Способ получения производных бензо (с) хинолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
ОП ИСАНИЕ изовеитиния
К ПАТЕНТУ
Саеоз Сов етскнк
Социал нстмчеекмк
Республик
< 953981 (Â1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31. 08. 78 (21) 2480912/
/2654602/23-04 (23) Приоритет 170577 (32) 17 05 ° 76 (51) М; Кл
С 07 0 221/06//
A 61 К 31/47
Геаудерстееееый пемитет
CCCP во алел изебретееий и етерытий (31) 687332 ...,(33) СщА ь, Опубликовано 23.08.82. Бюллетень яе 31 (53) УДК547.836 .3.07(088.8) Дата опубликования описания 23.08.82 (72) Авторы изобретения
Иностранец
Майкл Росс Джонсон
{СЯА) Иностранная фирма
"Пфайзер Инк" (7l).Заявитель
ЫБЛя5:-"Ы "ь
{СЫ) (54) спосов получения пРоизВоДных Бензо(с)ХИИОЛИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ
СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ
2 где R — атом водорода или С -C 1 1
-алкил;
R или R — атом водорода или метил;
Z-М вЂ” С -Ст-алкокси, С4-,С -ал4 килоксифенил или алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами. то
Известно восстановление ненасыщенных кетонов до насыщенных литием в жидком аммиаке при 33-76 С (1) .
Известно восстановление циклических кетонов боргидридами металлов до
Изобретение относится к получению соответствующих спиртов. Реакцию, новых производных бензо(с)-хинолинов как правило, проводят. в органическом общей формулы растворителе, например в тетрагидрофуране, в спирте w других раствори5 телях йри комнатной температуре или
ЖОЩ нагревании (2), а также при охлаждении f3). ьа Q 1 Цель изобретения - р*аработка на основе известного метода способа полуб
to чения новых производных бензо(с)-хи1
0) нолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают анальгезическими. свойствами.
Поставленная цель достигается спо-. собом получения производных бензо(с)-
-хинолинов формуЛы 1, заключающимся в том, что соединение общей формулы
95398 где R), К2, R и Z W имеют приведенные зйачения, подвергают восстановлению щелочным металлом в жидком аммиаке и полученное соединение общей формулы g 5 (III)
10 где К, R, Rg u Z-W имеют приведенные значейия, подвергают ацилированию а затем восстанавливают боргидридом металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотой.
Целевые продукты выделяют в виде солей с такими кислотами, как хлори- стоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная или в виде цитрата, ацетата, сульфосалицилата, тартрата, гликолата, малоната, малеата, фумарата, малата, 2-гидрокси-3-нафтолата, памоата, салицилата, стеарата, фталата, сукцината, глюконата, манделата, лактата или метансульфочата..
Восстановление соединения общей
Ьормулы II осуществляют щелочным металлом, например литием в жидком аммиаке при 35-80 С.
Полученное соединение общей формулы III после ацилирования восстанавливают, предпочтительно боргидридом натрия, в качестве растворителей используют метанол, этанол или воду и реакцию ведут при 0-30 С.
Для повышения селективности реак40 цию можно проводить при пониженных температурах, вплоть до -70 С. Более высокие температуры способствуют деаце. тилированию и взаимодействию боргидрида с растворителем.
Анальзические свойства предлагаемых соединений определяют по тестам термического ноцицептивного раздражения, например прижигания хвоста у мышей, или по химическому ноцицептив-. ному раздражению, например измерению способности соединений подавлять болевой синдром у мышей, индуцированный с помощью фенилбензохинонового ирританта. Методика тестовых испытаний следующая.
Тесты термического ноцицептивного раздражения.
1 4 а) испытание анальгезического действия на мышей с помощью горячей пластины.
К лапкам мышей прикладывают алюминиевую пластину толщиной 3,1 мм, являющуюся регулируемым источником тепла. 250-ваттный инфракрасный рефлектор помещают снизу алюминиевой пластины. Терморегулятор в виде термистера, расположенного на поверхности пластины, регулирует нагрев лампы таким образом, чтобы поддерживать постоянную температуру пластины 57 С. Каждую мышь помещают в стеклянный цилиндр, основанием которого служит алюминиевая пластина, а отсчет времени начинают с момента, когда лапки мыши коснутся пластины, Спустя 0,5 и 2 ч после обработки тестовым соединением наблюдают за первыми конвульсивными движениями одной или обеих задних лапок или до установления 10-секундного интервала между этими движениями. Доза морфина составляет МРЕуо 4-4,5 мг/кг.
МРЕ(МВЭ) — максимальный возможный эффект. б) испытание анальгезического действия на мышей по взмахам их хвостов.
Используют регулируемую подачу интенсивного тепла на мышиный хвост.
Каждую мышь помещают в металлический цилиндр так, чтобы ее хвост высовы вался из одного конца цилиндра. Цилиндр этот устанавливают таким образом, чтобы хвост плоско лежал над экранированной лампой, являющейся источником тепла. В начале испытания удаляют алюминиевый экран над лампой, позволяя пучку света проходить через щель и фокусируя его на кончике хвоста. Одновременно включают таймер, определяют время возникновения конвульсивного движения хвоста. Мыши, не подвергавшиеся предварительной обработке, обычно реагируют спустя 3-4 с после экспозиции света лампы. Максимальный срок для защиты составляет
10 с. Каждую мышь подверагют испытанию спустя 0,5 и 2 ч после обработки морфином и тестовым соединением. Доза морфина составляет МВЭ > 3,2-5,6 мг/кг
Тесты химического ноцицептивного раздражения.
Подавление болевого синдрома, вызванного фенилбензохиноном, Группы, состоящие из 5-ти мышей, предварительно обрабатывают путем подкожного или орального введения физиологическим раствором морфина, кодеина или
3981
С помощью описанных методов определяют анальгезирующую активность некоторых предлагаемых и известных соединений.
Янальгезирующая активность, выраженная в единицах МВЭ, т. е. доза, при которой достигается половина возможного максимального эффекта, приведена в табл, 1. где PBQ — фенилбензохинон — возбудитель болевого синдрома; TF — метод конвульсии хвоста; HP — метод горячей пластины (с =
9; р . — ОН).
Возможность использования этих соединений в качестве препаратов, снижающих давление, определялась у крыс и собак, у которых давление было повышено искусственным способом, до ста
35 тической величины при оральном введении препарата в указанных дозах.
Их активность в качестве транквилизаторов определяют при оральном введении крысам дозами 0,01-50 мг/кг по соответствующему снижению спонтанной моторной активности. Дневная доза для млекопитающих составляет 0,01
100 мг/кг.
Использование этих соединений при борьое с глаукомой, по-видимому, связано с их способностью снижать внутриглазное давление. Их действие на
5 .95 тестового соединения. Спустя 20 мин (при подкожном введении) или 50 мин (при оральном введении) каждую группу подвергают внутрибрюшинной инъекции фенилбензохинона, который, как известно, вызывает абдоминальные сокращения. Спустя 5 мин после инъекции возбудителя мышей наблюдают в течение 5 мин на предмет наличия или отсутствия конвульсивных сокращений. Определяют действие предварительно введенного препарата в дозе
МВЭ на подавление конвульсивных со" кращений.
Результаты описанных тестов выражают в процентах максимально возможного эффекта (i МВЭ). МВЭ для каждой группы статистически сопоставляют с 4 МВЭ контрольного и предвари" тельно обработанного животного. i MB3 вычисляется следующим образом:
Тестовое время
4 МВЭ
Время отсечки контрольное время х 100 контрольное время
l0 !
5 го
30 внутриглазное давление определяют по тестам на собаках. Испытуемый препарат вводят в глаз собаки в виде раствора систематически или в различные промежутки времени, после чего глаз анестезируют введением хлоргидрата тетрацина (1/2 -ный, 2 капли). Спустя несколько минут после такой местной анестезии, измеряют внутриглазное давление механическим тонометром.
Испытываемое соединение обычно использовали в виде раствора, например следующего: испытуемый препарат 1 мг, этанол 0,05 мл, туин 80 (полиоксиалкиленовое производное сорбитанмонсо-,. леата) и физиологический раствор (до
1 мл) или в виде более концентрированного раствора, где ингредиенты присутствуют в количестве 10 мг, 0,010 мл, 100 мг и 1 мл соответственно.
Для людей можно использовать концентрации препарата от 0,01 до
10 мг/кг.
Активность соединений в качестве диуретиков определялась на крысах.
Для использования соединений в качестве анальгезирующих средств применя- . лись те же дозы.
Пример 1. d 1-5,6,6а,7,10, 10а-Гексагидро-1-гидрокси-6 Р -метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он.
Суспензию d,l-5,6,6а,7-тетрагидро-1-гидроксй-6 Я -метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9(BH)-она (1,0 г, 2,91 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляют через дополнительную воронку в интенсивно перемешивае4 ый раствор лития .(0,1 r) в жидком аммиаке (75 мл, перегнанный через таблетки гидроокиси калия). Дополнительную воронку промывают тетрагидрофураном (10 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем твердый хлорис-. тый аммоний добавляют для уничтожения синего цвета. Избыточному количеству аммония дают возможность испариться
I и остаток выливают в воду (100 мл) и этилацетат (50 мл). Слой этилацетата отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Соединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат (MgS0g) и концентрируют при пониженном давлении до получения коричневого полужидкого продукта (1,35 г). Тщательное растирание маслянистого продукта в смеси пентан и эфир (1:1) приводит к получению свет95398! ло-коричневого твердого вещества (0,884 г), т. пл. 130-138 С.
Указанную процедуру повторяют, используя 1,84 г (5,36 ммоль) бензо(с)-хинолин-9-он-реагента,,0,184 глития,, 140 мл жидкого аммония и 45 мл тетрагидрофурана. Остаток (2,1 г), оставшийся после выпаривания аммония, растворяют в бензоле и вводят в хроматографическую колонку (3,8 х 61 см) с силикагелем (250 г). Колонку промывают объемом дегазированного бензола, равным объему колонки, и затем 1700 мл дегазированной смеси бензол — эфир (9:1); Продолжение элюирования !5 (1100 мл) приводит к получению яркокрасного элюента, который концентрируют до светло-пурпурного твердого соединения (580 г) при пониженном давлении и растирании в смеси бензол - 20 эфир (1:1). Получают 370 мг твердо
ro соединения с т. пл. 154-156"С. Его хранят в атмосфере азота в темноте.
