщлы КУ 2 в Н+ форме при комнатной температуре в течение 20 мин, 55 смолу отфильтровывают, промывают водой, а сорбированную аминокислоту элюируют с смолы 5% раствором аммиака 2 раза по 10 мл, выдерживая каждый раз смолу в элюате 15-20 мин..

Элюат упаривают и получают

0,28 ммоль иэомеров треонина. Соотношение треонина и аллотреонина 6:l.

Треонин содержит 80% S и 20% R формы 65

Пример 2. Аналогично примеру 1, но вместо 2-N-бензил-R-пирролидинкарбонил-2 -аминобензальде1 гида берут 2-N-бенэил-S-пирролндинкарбонил-2"-аминоацетофенон.

Получен треонин, содержащий 5% аллотреонина. Треонин содержит 97% избыток R формы.

Пример 3. Аналогично примеру 1, но вместо 2-N-бензил-R-пирролидинкарбонил-2" -аминобенэальдегида берут 2-метил-S-пирролидинкарбонил-2" -аминобензальдегид.

Соотношение треонина и аллотреонина 2:1. Треонин содержит 48% S u

52% R формы.

Пример 4. Аналогично примеру 1, но вместо 2-N-бенэил-R-пирролидинкарбонил-2" -аминобензальдегида берут 2-N-бензил-S-пиперидинкарбонил-2 -аминобензальдегид.

Соотношение треонина и аллотрео-. нина 5:1. Треонин содержит 73% S u

27% R формы.

Пример 5. Аналогично при- меру 1 но вместо 2-N-бенэил-B-nupt

1 ролидинкарбонил-2 -аминобензальдегида берут 1 r смолы - реагента-N-ал-: . килированного сополимером стирола с дивинил-бенэолом 2-метил-S-пирролидинкарбонил-2 -аминобензальдегида. .В смесь не добавляют молекулярные сита и время выдержки увеличивают до 2 ч. После выдержки с ацетальдегидом в течение 1,5 ч смолу отфильт-ровывают, выдерживают в 2 мл 1 н. раствора соляной кислоты в течение

0,5 ч, промывают раствором двууглекислого натрия в течение 2 ч, водой и получают 1 г регенерированного неизмененного реагента.

Соотношение треонина и аллотреонина б:1. Треонин содержит 80% R u

20% S формы.

Пример б. Аналогично примеру 1, но вместо 0,3 мл 0,3 N раствора метилата натрия и 10 ммоль ацетальдегида берут 1,8 ммоль триэтиламина (основания) и 1,0 ммоль ацетальдегида, а смесь выдерживают при lO C в течение 4 ч.

Получают соотношение треонина и аллотреонина 2:1. Треонин содержит

25% S H 75% R формы.

Пример 7. Аналогично примеру 1, но вместо глицина берут аллотреонин.

Получают соотношение треонина и аллотреонина б:1. Треонин содержит

80% S и 20% R Формы.

Пример 8. Аналогично примеру 1, но вместо глицина берут рацемат треонина.

Получают соотношение треонина и аллотреонина б:1. Треонин содержит

80% S и 20% R формы.

Описываемый способ оптически активного треонина имеет следующие

952839 (СНг)„- СИ- С а

И ъ

М ъэв и sв4е

В =о 1г

Формула кзобретения

Составитель И. Aíäðèàíîâà

Редактор Н. Джуган Техред М.Коштура Корректор О Билак

Заказ 6200/37 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 преимущества, так как для синтеза используются хиральные реагенты— производные 2-N-алкилкарбонил-2

-аминобенэальдегида общей формулы (1), которые не расходуются в процессе реакции, легко выделяются в неизменном виде и могут использоваться многократно.

При использовании этих реагентов в реакцию вводится непосредственно глицин, а не его дипептид, что упрощает. технологию, так как отпадает трудоемкая стадия получения дипептида, а затем гидролкэа получающегося треонилглицина и отделения треонина от глицина.

Способ получения оптически активного треонина.взаимодействием соответствующей аминокислоты, хирального карбонилсодержащего реагента и конов тяжелых металлов, например меди, смешением образующегося комплек. са с ащ тальдегидом и основанием, .выдержкой реакционной смеси, подкисленкем с последующим выделением целевого продукта, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве хирального 30 карбонилсодержащего реагента используют производное 2-М-алкилкарбонил-2 -аминобензальдегида общей форму лы иг= Щ которое подвергают взаимодействию с глицином или аллотреонином, или рацематом треонина.

Источники информации, принятые во внимание прк экспертизе

1, Yu. N, BeIokon, Ч.М. BeI ikov, S.×.Vitt A simpIe stereochemicaI

modeI of pyridoxaI dependent aldoIase.

Tetrahedron 33,2551, 1977.

2. Уи. и. BeIokOn<, V.N. BeIikov, I.Е. 2eItser, .N.È. Itin, Ч.А. Tsiryapkin, G.G. AIexandrov, I.N.Kussanov, Z.N. Parnes, Yu.T, Struchkov.

Asimmetric, conversion of the

amino acid.— Tetrahedron 36, 1089, 1980 (прототип) .