Выделенное вещество представляет собой смесь цис- и транс-изомеров целевого 25 соединения; m/е-345 (m+).
Пример 2. Изомерные 5,6,6а, 7,10,10а-гексагидро-!-ацетокси-б (3-метил-3-(2-гептилокси)бензо(-с)-хинолин щ
-9(8Н)-сны.
2,2 мл пиридина добавляют к суспензии 5,6,6а,7,10,10а-гексагидро-1-гидрокси-6 -метил-3-(2-гептилокси)бензо (с) -хинолин-9(8Н) -она (222 мг, 0,642 ммоль) в уксусном ангидриде (2,2 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной темпераутре и затем выливают в лед (50 мл). Смолу выделяют и экст- о рагируют эфиром (3 х 50 мл) и соединенные экстракты промывают сначала водой (4 х 50 мл), а затем солевым раствором (1 х 60 мл). Полученный экстракт сушат (MgS04) и выпаривают 4> при пониженном давлении до получения красного масла (250 мг).
Масло растворяют в минимальном количестве горячего эфира и вводят в колонку с силикагелем (45 r), уплотненную и промытую смесью пентан эфир (3:1). Колонку промывают смесью пентан - эфир (3 х 1,200 мл). Элюирование продолжают и собирают фракции по 10 мл каждая. Фракции 22-32 соеди- >5 няют и концентрируют до получения пенообразного соединения (113,5 мг), которое кристаллизуют из петролейного эфира в виде белых кристаллов, т. пл.
112-114 С.
Фракции 33-35 также соединяют и концентрируют до пенообразного соединения (89,7 мг), которое перекристаллизовывают из петролейного эфира в виде белых кристаллов, т. пл. 7882 С.
Продукты являются изомерными моноацетилированными соединениями.
Пример 3 d 1-5,6,6а 7,10, 1Оа-Гексагидро-1-ацетокси-6 Р -метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9 (5H)-он.
Повторяют процедуру примера 1, однако используют удвоенное количество реагентов. Полученный продукт 22,2 г затем непосредственно ацетилируют по методике примера 2, в результате чего получают 2,35 г ацетилированного продукта. Этот продукт тщательно перетирают в смесь пентан — эфир (3:1) до получения рыжевато-коричневого твердого вещества (905 мг), которое при дальнейшей перекристаллизации из этанола дает 404 мг светло-коричневых кристаллов с т. пл. 112-113,5 С.
Маточные растворы, из которых были выделены упомянутые соединения, объединяют и концентрируют. Остаток растворяют в минимальном количестве смеси бензол — эфир — хлористый метилен (1:1:1) и вводят s колонку с силикагелем (765 г), элюированную смесью петролейный эфир — простой эфир (3:1). Вначале элюирование осущес твляют 2-мя л смеси петролейный эфир — простой эфир (3:1), а затем
1,5 л смеси петролейный эфир - эфир (2:1) и 2 л смеси петролейный эфир эфир (l 1). Фракции 2-11 (по 50 мл каждая) элюата из системы растворителя 1:1 собирают и концентрируют при пониженном давлении до получения пенообразного продукта (496 мг).
После перекристаллизации из петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 100-113 C (410 мл). После перекристаллизации из смеси этанол вода (1:1) получают d,1-транс-5,6,6 7,10,10а-гексагидро-!-ацетокси-б P-метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он с т. пл. 1!1-112 С;
m/е-387 (m+) .
Элементный анализ.
Вычислено, 4: С 71,629; H 8,58;
N 3,61. 23 Н33 йО .
953981
Найдено, 1: С 70,95; Н 8,64;
N 3,58.
Фракции 12-18 и 19-27 по 50 мл каждая собирают и концентрируют до получения соответственно 273 мл и
208 мл ацетилированного продукта.
Кристаллизация остатка фракций 19-27 из петролейного эфира приводит к получению белых кристаллов (119 мг) с т. пл. 84-88 С. После перекристаллио зации из смеси этилацетат — гексан (1:10) получают d,l-цис -5,6,6g, 7
10,10à P — гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилокси)-6 Р -метилбензо(с)—
-хинолин-9(8Н)-он с т. пл. 84-86 С.
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 71,29; Н 8,58;
N 3,61.
C 23 33 04 с Найдено, Ф: С 71,05; Н 8,48;
2О
N 3,56.
Аналогичным образом получают из соответствующих реагентов следующие соединения: 25
d, l -транс-5,6,ба P,7,10,10ñÑ -Гекса гидро-1-ацетокси-6Р -метил-3- (5-фенил-2-пентилокси) бензо(с) -хинолин-9 (8Н)-он, т. пл. 80-82 С; m/е-435 (и; ) .
Элементный анализ.
Вычислено, б: С 74,45; Н 7,64;
3,22.
С 7 Н33 NOP .
Найдено, б: С 74,43; Н 7,73;
N 3,38.
d,1-цис-5,6,6а 3,7,10,10à9 -Гексагидро-1-ацетокси-6j3-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси) бензо(с) -хинолин-9(8Н)-он, т.пл. 172-176 С в виде хлоргид0
4в рата, полученного из смеси ацетонэфир.
Элементный анализ.
Вычислено, С 68,71; H 7,26;
N 2,97.
Си-7Н 33МО,1 НС1
Найдено, : С 68,86; Н 7,16; и 2,97.
d,l-транс-5,6,6а Р,7,10,10aoG -Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)-63-пропилбензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он, т. пл. 79-80 С; m/е - 463 (m+).
4,1-цис-5,6,ба 3,7,10,10а -Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)-6)-пропилбензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он, т. пл. 144-146ОC в виде соли НС1; m/е-463 (ш+).
l0
d-цис-5, b,6àä 7, 10, l Oatl-Гексагидро-1-ацетокси-3 -(5-Фенья-2-пентилокси 1
-6 -метилбензо(с) -хинолин -9(8H) -он о
Э т. пл. 90-94 C (с разложением) в виде соли хлористоводородной кислоты; (<) p = +22,8 (с = 0,31 СНЗОН);
m/å-435 (m ).
Элементный анализ.
Вычислено, б: С 168,71;Н 7,26;
N 2,96.
С„Н33ИО НС
Найдено, : С 69,24; Н 7,30;
N 3,01.
d-транс-5,6,6а,7,10,10аР-Окси-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)-.
-б -метилбензо(с)-хинолин-9(8Н)-он, т. пл. 90-95ОС (с разложением) в виде соли хлористоводородной кислоты; (жЯ =- 178,46 (с = 0,13, СН ОН); и1/е435 (m+) .
Элементный анализ.
Выислено, 3: С 68,71; Н 7,26;
2,97.
С27НЗЗМ04 HCC
Найдено, Ж: С 70,20; Н 7,23;
N 3,07 °
l-цис-5,6,6a),7,10,10аР-Гексагидро-l-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилок-. си)-б -метилбензо(с)-хинолин-9(8Н)-он, т. пл. 90-92 С в виде хлоргидрата; (о р = 20,5 (с 0,19 CH3OH) .
Элементный анализ.
Вычислено, /: С 68,71; Н 7,26; и 2,97.
С27Н33NO4 НС6
Найдено, 4: С 68,92; Н 7,23;
N 3,09.
l-транс-5,6,ба 3,7,10,10а13-Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси )-6)1-метилбензо(с)-хинолин-9(8Н)-он, т. пл. 92-96 С в виде хлоргидрио да. foe) = -79,0О (с = 0,10 СНЗОН);
m/e - 435 (m ) .
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 68,71; Н 7,26; и 2,97.
С H g)NOq ° НС
Найдено, Ф: С 68,67; Н 7,23;
N 3,02.
П р и.м е р 4,. d 1-5,6,1ар,7,10, 10а-Гексагидро-1-ацетокси-6 )-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он, транс- и цис-изомеры.
Аммиак (1150 мл) вносят непосредственно в высушенную на пламени трехлитровую трехгорлую колбу(в атмесфере азота), снабженную механической мешалкой,500-миллилитровой капельной ворон11 95398 кой и хладагентом (твердый СΠ— ацетон
-75 C). В нее помещают литиевую проволоку (2,2 г, нарезанную на кусочки).
Немедленно появляется характерная синяя окраска. К перемешиваемому синему раствору при -78 С добавляют d 1-5,6,6а,7-тетрагидро-1-скси-áp-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-
-хинолин-9(8Н)-îí (21,5 г), растворенный в тетрагидрофуране (250 мл)
1О по каплям в течение 10 мин. После дополнительного 10-минутного перемешивания при -78 С реакционную смесь резКо охлаждают дополнительным количеством хлористого аммония (20 г). Затем !
5 охлаждение прекращают и реакционную смесь медленно нагревают на паровой бане до полного испарения аммиака.
Затем добавляют этилацетат (2 л), воду (1 л) и смесь перемешивают в течение
10 мин. Затем разделяют слои и водную фазу еще раз экстрагируют этилацетатом (500 мл). Обьединенные органические экстракты промывают еще раз водой (! л), сушат (MgS04) и концентрируют до коричневого полутвердого состояния (28 г). Полученный остаток немедленно растворяют в хлористом метилене (200 мл) добавляют 4-диметиламинопиридин (7,5 г, 0,061 моль) и триэтиламин ЗО (6,1 г, 0,061 моль) и перемешивают раствор, охлажденный до 0 С (хладагент лед — вода) в атмосфере азота.
Затем при интенсивном перемешивании за 5 мин прикапывают уксусный ангид- 3s рид (6,1 г, 0,061 моль).
После дополнительного перемешивания в течение 30 мин при 0 OÑ реакционную смесь разбавляют этилацетатом (2 л), .водой (1 л) и перемешивают еще 10 мин. Водную смесь еще раз экстрагируют водой и обьединенные органические экстракты последовательно промывают водой (4 х 1 л), насыщенным бикарбонатом натрия (1 х 1 л) солевым раствором (1 х 1 л), сушат (Мф04).и концентрируют до светлокоричневого. масла (27 г). Остаток очищают на хроматографической колонке с 1,8 кг силикагеля, используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензол - этилацетат. Собирают фракции (по 1 л). После элюирования менее полярных примесей фракции 16-20 соединяют и выпаривают до остатка, который затем кристаллизуют из смеси эфир — петролейный эфир, в результате чего получают 5,6 г (22,!!3) транс1 12 изомера целевого продукта. Фракции
21-27 соединяют и получают 7,6 г (31,8i) смеси транс- и цис-изомеров, а фракции 28-32 соединяют и получают
2,5 г (10,43) цис-изомера целевого соединения.
Хаоактеоистики транс-изомера: m/e — 435 (m+). НЯМР-спектр (60 мгГц) &с се (ч. на млн.); 7,24 (с. 5Н, ароматика); 5,97 (с. 2Н, мета HS); 2,28 .(с. 3Н, СН -СОО); 1,23 (д. 3Н, СН СН-О-)
1,20 (д. 3Н, СН -СН-N); 1,3-4,5 (м, 17Н, остальные йротоны); т, пл. 8183оС
Элементный анализ.
Вычислено. 3: С 74,45; Н 7,64; и 3,22.
С27 НЯИО4 °
Найдено, 3: С 74,15; Н 7,68;
N 3,18.
Характеристики цис-изомера: m/е435 (m ); т. .л .. . НСЕ 172-176 С (с разложением) из смеси ацетон простой эфир).
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 68,7I; Н 7,26;
Й 2,97.
С2.(Н ИО ° НС
Найдено, Ж: С 68,86; Н 7,16;
N 2,97 °
Пример 5. d,1-5,6,6а,7,10, 10а-Гексагидро-1-ацетокси-6Р-метил-3-(4-фенилбутилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он, цис- и транс- изомеры.
В соответствии с процедурой примера 1 d,l-5,6,6а,7,10-тетрагидро-l-окси-6 -метил-(4-фенилбутокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он вначале восстанавливают литием в аммиаке, а затем ацетилируют до получения нужного гексагидро-изомера. Выделение íà хроматографической колонке с силикагелем с использованием простого эфира в качестве элюента приводит к получению вначале d,l òðàíñ-5,6,6а,7,10,10ц-гексагидро-1-ацетокси-б(-метил-3-(4-фенилбутилокси)бензо(с)-хинолин-9(.8Н)-она, т. пл. 155-156ОС, после перекристаллизации из смеси этилацетат — пентан (1:5).
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 74,08; Н 7,41", N 3,32.
С2(,Нyq ИО4
Найдено, Ф: С 74,00; Е 7,47;
N 3,22.
m/е - 421 (m+) .
13 95398
Дальнейшая очистка последних фракций на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси циклогексан — эфир (1:1) приводит к получению изомерного 4,1-цис-5,6,6а(3
7,10,10а Р -гексагидро-1-ацетокси-6Р
-метил-3-(4-фенилбутилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она с т. пл. 95-96 С после перекристаллизации из смеси этилацетат — гексан (1:5); m/å — 421 (m ).
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 74,08; Н 7,41;
N332 15
СЯ Н31 04
Найдено, Ж: С 73,95; H 7> 51
N 3 31 °
Пример 6. d,1-5,б,ба,7,10, 10а-Гексагидро-1-ацетокси-3-(2-геп20 тилокси)-бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он.
Раствор d 1-5,6,6а,7-тетрагидро-1-окси-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она (9,0 г) в тетрагидро2э фуране (100 мл) прикапывают к быстро перемешиваемому раствору лития (0,1 г) в жидком аммиаке (750 мл).
Во время прикапывания добавляют дополнительно 0,1 г лития по частям для сохранения синего цвета. Смесь перемешивают 10 мин, затем синий раствор обесцвечивают, добавляя избыток хлористого аммония. Избыточному аммиаку дают возможность испариться, а остаток выливают в смесь воды и этилацетата. Органический слой отделяют и водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты промывают водой солевым раствором, сушат (HgS04) и выпаривают до получения
8,45 г сырого продукта в виде коричневого твердого соединения.
Неочищенный продукт (8,0 г) суспендируют в хлористом метилене (чs »). при 0 С и обрабатывают N,N-диметил- 45
-4-аминопиридином (3,24 г) и триэтиламином (3,72 мл). Затем добавляют уксусный ангидрид (2,52 мл) и полученную смесь перемешивают в течение
30 мин при 0 С. Ее разбавляют хлорис- 50 тым метиленом (300 мл), выделяют слой хлористого метилена, промывают водой (3 х 150 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (1 х 100 мл), солевым раствором (1 х 100 мл) и сушат (MgS04).15
После выпаривания хлористого метилена получают 13,7 г темного масла, которое очищают на хроматографичес1 14 кой колонке с силикагелем (450 г).
Колонку промывают последовательно смесью эфир — гексан (1:1), эфиргексан (2:1.) и эфиром. Собирают фракции по 18 мл. Фракции 176-224 соедйняют и концентрируют до масла, которое перекристаллизовывают из гексана и получают 3,24 г (323) транс-изомера целевого соединения в виде кристаллов светло-желтого цвета; т. пл.
63,5-68 С; m/e — 373 (m+).
ИК-спектр (KBr): 5,82 (кетон С=О);
5,75 (сложный эфир С=О); 2,95 (NH)/U1.
Фракции 246-290 соединяют и концентрируют до получения 0,55 г (5ь) сырого цис-изомера целевого соединения в виде масла. В дальнейшем его очищают описанным образом на хроматографической колонке и получают чистый цис-изомер в виде масла; m/е — 373 (m+) .
ИК-спектр (СНС81): 5,82 (кетон
С=О); 5,67 (сложный эфир С=О); 2,92 (NH) Р.
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 70,75; Н 8>37 .
N 3,75 °
С22 н31 N04
Найдено, 4: С 70,90; Н 8,54;
N 3,69.
Фракции 225-245 соединяют и выпаривают до получения 2,69 г (263) смеси цис- и транс-изомеров, которые выделяют по описанной методике.
Из d,1-5,6,6а,7-тетрагидро-l-окси"
-3-(5-Фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хи нолин-9(8Н)-она таким же способом получают следующие соединения:
d 1-транс-5,6,ба8,7-10,10аК-Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентил" окси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла е е — 421 (m ).
Элементный анализ.
Вычислено, 3: С 74,08; Н 7,41;
N 3,32 °
С цНр й04
Найдено, 3: С 74,16; Н 7,59; и 3,20.
d,1-цис-5,6,6a),7,10,10аР-Гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла. m/е — 421(m+) .
Элементный анализ.
Вычислено, : С 74,08; H 7,41;
N 3,32.
С НУ НО 1
Найдено, Ф: С 74,04; Н 7,49;
N 3,54.
1 16
-(2-гептилокси)-бензо(с)-хинолина вводят в колонку, содержащую 15 г силикагеля, и промывают растворителем, представляющим собой смесь 3 ч,бензола и 1 ч. эфира. Собирают фракции.
Фракции 6-8 соединяют и концентрируют при пониженном давлении до получения
13 мг d,l-транс-5,6,ба,7,8 9,I0,10am
-октагидро-1-ацетокси-9с -окси-P-метил
-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолина.
Фракции I1-16 соединяют и концентрируют до получения 83 мг d,)-транс-5,6,6a),7,8,9,10,10ак-октагидро-l-ацетокси-9 -окси-6(3-метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолина.
Таким же способом из соответствующих реагентов получают следующие соединения:
d,1-транс-5,б,6a),7,8,9,1О,10aM-Октагидро-1-ацетокси-9-окси-б -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин; m/е-437 (m+); ИК-спектр (СНСО);
5,70 (карбонил сложного эфира); превращают в хлоргидрат с выходом твердого продукта, т. пл. 188-190 С.
После перекристаллизации из смеси ацетон-метанол — эфир (25:1:100) получают аналитический образец 9(3-спирта с т. пл. 193-194 С.
Элементный анализ.
Вычислено, Ф: С 68,42; Н 7,66;
N 2,96, Сд Н 5МО4 НСЯ
Найдено, б: С 68,48; Н 7,70;
N 2,89 °
После взаимодействия с метансульфонатом (с помощью метансульфокислоты в дихлорметане) получают твердый продукт, который после перекристаллизации из этилацетата дает белые кристаллы с т. пл. 110-114 С.
ИК-спектр (СНС ): 2,95; 3,70; 3,95;
5,60; 6,06; 6,19; 6,27 .
Элементный анализ.
Вычислено, 3: С 63,02; Н.7,37; . и 2,63.
С77Н 35110 4 C 4 03
Найдено, Ф: С 62,90; H 7,31;
N 2,74.
d,J-цис-5,6а,6),7,8,9,10,1Оаа . -Октагидро-1-ацетокси-9-окси-6 -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин; m/е-437 (m+).
1-транс-5,6,6а8„7,8,9,10,10а аа -Октагидро-1-ацетокси-98-окси-6 -метил-3-{5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин,.т. пл. 120-125 С (с разлоМ жением) в виде хлоргидрата. (<) 15 95398
Ъ
d 1-5,6, ба, 7-Тетра гидро-1-окси-бй;
-метил-3-(5-Фенил-2-пентилокси)бензо (с)-хинолин-9(8Н)-он превращают в.
d,1 -транс-5,б,ба,7,10,10аж-гексагидро-1-ацетокси-бd,-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он и d I-цис-5,6,6аР,7,10,10аР-гексагидро-1-ацетокси-ба-метил-3-(5-фенил-, -2-лен тило кси ) -бензо (с) -хиноли н-9 (8Н) =
-ан. о
Изомерные продукты переводят в их соли хлористоводородной кислоты по способу, описанному в общей методике получения солей.
Характеристики полученных солей 15 приведены в табл. 2.
Используя методики примеров 1-6, получают соединения, представленные в табл. 3. п р и м е р 7. d I-транс-5 6 6аР
7,10,10ас -Октагидро-1-ацетокси-9-окси-б -метил-(2-гептилокси)бензо(с)хинолин.
К перемешиваемой суспензии 150 мг
-(0,39 моль) d,1 †òðà-5,6,6аР.7,10, 10ас -гексагидро-1-ацетокси-68-метил-3- (2-гептилокси)-бензо (с) -хинолин-9 .(8Н)-она в этаноле (10 мл) при 00С добавляют 40 мг боргидрида натрия.
Спустя 0,5 ч реакционную смесь вливаЗо вт в смесь ледяной 54-ной уксусной кислоты (50 мл) и эфира (75 мл). После выделения эфирного слоя водную .фазу экстрагируют эфиром (2 х 50 мл).:
Соединенные эфирные фракции промыва- 35 ют последовательно водой (2 х 50 мл) насыщенным бикарбонатом натрия (1 х х 50 мл), солевым раствором (1 х х 65 мл), сушат (MgSOq), фильтруют .и концентрируют при пониженном давле 40 нии до получения 156 мг белого пенообразного соединения, содержащего смесь аксиального (меньшая часть) и экваториального (основная часть) спиртов - транс-5,6, ба 7,8,9,10,10а - 4 -октагидро-1-ацетокси-9-окси-6Р-метил-3-(2-гептилокси)бензол(с)-хинолин;
,в/е — 389 (m ) °
ИК-спектр (CVI:fg т 5,72 уа (карбонил сложного эфира). 50
ЯМР-спектр {60 мгГц), Ib р "се дает характеристический синглет на 2,23 (ч. на млн.) для метильной группы ацетата.
Меньший и основной изомеры выделя- 5s ют следующим образом: 180 мл спиртов
d,J-транс-5,6,ба8,7,8,9,1О,1Оаса-октагидро- I-ацетокси-9-окси-6Р-метил-317 95398
= -98,57 (c = 0,351, СН ОН); m/å-437 (m+) .
Элементный анализ.
Вычислено, 3: С 68,42; Н 7,66;
N 2,96.
СдуН )N04 НС0
Найдено, 4: С 68,24; Н 7,68;
N 3,00.
d-транс-5,б,ба8,7,8,9,1О,1loL-Октагидро-1-ацетокси-9 -окси-6 -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин, т. пл. 120-1250С (с разложением) в виде хлоргидрата.(oc) = + 99,33 (с = 0,30, СН ОН); m/е — 437 (в4).
Элементный анализ. 15
Вычислено, 3: С 68,42; Н 7,66", N 2 ° 96.
С Н 5ИО4 ° НС0
Найдено, Ж: С 68,41; H 7,54;
М 2,95.
Аналогичным способом из соответствующих реагентов получают соединения, приведенные в табл. 4 и 5.
Пример 8. d,l-транс-5,6,6аВ 7,8,9,10,10aeL-Октагидро-l-ацетокси - 9р-окси-бф-метил=3-(5-фенил-3-пентил-. окси)бензо(с)-хинолин.
К 200 мл метанола в атмосфере азо та, охлажденного в бане ацетон -cy-;.
Э хой лед до около -75 С, добавляюто боргидрид натрия (7,57 г, 0,2 моль).
Полученную смесь- перемешивают около 20 мин до растворения большей части или всего боргидрида натрия. Раствор
d,l-транс-5,6,6аР,7,8,9,10,10ol-гекса- 55 гидро-1-ацетокси-6 -метил-3-(5-фенил-2-.пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она (8,71 r, 0,02 моль) в тетрагидрофуране (88 мл) охлаждают до -50 С, а затем прикапывают за 5-10 мин раствор 40 боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при температуре около .
-70 С в течение 30 мин, а затем выливают в смесь воды (1000 мл), содержащей хлористый аммоний (45 г, 0,80 моль), измельченный лед (250 мл) и этилацетат (250 мл). Слои разделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 х 200 мл). Соединенные экстракты промывают водой (1 х 100 мл) и сушат (NaS04). Высушенный экстракт охлаждают до около 5 С. Затем по капляи добавляют раствор этилацетата (15 мл), НС! 1,5 н.(0,025 моль) в течение 15 мин. При перемешивании сме-55 си при 0-5 С в осадок выпадает хлоргидрат целевого соединения. Затем смесь перемешивают еще в течение 8 получаса, фильтруют и полученную соль сушат при 25 С и 0,055 мм рт.ст. до получения 6,378 г (67,33) продукта с т. пл. 195-198 С (с разложением).
- Используя методику примера 2, получают соединения, представленные в табл. 6.
Пример 9. d l-цис-5,6;ба4(., 7,8,9,10,10а-Октагидро-l-ацетокси-9Р-гидрокси-6Р-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин.
К раствору d,1-цис-5,6,6ар,7,10, !
Оа -гексагидро-1-ацетокси-бр-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она (1,0 г, 2,296 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при -78ОС добавляют при перемешивании втор.-бутилборгидрид калия (4,6 мл, 0,5 М, 2,296 ммоль) по каплям за 5 мин. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при -78ОС и затем выливают при перемешивании в раствор
53-ной уксусной кислоты (250 мл) и эфира (500 мл), предварительно охлажденных до О С, Образующиеся слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством эфира (250 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают последовательно- водой (2 х 250 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 х 250 мл) и со" левым раствором (1 х 250 мл), сушат (NgS04) и концентрируют в вакууме до получения желтого масла (1,4 г). Неочищенное масло хроматографируют на силикагеле (100 г), используя в каче.-.: .стве элюирующего растворителя смесь бензол — эфир (3: 1). После элюирования менее полярных примесей выделяют в виде прозрачного мас-„ ла целевой продукт (700 мг). Масло растворяют в простои эфире (35 мл) и обрабатывают эфиром, насыщенным газо образным НС8, для получения соли хлористоводородной кислоты целевого.соединения (448 мг), т.пл. 115-124 С (после перекристаллизации из смеси эфир - хлороформ).
Молекулярный ион = 436; ИК-спектр (КВг): 5,58 (И (сложный эфир С=О).
Элементный анализ.
Вычислено. 4: С 68,41; Н 7,66;
N 2,96.
С тН55ЙО4 НСl
Найдено, Ж: С 68,52; H 7,91;
N 2,73, Из соответствующих реагентов аналогичным способом получают соединения, представленные в табл. 7.
953981
Элементный анализ.
ВычиСлено, Ж: С 74,45; Н 7,64;
N 3,22.
С2ТН33 N04
Найдено, Ж: С 74,06; Н 7,77; 3,31
Вторым продуктом выделяют 9о -окси-диастереомер целевого соединения (25 r); m/å — 437 (m ) .
19
Элементный анализ.
Вычислено, 3: С 68,88; Н 7,85;
N 2,87.
С2дН тй04 НСI
Найдено, 3: С 68,42; Н 7,78;
N 2,75 °
П р и.м е р 10. d,l-транс-5,6, ба 1,7,8,9,10,10aM-Октагидро-1-ацетокси-9-окси-5-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин. 10
Формальдегид (1,1 мл) 37 -ного водного раствора добавляют к раство- ру d,I-транс-5,6,6аР,7,10,1Оас -гексагидро-1-ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она в ацетонитриле (15 мл) при комнатной .температуре с последующим добавлением цианборгидрида натрия (0,262 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, за это время рН поддерживают нейтральным, добавляя по мере надобности уксусную кислоту. К реакционной смеси добавляют дополнительное количество цианборгидрида натрия (0,262 г) и метанол 25 (15 мл), затем ее подкисляют до рН 3, перемешивают в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении до масла. Масло разбавляют водой 50 мл рН устанавливают 9-10 с помощью вод- зо ной гидроокиси натрия и щелочную смесь экстрагируют эфиром (3 х 200 мл).
Соединенные эфирные экстракты промы- . вают солевым раствором, сушат (Na Масло затем растворяют в смеси 50 эфир — гексан и вводят в хроматографическую колонку с силикагелем. Вначале колонку промывают 503-ной сме- 40 сью эфир — гексан, а затем соответственно 60-ти, 70-ти и 753-ной смесью эфир — гексан. Элюат исследуют с помощью тонкослойной хроматографии (смесь эфир 10 ч гексан 1 ч ) Ilepвым 45 выделяют d,1-транс-5,6,6ай,7,10,10ас -гексагидро-1-ацетокси-5-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он (0,125 г); 7й/е — 435 (т+). Элементный анализ. Вычислено, Ж: С 74, »; Н 8,06; N 3,20. С2т Н М04 Найдено, Ж: С 73,96; Н 8,34; N 3,00. Третьим продуктом выделяют 9Р-окси -диастереомер целевого соединения (0,7 г); m/е — 437 (ш ) . Элементный анализ. Вычислено, б: С 74, »; Н 8,06; N 3,20. С2, Н„М04 Найдено, 3: С 73,56; Н 7,86; N 3,21. Аналогично d,l-транс-5,6,ба&,7, 10,10ас -гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он обрабатывают цианборгидридом натрия, в результате чего получают: d,l-транс-5,6,6аВ,7,10,1Оаж-Гексагидро-I-ацетокси-5-метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он в виде масла; m/е-387 (m+); ИК-спектр (СНС1 ): 5,80 (кетон С=О); 5,65 (С=О, в сложном эфире)(0, Элементный анализ. Вычислено, Ф: С 71,29; Н 8,58; и 3,61. Czg Н М04 Найдено, Ф: С 70,78; Н 8,71; N 3,27. d,1-транс-5,б,6aP,7,8,9,1О,1Оаа!-Октагидро-1-ацетокси-9Р-гидрокси-5-метил-3- (2-гептилокси) бензо (с)— -хинолин в виде масла; m/e-389 (в+) ИК-спектр (СНС1 );2,80 (О-Н); 5,70 (С=О сложный эфир)(ц, .Элементный анализ. Вычислено, Г: С 70,92; H 9,06; 3,60. С 23 Н 35М04 Найдено, Ж: С 70,56; H 8,95; N 3,56. d,1-транс-5,б,ба,7,1О,10ас -Гексагидро-1-ацетокси-6Р-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он, который превращают в с1,1-транс-5,6,6а,7,10,10ао4-гексагидро-1-ацетокси-5-метил-б -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9 (8Н)-он; d,l-транс-5,6,6аР,7,8,9,10, 1ОаФ-октагидро-1-ацетокси-9 -гидрокси-5-метил-6 -метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин, который выделяют в виде хлоргидрата, т. пл. 163-165 C; m/e-451 (m+)" Пример 11. d,l-транс-5,6,6аР, 7,8,9,10,10ао -Октагидро-l-ацетокси1 2.2 Найдено, Ф.: С 72, 69; H 7, 48; И 2, 49 . Аналогичным образом d, 1 - цис- 5, 6, áa Р, 7, 1 0 аР - гекса гидро- 1 - а цетокси -6 -метил - 3 - (5 -фенил- 2 - пент илокси ) бен зо (с ) - хи ноли н- 9 (8Н ) -он и ревращЪют в d, 1 - цис- 5, 6, 6 а Р, 7, 0 аР - гекса гидро- . 1 - а цетокси - 5 - ацетил-6Р -метил- 3 - (5-фенил - 2- и ентилокси ) бензо (с ) -хи ноли н - 9 (8Н ) -он; т . пл . 1 26 - 28 С, выход 823 . Элементный анализ . Вычислено, ь: С 7 2, 9 0; Н 7, 39 ; N 2, 8 0 . С 9 НЗ, И05 Найдено, ь С 72,80; Н 7,35; N 2,/О. Пример 13 d,1-транс-5,6, бар,7,10aM-Гексагидро-5-ацетил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин. Шлам, состоящий из 0,94 г (0,039 моль) гидрида натрия (полученного промыванием 1,87 г 50 o-ного раствора гидрида натрия в дисперсии с минеральным маслом сухим пентаном) в 57 мл диметилсульфоксида нагревают при 50 С в течение 2,5 ч. После доо бавления 15,32 г (0,043 моль) трифенилметилфосфоний бромида реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 60 С. Добавляют раствор, состоящий о из 1,86 r ((00,004 моль) d,1-транс-5,6,6а, 7, 10, 10ag-гексагидро-1-ацетокси-5-ацетил-6-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она в 57 мл диметилсульфоксида и реакционную смесь переливают в 200 мл смеси вода — лед, содержащей 20 г бикарбоната натрия. Полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом (порциями по 50 мл), объединенные органические слои промывают 50 мл воды, 50 мл рассола, сушат над сульфатом магния, фильтруют, выпаривают с образо" ванием оранжевого окрашенного масла, . которое содержит окись трифенилфосфина (согласно данным тонкослойной хроматографии). Путем хроматографической очистки (силикагель Бринкмана 125 г, растворитель циклогексан-эфир 3:1) получают целевое соединение в количестве 1,252 г (выход 753), т. пл. 174176 С. Элементный анализ. Вычислено, 4 С 77,56; Н 8,14; N 3,23. 2 Н35 ИОЗ Найдено, Ф: С 77,29; H 7 96; N 3,22. 21 95398 -9)-гидрокси-5-изобутирил-3-(фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин. Боргидрид натрия (38 мг, 1,0 ммоль; медленно добавляют к раствору d,1-транс-5,6,6a),7,10,10а -гексагидро-1-ацетокси-5-изобутирил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она (260 мг, 0,529 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) при 5-10ОС в атмосфере азота. Реакционную смесь пе- !О ремешивают в течение 1 ч и затем подкисляют 104-ной соляной кислотой. Зтанол удаляют отгонкой при пониженном давлении. К оставшемуся раствору добавляют 1О мл воды и проводят экст--. ракцию этилацетатом (2 х 50 мл).. Экстракты соединяют, промывают соле= вым раствором и затем сушат (HgSO ). После концентрирования в вакууме получают целевое соединение в виде твер 2О дого аморфного вещества (213 мг}, которое используют без дальнейшей очистки. Пример 12. d,1-транс-5,6, ба,7,10,10аВ-Гексагидро-1-ацетокси- 25 -5-ацетил-бр-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он. 3,49 г (0,008 моль) d,l-транс.-5,6,6а,7,8,9,10,10agc-октагидро-1-ацетокси-6(3-метил-3-(5-фенил-2-пен30 тилокси)бензол(с)-хинолин-9(8H)-она растворяют в 20 мл не содержащего спирт хлороформа, полученный раствор охлаждают на водяной бане со льдом, после чего добавляют 14 мл пиридина> высушенного над гранулированной гидро 35 окисью калия, затем добавляют 0,95 мл (0;013 моль) хлористого ацетила, который растворяют в 5 мл хлороформа. Затеи гомогенный раствор перемешивают; при нормальной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь переливают в 50 мл ледяной воды и дважды экстрагируют хлороформом (порциями по 25 мл). Объединенные органические слои промывают 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 25 мл во ды, 25 мл рассола, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Очистку проводят хроматографией (200 г силикагеля Бринкмана, растворитель циклогексан-эфир 3:1) с образованием 2,20 г (выход 83,83) целевого соединения. Элементный анализ. 55 Вычислено, б: С 72,90; Н 7,39; И 2,80. Cq()HqgN05 95398 23 Аналогичным образом из соответствующего исходного вещества получают d,1-цис-5,б,ба8,7,10,10аР-гексагидро-5-ацетил-1-гидрокси-6Р-метил-9-метилен-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)- 5 -хинолин; т. пл. 168-169,5 С (выход 8,8i), Элементный анализ. Вычислено, Ф: С 77,56; Н 8,14;. N 3,23 ° С В Н 5 йО Найдено, г: С 77,25; Н 8,!4; и 3,12. Пример 14. 2 R,6S,áaR,9R, 10aR(-)(-)-1-Ацетокси-5,6,6а,7,8,9, 10,10а-октагидро-9 -гидрокси-5,6-диметил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)хинолин. К перемешиваемому раствору, состоящему из 1,0 г (0,0021 моль) zo 24R,6S,áaR 9R,10aR(-) (- )-1-ацетокси-5,6,6а,7,8,9,10-октагидро-9-гидрокси-6-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)-хинолин гидрохлорида в 30 мл СНС0, добавляют 30 мл насыщенного 25 раствора йаНСО и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Слои разделяли и водный слой повторно экстрагируют (20 мл). Объединенные хлороформные слои сушат (MgS04), фильтруют и растворитель удаляют в вакууме с образованием свободного основания в виде бесцветной пены. Эту пену растворяют в 50 мл тетра35 Гидрофурана и в полученный раствор добавляют 1,0 г 5i Pa/С, 1,05 (0 018 моль = 8,7 экв) ледяной уксусной кислоты и 5, 18 мл (0,20 моль= 100 экв) 37 -ного раствора форм40 альдегида. Эту смесь помещают в аппарат Парра и проводят гидрирование при давлении водорода 50 фут/дюйм в течение 50 мин. Катализатор отфильтровывают на диатомитовой земле и прою5 мывают этилацетатом. фильтрат разбавляют до объема 150 мл этилацетатом и затем последовательно промывают 3 х х 100 мл насыщенного раствора 75 мл Н О, 75 мл рассола, и сушат над Ид504. Растворитель отфильтровывают и удаляют в вакууме с образованием желтого вязкого масла, которое подвергают хроматографической очистке на 50 г силикагеля (0,04-0,63 мм) и элюируют смесью толуол — диэтиловый эфир (1:1). Одинаковые фракции объединяют и выпаривают s вакууме с обра24 зованием окрашенного масла, которое повторно растворяют в 50 мл диэтилового эфира и через полученный раствор барботируют НСФ в атмосфере азота при перемешивании. Полученное твердое вещество отфильтровывают s атмосфере азота и сушат в вакууме (0,1 мм) в течение 24 ч при комнатной температуре с образованием 0,45 г (44 } целевого продукта; т. пл. 90-95 С (разл.). Элементный анализ. Вычислено, 3: С 68,90; Н 7,85; и 2,87 ° Сре Н у йО 4 НС8 Найдено, : С 68,60; H 7,92; и 2,77. (yj = — 73 (с, 1,0 метанол); масс-сйектр m/е-451 (m4). Следующие соединения получают аналогичным образом: d,l-1-ацетокси-5,6,ба,7,8,9,10,10аф-октагидро-98-гидрокси-5,6Р-диметил-3-(1,1-диметилгептил)-бензо(с)-хинолин гидрохлорид, т. пл. 129-130 С (разл.); m/å-415 (m+) 1003,а также d,l-1-ацетокси-5,б,ба,й.,7,8,9,10,10,10а -октагидро-9В-гидрокси-5-метил-6Р-н-бутил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)-хинолин гидрохлорид; т. пл. 106-108оС; m/e-493 (m1). Элементный анализ. Вычислено, б: С 70,21; H 8,37; и 2,6 Сg)H4qй04 - НС! Найдено, б: С 71,02; Н 8,43; и 2,6. Пример 15. d, 1-5,6,6af3,7,8, 9,10a M -Октагидро-1-ацетокси-5.-бензоил-9-бензоилокси-6Р-метил-3-(1-метил-4-,фенилбутокси)бензол(с)-хинолин. Перемешиваемую суспензию 47,4 г (0,10 моль) d,1-5,б,ба(,7,8,9а,10, 10ag-октагидро-1-ацетокси-9-гидрокси-6Я-кетил-3-(1-метил-4-фенилбутокси) бензо(с)-хинолингидрохлорида в 500 мл CHCOq в. атмосфере азота охлаждают до ОоС и обрабатывают 250 мл пиридина, и затем 58 мл (0,50 моль) бензоилхлорида в 500 мл хлороформа. Полученный в результате гомогенный раствор нагревают с обратным холодильником на паровой бане в течение часа. Реакционную смесь переливают в колотый лед и экстрагируют хлороформом . Органические экстракты объединяют, промывают последовательно водой (2 х 500 мл), 103-ной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл) 95398 25 и насыщенным раствором рассола (500 мл), сушат над MgSOg, фильтруют и концентрируют с образованием 119 r светло-желтого масла. 8 результате хроматографирования через 2000 r силикагеля (203-ный этилацетат-циклогексан) получают 50,5 г (78 ) d,l-5,6,6aР,7,8,9а,10,10аМ-октагидро-l -ацетокси-5-бензоилокси-6Р-метил-3-(1-метил-4-фенилбутокси)бензо(с)-хи- 1О нолин с т. пл.125-130 С. Элементный анализ. Вычислено, Ф: С 76,24; H 6,72; N 2,17 ° Сл1Hq N06 Найдено, б: С 76,35; H 6,92; . Разделение d 1-5,6,6аР,7,8,9,10, luau-октагидро-1-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-6)-метил-3-(1-а-метил- 2о -4-фенилбутокси)бензо(с).- хинолина и d,1-5,6,6a),7,8,9а,10,10аы;октагидро-1-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-1)-метил-3-(1-метил-4-фенилбутокси)бензо(с)-хинолина. 25 Перекристаллизацией 50,5 r d,l-5,6,6а .,7,8,9а,10,10ag-.октагидро-l-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-6 -метил-3-(1-метил- 1-фенилбутокси) бензо(с}хинолина из 2 л 2-пропанола зо получают 23,8 r твердого белого вещества, т. пл, 136-138 С, которое дважды перекристаллизовывают из 2-пропанола и один раз из ацетонитрила с образованием 5,7 г д,1-5,6,6а,7,8, 9а,l0,10aî -октагидро-l-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-6 -метил-3†(1-метил-4-фенилбутокси)бензо(с)хинолина, т. пл. 148-149ОС. 4о фильтрат начальной перекристаллизации из 2-пропанола 4,1-5,6,6аР,7,. 8,9а,10,10аЖ-октагидро-l-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-6 -метил-3-(1-метил-4-фенилбутокси)-бензо(с) -хинолина выпаривают до образования белой пены и обрабатывают 500 мл эфира с образованием 12,9 г белого твердого вещества, т. пл. 129-132 Полученные твердые соединения дважды снова обрабатывают эфиром с образова50 нием 3,8 г d 1-5,6,6aP,7,8,9а,10,10ag-октагидро- l-ацетокси-5-бензоил-9-. -бензоилокси-6 -метил-3- (l-метил-.4-фенилбутокси)бензо(с)-хинолина, т. пл. 139-141 С. Получение. и 1-5,6,6а(3,7,8,9а,10, 10ар -октагидро-1-ацетокси-9-гидрокси1 .26 -6Р-метил-3-(lp -метил-4-фенилбутокси)- . -бензо(с)-хинолин гидрохлорида. К перемешиваемому раствору 2,0 r (5,3 MMoJlb) литийалюминий гидрида в 150 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота по каплям добавляют раствор, со стоящий из 5,7 г (8,8 моль) d,l-5,6,бай, 7,8,9а,10,10аж-октагидро-l-ацетокси-5-áåíçoèë-9-бензоилокси-6Р -метил-3-(1)-метил-4-фенилбутокси)— -бензо(с)-хинолина с 112 мл тетрагидрофурана в течение 5 мин. Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин > охлаждают и осторожно переливают в охлаждаемую льдом смесь 1125 мл 5ьной уксусной кислоты в воде и 2250 мл эфира. Полученную двухфазную смесь перемешивают в течение 10 мин и разделяют слои, водный слой экстрагируют 500 мл эфира и объединенные эфирные слои последовательно промывают водой (3 х 500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х $00 мл) и насыщенным раствором рассола (1 х х 500 мл), сушат над MgSOp, фильтруют и выпаривают с образованием 5,4 г d,1-5-бензил-5,6,6аВ,7,8,9а,1О,10ас - -октагидро-,1,9-дигидрокси-б -метил-3-(1 -метил-4-фенилбутокси)бензо(с)-хинолина в виде светло-фиолетового масла. d,1-5-Бензил-5,6,6aP,7,8,9а,1О, 10аю-октагидро-1,9-дигидрокси-б -метил-3-(1P-метил-4-фенилбутокси)бензо (с)-хинолин немедленно переносят в 450 мл метанола и гидрируют при атмосферном давлении над 4,27 г Pd/С в течение 3 ч с образованием d,l-5,6,6аБ,7,8,9а,l0,10аЫ-октагидро-1,9-дигидрокси-6Р-метил-3-(IP-метил-4-фенилбутокси)бензо(с)-хинолина после фильтрации катализатора и выпаривания метанола. d, 1-5,6,6aP,7,8,9а,1О,10ag-Октагидро-1,9-дигидрокси-6Р-метил-3-(IP-метил-4-фенилбутокси)бензо(с)-хи. нолин немедленно растворяют в 210 мл хлористого метилена, охлаждают до о О С в атмосфере азота и последовательно обрабатывают 1-,35 мл триэтиламина, 1,19 г (9,7 моль) 4-диметиламинопиридина и 0,834 мл (8,8 моль) уксусного ангидрида. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь переливают в 250 мл воды и органические слои разделяют. Водный слой экстрагируют один раз метиленхлоридом и объ" 9539 28 единенные метиленхлоридные слои после-. довательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х х 150 мл), водой (15 мл) и насыщенным раствором рассола, сушат над МАМБО,4, фильтруют, выпаривают и хроматографируют на 300 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь 333-ного эфира в толуоле, с образованием 1,4 г d,1-5,6,ба),7,8,9а,10,10аж-октагидро- 10 -1-ацетокси-9-гидрокси-6(-метил-3-(1 -метил-4-фенилбутокси)бензо(с)-хинолина гидрохлорида в виде свободного основания. В результате обработки эфирного раствора d,1-5,6,6а,7,8,9, 15 10аа-октагидро-1-ацетокси-9-гидрокси-6 -метил-3-(1 3-метил-4-фенилбутокси)бензо(с)-хинолина газообразной НС получают 795 мл d 1-5,6,баР,7,8, 9а,10,10аЫ-октагидро-l-ацетокси-9- 2î -гидрокси-6р-метил-3-(113-метил-4-фенилбутоксибензо(с)-хинолин гидрохлорид, т.пл. 213-215 С, после фильтрации и обработки ацетоном; а/е-437 (m+, 100ь). Элементный анализ. Вычислено, i: М 68,42; Н 7,66; N 2,96. СДУН 5N04 HC8 Найдено, Ж: С 68,48; Н 7,63; М 2,05 ° Аналогичным образом из 3,8 r d,l-5,6,баР,7,8,9а,1О,10а -октагидро-1-ацетокси-5-бензоил-9-бензоилокси-68-метил-3-(1и-метил-4-фенилбутокси) 35 бензо(с)хинолина получают 1,1 г d, l-5,6, ба, 7, 8 «9а, 10, 10ag-октагидро- l-ацетокси-9-гидрокси-68-метил-3-(1а-метил-4-фенилбутокси)бензо(с)-хинолин гидрохлорид, т. пл; 202-205 С (разл.); m/е-437 (1003, m+). Элементными анализ. Вычислено, 4: С 68,42; Н 7,66; и 2,96. С Н й04 НС1 Найдено, Ф: С 68,20; H 7,56; N 3,04. Пример 16. Ди-транс-5,6,6а, 7,8,9,10,10а .-октагидро-l-ацетокси-3-(l,l-диметилгептил)-1,9-бета-окси-б-бета-метилбензо(с)-хинолин. l. 1,3-Диокси-5-(l,l-диметилгептилбензол). Смесь, состоящую из 1,3-диметилокси-5-(l,l-диметилгептил)бензола (93,7 г, 0,355 ммоль) и пиридиний гидрохлорида, подвергают нагреванию при >10 С при перемешивании в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют лед и 100 мл бн. хлористоводородной кислоты. Полученную таким образом реакционную смесь экстрагируют простым эфиром. Полученный эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток кристаллизуют из гексана. Выход 83,53 от теоретического. Продукт характеризуется т. пл. 85-,87 С. II. 3-Рмино-5-(l,l-диметилгептил) фенол. Смесь, состоящую из 1,3-диокси5 (l,l-диметилгептил)-бензола (16 г, 0,068 моль), хлорида аммония (17,7 I) бисульфита натрия (35 г) и гидроокиси аммония (IOQ мл), нагревают в стальном автоклаве при 182 С в течение 3 дней. Далее автоклав охлаждают. содержимое извлекают и автоклав промывают этилацетатом и водой. Водную фазу отделяют, экстрагируют этилацетатом и соединенные этилацетатные растворы сушат сульфатом магния и подвергают концентрированию при пониженном давлении с получением масла темного цвета (17,8 г). Это масло выливают в толуол и вводят в колонку, заполненную силикагелем (900 c). Содержимое колонки элюируют с помощью смеси толуол - простой эфир в соотношении 3:l. Первые 2 л элюата выгружают и собирают по 500 мл в фракции. Фракции с 8 по 12 смешивают и подвергают отгонке до получения масла светло-коричневого цвета, которое далее кристаллизуют из петролейного эфира с получением белого твердого вещества с т. пл. 65-66 С в количестве 10,6 г (выход ббпр от теоретического В результате перекристаллизации из холодного гексана точка плавления повышена до 67-69 С. Продукт переводят в хлористоводородную соль путем растворения в простом эфире и барботирования сухого газообразного хлористого водорода через раствор. Выпавший осадок фильтруют. Ill Диэтил-3- (3-окси-5-(1,1-диметилгептил)анилино)бутират. 3-Амино-5-(l,l-диметилгептил)фенолгидрохлорид (150,8 мл) превращают в целевое соединение (50,8 г). Выход 9б,4/ от теоретического. Продукт используют непосредственно без очистки. IV. Диэтил-3-(3-диокси-5-(l,l-дидиметилгептил)-М-этоксикарбонилани-линобутират. 29 95398 Диэтил 3 (3-окси-5-(1,1-диметилгептил)-анилино) -бутират (50,8 г), йревращают в целевое соединение (62,8 г), которое используют без очистки в процедуре V. V, Ди-3- (3-окси-5-(1,1-диметилгептил)-N-этоксикарбониланилино)масляная кислота. Диэтил-3- (3-окси-5-(1,1-диметилгеп-. тил)-N-этоксикарбонил)анилинобутирвт 10 (62,8 г) превращают в целевую кислоту Выход 51 г, что соответствует 86,5ã. от теоретического. Полученный таким образом продукт используют без очистки в процедуре Vl. !5 V l . Ди-5-окси-7- (1, 1-диметилгептил -2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин. Смесь, состоящую из ди-3- t3-окси-5-(1,1-диметилгептил)-й-этоксикарбо20 нил) анилиномасляной кислоты (51 г, 126 ммоль) и метансульфокислоты (510 мл), нагревают в атмосфере азота при 115О С в масляной бане в течение 3,5 ч. Полученную таким образом ре. акционную смесь охлаждают до 60 С, выливают в 2 л ледяной воды и 500 мл простого эфира. Полученную таким образом смесь перемешивают 15 мин, далее слой простого эфира удаляют и водные слои экстрагируют 200 мл простого эфира. Смешанные слои прость1х эфиров тщательно промывают водой (3 х 250 мл), один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия, 100 мл рассола и сушат с помощью сульфата магния. После отгонки простого эфира получают масло красного цвета, его растворяют в 400 мл кипящего гексана и полученный раствор перемешивают 40 12 ч при комнатной температуре с получением кристаллического осадка желто-. го цвета. Выход 14,8. г. Продукт перекристаллизовывают из гексана, т. пл. 79-80 С. 4S Элементный анализ. Вычислено, б: С 75,20; Н 9,63; N 4,63 С(9 Н, НО, / Найдено, i: С 75,25; H 9,56; N 4,58. Vll. Ди-1-формил-5-окси-7-(1,1-диметилгептил)-3-оксиметилен-2-метил-3-оксиметилен-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин. 15 Ди-5-окси-7-(1,1-диметилгептил)-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (16,65 г, 54,9 ммоль) превра1 30. щают в целевое соединение (выход 19,7 г) в виде масла желтого цвета. Vill. Ди-1-формил-5-окси-7-(1,1-диметилгептил)-2-метил-4-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохино- лин. Получают из ди-1-формил-5-окси-7†(1,1-диметилгептил)-3-(3-оксиметилен)-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (19,7 r, 54,9 мм). Выход полупродукта-сырца 26,7 г. В таком виде продукт используют в процессе, проводимом в соответствии с методи кой !Х. IX. Ди-5,6,6а,7-.тетрагидро-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б-бета-метилбензо(с)-хинолин-9(8Н)-он. Ди-1-формил-б-оксо-7-(1,1-диметил- гептил)-2-метил-4-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (33,0 г, 862 ммоль) превращают в целевое соединение. Выход 3,35 г. Х. Ди-5,6,6а,7-тетрагидро-1-ацетокси-3-(1,1-диметилгептил)-б-метилбензо(с)-хинолин-9(8Н)-он. В результате ацетилирования ди-5,6,6а,7-тетрагидро-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6-метилбензо(с)-хинолин 8(9Н)-она (3,0 r, 8,4 ммоль) получают 3,12 г целевого продукта; т. пл. 108-112 С. Элементный анализ. Вычислено, б: С 75,53; Н 8,87; N 3,52 ° С 5Н )gN05 Найдено, Ф: С 75,62; H 8,73; 3,52. XI Ди-5,6,6а,7,10,10а-гексагидро-1-ацетокси-б-бета-метил-3-(1,1-диметилгептил)-бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он. Суспензию ди-5, 6, 6а, 7-тетрагидро-1-окси-б-бета-метил-3-(1,1-диметилгептил)бензо(с)-хинолин-9(8Н)-она (2,0 г, 5,63 моль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют по каплям через дозирующую воронку к быстро перемешиваемому раствору лития (0,236 г) в жидком аммиаке 1,120 мл, дистиллироварнного ванного через таблетки гидроокиси калия) при -78 С (сухой лед — ацетон). Дозирующую воронку промывают 10 мл тетрагидрофурана. Полученную таким образом смесь перемешивают 10 мин добавляют 4 мг лития и перемешивают еще в течение 2 ч. Твердый хлорид аммония (24 г) добавляют, чтобы уст953981 31 ранить голубую окраску. Избыточное количество аммония выпаривают и,остаток выливают в воду (50 мл) и этилацетат (100 мл). Этилацетатный слой отделяют и водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом, каждый раз по Ф 50 мл. Смешанные экстракты промывают рассолом, сушат с помощью безводного сульфата магния и концентрируют при пониженном давлении с получением полу-1В твердого продукта коричневого цвета в количестве 1,35 r. Остаток вводят в 25 мл хлористого метилена, охлаждают до О С (в льдо-водяной бане) и добавляют 0,869 мл триэтиламина, 0,762 г диметиламинопиридина и 0,588 г уксуснокислого ангидрида в течение 1 мин. Полученную таким образом реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин, разбавляют 20 50 мл метиленхлорида и 25 мл воды. Полученную органическую. фазу отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью 50 мл метиленхлорида. Смешанные органические экстракты тщательно промы- 25 вают 4 х 50 мл насыщенным раствором бикарбоната натрия, 1 х 50 мл рассола и сушат с помощью сульфата магния. Выпаривание растворителя при пониженном давлении позволяет получить остаток ЗО темно-коричневого цвета. Полученный остаток растворяют в толуоле и загружают в хроматографическую колонку (размером 3,8 х 61 см), содержащую 200 г силикагеля. Содержимое колонки элюируют смесью, состоящей из 3 ч. толуола и 1 ч. простого эфира, в количестве, равном объему колонки, и далее - с помощью дегазиро. ванной смеси толуол - простой эфир дв (3:I). Продолжая элюирование и применяя хроматографирование на тонких пленках, получают элюат красного цве32 та, который концентрируют и обрабатывают с помощью безводной хлористоводородной кислоты с получением целевой соли гидрохлорида продукта в виде твердого вещества (0,40 r) Выход 17,8ã. от теоретического; т. пл. I35-137 С; масс-спектр m/e 399 (m ), 367, 273. Элементный анализ. Вычислено, 3: С 68,87; Н 8,78; N 3,21. С„Н -, АЛОЭ Найдено, 3: С 68,85; H 8,92; и 3,18. XII. Ди-транс-5,6,6а,7,8,9,10, 10а-а-октагидро-I-.ацетокси-3-(1,1— -диметилгептил)-1,9-бета-окси-б-бета-метил-бензо(с)-хинолин. Смесь, состоящую из ди-5,6,6а,7-тетрагидро-1-ацетокси-6-бета-метил-3-(1,1-диметилгептил)бензо(с)-хинолин-9-(8Н}-она (446 мг, 1,12 ммоль) в метаноле (10 мл) и палладия на углероде (446 мг, 5i) гидрогенизируют в аппарате Парра при комнатной температуре в течение 1,25 ч. Реакционную смесь фильтруют, катализатор промывают хлористым метиленом и смешанные фильтрат и промывочный раствор выпаривают с получением 460 мг масла. Затирание масла в 10 мл смеси, состоящей из простого и петролейного эфиров (1:3) позволяет получить целевой продукт в виде кристаллической массы. Выход 235 мг (523 от теоретического). Элементный анализ. Вычислено, 3: С 74,77; Н 9,79; N 3,49 Ñ25 Н39МО3 Найдено, 3: С 74,54; Н 9,68; N 3,42. Соединения общей формулы I могут быть применены в медицине в качестве анальгетиков. 953981 CD л 1 О (Г СЭ 1 (М (!(\ СЧ (О 1 О LA CD CV ((\ СЭ CV (П CV -Ф Ю CD л ° 1 0 М\ Ю (Ъ ОО М\ Ю М\ СЧ (D Ю CD л Ю! о х ((I Q. 3! ф Q. II 3( о х Ф Q. I1 о х (((Q. 11 X Щ о 31 о z (0 О. 3I ,о Q. 3I о =(М х О (.Э ((С( х СЭ х Э х (Э С! 4 ; х О СЭ ((Ъ <ч х ( (Ъ X: (! х (Э I о 1 с х О Э СЪ С(° х СЭ ф Ъ х (.Э х СЭ СЭ М1 х (Э (.Э ((\ Ю х (.Э МЪ .х (.Э х (Э СЭ М х 0 М (СЪ (33 х (.Э Ъ х () .х С.Э Ю I Ю х с (Э ф!Ъ х М х CJ о 1 х М! (.Э х СЭ х (Э 1 о 1 х (.с (Э х : х (Э С(1 х х х СЭ 1 1 1 1 I l 1 1 I 1 1 I . 1 ,1 О 1 1 X I C(Q 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 I 1 1 1 l 1 1 . 1 I I 1 I ((I (1 (» I (л 1 1 I I 1 1 1 1 I ! 1 1 l 1 I I 1 I 1 1 1 I 1 1 I 1 ! CD(! 1 CQ 1 0 ( 1 (.3- I 1 . 1 I 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I I 1 1 1 1 1 I I ((Э I Ю 1 — 1 1 1 I 3 1 л 1 lA 3 ! ((3 1 1 1 iО 1 I 1 1 3 1 1 I I 1 I 1 1 1 I 1 I I I I ° ф 1 I -CC ° 3 1 1 I С3» 1 I I 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 ! 1 1 3 1 I ! 1 I 1 3 .(I 1 (М 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 . 3 . 1 1 1 1 I 1 I 1 1 I 1 1 1 . I ! 1 I ! 1 1 1 1 1 ! I I 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 I 1 I 1 (1 1 1 (3(. (!О I I 1 I 1 1 1 I 1 I 1 1 1 ! ! ! 1 I 1 1 1 1 1 " 3 1 1 (3(. 1 C!3 t 1 I 1 I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 I (1 1 ! a- I I CL 1 1 I I Л ! 95398I 35 ч> О ъО 1М м о о о О о ф л о о СМ м 171 1О О1 !Э .З, л О О О (М 1О СО - СЧ Сл! -Ф т I л О О О О О О О! I !c 1 1 1 v v v v v z r z r т Ю Ф IO !О 10 a. ct. а a n. I- 1- I- t- I1 1 ф 1 . I r о о m e z s а а 1! r Щ а II 1Э tt1 Ct. I! о =1 v z !!1 и х 1Э т 1Э C) 1 С С T Х т o o o z o т z z т z т T T ЮЪ 4 Ч" т х т т z и и х и z x x x x т т T T ! Ъ Ф 1 и и t 1 4 ъ % ъ СЪ х T т т z о о о! л т z x u z х и т о фФ \ т 1Э т и Ю 1 т т о и фЮ с<\ С4 т- хo o z ЧЭ Ф и й4Ъ т и D « т z х о о о 1 t Ю Ю Ю I 1 1 1г т О и СГ С 4 т и Ю М х О 1Э 1Ч \ С4 т 1Э т 1 Э х и Ю ! М . г! X л! О u u 1<\ 4 х т о и М z, o u z. т o o 1 l Ю Ю 1 1 1с т ,1Э и) Ч \ CV х и х 1 х 1Э С1 1 с х О и 4 т ! Э т ! Э т и Ю 4 т О ! ) Ъ Cv т (Э ! Ч \ т и х и C) 4 т Я 1) С х и С\ т (Э т 1 ) Ю 1 е 953981 с ICt tg IФ Z Э % .с о ч о CL О СЧ л СЧ 333 «Г у с О CO л СЧ С>4 м Ю -т Ю Ц;) I I tg I 1! чъ, 0 л СЧ Z 1 4С 4c Ф и tQ а I3 133 ж О СЧ л.ф 3»л СО О СЧ СЗЪ л CO О -» 3л Ю СЛ м ° О 3лл л OO О СМ 3) X: "3 С! л. 1С4 СС т О СЭ СС> С 4 т, С> tA х С3 х С.) 3D 34> х О М С» т С Э СС х СЭ С Ю tD 1 л tD о >Х Z о II t 1 1 1 О. Ф. X о С>3 Лл ) о 3g Cl I1 1 3CL ч ! » CL о с х Ф (. 1 1 I 1 ! I ! 1 1 1 I 1 1 l 1 1 1 .1 1 I 1 1 3 1 t ! 1 ! I 1 1 1 1 3 I 1 ! ! ! I ! 1 1 ! 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 е CC t/3 tg tQ Ю Ю CC 3/3: 0 01 л О О 33! 333 ъО О 3/1 IIC О О >фг >л >ф >3> ф 1 l 1 t 1 I 1 1 1 1 1 " 1 >3 I 1 С>) 1 1 X I 4 С 1 tQ 1 I Z I tQ 1 I 1 1 1 1 >Х 1 X 1 33 1 ! 1 CL 1 1 1 333 It 1 I- I I Z 1 1 Ф-1 1 1 1 33) 1 СЭ с 1 Щ I I 1 I 1 I 1 I I 1 О: 1 ! 1 ! ! 1 Е Ф 1 333 Е о о т с л с, с о С3 3м, 01 л О СЧ Сл Ю 3/>> м .Ф СЧ 3D > 1 о X а 4.-. t>I 1 с О 3tI СО о, о 3g LI л К X в О. L о ItQ X о CL х 40 дФ I л Z о л Э M С I )5 ° I Е О 1 X 1 I 1 О1 1 1 I м С31 л л сО м «е 1 1 I I OO I 1 1 » о z z «33 Ц л о т X л 2 с.ъ 33\ О «Ч л 3.«е СО л со О Ш - 1 Л сО О %л 1» ° л е -з. л м со м «" \ л СО м Ю м м л м м С»3 м I 1 1 l 3, 1 1 «Q 1 1 1 ! 1 I > I 1 1 I Л 1 O. 1 1 о ! е I 1 1 1 I е"е Ю М: «« » т О Ч сэ к « е Ю О» т «D «Э т > ! т «»е «) «? с«\ CD М т CG «Э 1 Е 1 1 I 1 О 1 ! О 1 1 л 1 ° 1 с с 1 ° I 1 — I 1 1 1 е.О 1 1 33 О О О м ей 1 Ю I I 1 3 Ф- 1 1 I E I 1 I 3 1 I 1 LA I t 333 3 1 I 1 1 I E 1 1 I м «"\ -Ф 1 1 3 .- ф 1 1 1 1 I 1 I 1 I I 1 1 « I 1 I O« I М 1 I I 1 I ) 1 1 1 1 1 ! 1 1 1 I 1 I 1 I 1 1 I 1 а- 1 1 1 Ы 1 « 3 1 1 1 1 1 1 ) «« 1 т О «Э т е т М1 «Э О» т «Э .« т 3 сэ 3ю т «) «е Ъ т «Э 3« ъ т «) т «> C) I 1 1 1 1 1 ! 1 1 «« е 1 1 OC 1 1 1 1 1 I I 1, 1 I 1 I I 1 I I 1 l. 1 I I I З 1 1 I 1 1 М 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 I 1 I 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 е 1 1 1 1 1 ! 1 1 1 I 953981 О СО C»13 EA л Ц Щ ° « м о т z о т z 3« е т О «) «Ю CV т «) «« т «.Э т сэ Ю I О м CA а О OO ° ° СО м o z z o z z 1« т О Ы ««Ъ C»I т Ы «\ т «) X: «.Э С3 o z z О т Z сО CV CV . OO ° Ф ° ° м o z z o z z 3С3 т ° О «Э Ч \ с« т «Э т «) т «) С3 953981 41 О .Ф М ° М 0 Щ л л (Ч СА» 01 ° (Ч (h Л л л м О 0О л м л 0 л» ф л т Щ л л ЧЭ (Ч ЧЭ lA О м 01 м o z z o z z u u z z и х z (Ч Ч .Э М л л Л О О (A -ф л л л со CD о m О! Я л Л О CD 0О М ° м О! (h л л (ч CD О ф л М Щ Л л л 0 М м (Ч м IA СО м CD - Ф o z z Ю (ЭЭ () к о ((\ X:. ((\ (.Э л (( ь СЧ 1 (Ч (Э я Яд :г (л М л «1 CV I О з. (Ч (Ч (О (Ч I О (Ч CD LA (Ч СО CD (Ч ! CD CD (Ч м О м Q х (Э (( (Э ((Cv х () I ((ъ т (Э л= (Э X: (.Э 1 д ,(а !!А 1 ! 1 1 х I C I 1 М Л: . (б (Э ((1 С4 х (б (Ю т (Э г С,Э б С! 4 т О (Э ((1 С( х (Э ((Х (Э г СЭ Ю (с О (Э ((ь Сч т. (Э (Ъ л о (.Э Ю ((Ъ х О (Э %Ч (( л Ы (Э Р (С x: ((Э (Э ф(Ф4 т С,Э о u z z o z z o z z I б I 1 1 1 1 1 ! I (1 1 1 I ! 1 1 1 1 1 I (D X (î ((ъ 1 o X о I ° ! м мю ! л л 1О 1, и и v u ! ! 10 O (ОВ I л л, О (Ч ! -а ц. I .1 1 и и io I n n З IÈ I l е л I Сб Q, I y (II 1.О О 1 х 1 б- 1» I .д, I ((Э (II х х (Э ((Э 1 1 1 ! «СР 1 1 1 1 « 1 1 Ф 953981 43. СО Ю л м л ОЪ л Сл! - и CV м м ъО л м л л м Ю О л л л Ю л СО л м л Ю СО LA OO LA Ы\ Ю л О ОЪ л СМ -И CD л м CV л м м л м м л м. m -т л О Ю л СО СЧ LA л OO С! OO л О л м л Ю л л м Ю л С7 «л .ч х л С4 < ) Я Ю «й <с: х 1 (Э 4 C) « СЪ х (Э z я М 1» С 4 СЗ Ю я ru ;! х и х с E а. 0 е I 1 1, I "л I 1 + 1 1 Я I I и и м и ч о м м I 1 Е 1.1 EA О LA л м О О Ю СЧ LA CD С ! Ю м CD lA м -1 м (1 СО СО л I 1 I C I 0 о 1 1 1« М х () х С« э х () фЪ х С.Э х () х х r r r r х СЛ r r r 1» х r r r u х « О r r о и х (! l l I 1 л 1 е с 1 I C 1 1 l 1 Ь вЂ” — l 1 ! ! Ф I I I ! i1 I Ф» 1 I т1 ОС 1, 1 1 1 ° 1 1 ! 1 1 1 1 1 1 1 I с I» Э с СМ I с Z Э X М и 0 Y 0 с Z Э с 1 с Z Э е 1 X и о 1 ! IZ Э с CV 1 с Z Э в о 1 Y сЛ 0 C IZ Э с CV 1 с Z Э S е о 1 л 0 S о х I° Ъ 1О с Z Э е ! -з. о 0 IХ 1О с X х Э в v 0 с 1C Э б <Ч 1 ! IZ S Э и с х 1 1 I- S с Э Э е 1Ч Ш I с Э с I (! I с Z S Э X v е и х 0 а 0 953981! o(> 1 1 1 1 I " 1 1 1 О 1 ((I I CPl 1 1 С 1 1 1 >S 1 1 1 ((I I 1 I X 1 1 1 I I -а. о О л о л со о О л О 01 lA СЧ СЧ О cv o м z z o z ((I I Ор 1 1 1 1 1 1 " I I 1 ? 1 ! 1 ((Э 1 I 1 I СО 1 СЭ 1 X (1 1 3 I 1 2 (1.1 СО 1 I ((! Д м С4 1 м о ф м м л л Ч:Э 0 м СЧ л м - 3 СЧ ч а л м г» - 1 ° ° л сч o z z o z z o z I (1 1 I .1 I 1 1 1! I I I ((Э 1 1 1 1 О> 1 1 1 Л (О. 1 (О (е 1 1 1 I 1 1 1 1 С.Э (Э х СЭ Ю « ":Г О СЭ а(Ю « ((> х Мъ 4 С.Э Г Ю т ((Ъ л= (Э СЭ и % Ч X: С(> (Э I 1 l 1 + (I Е (l! I 1 ) ((Э l О Э I . 1 E 1 1 1 1 л СЧ (л I I 1 С.Э! о I (1! ! (I ! С (СГ I C (I 1 1 ( I (â 1 I I 1 1 о С> (Ч 01 01 о СЧ 0 CD СЧ о О . 1 LA СО м CD ("\ — т 1 1 1 I 1 1 1 I ! С! 1 .C(- (- Ф 1 1 1 I 1 1 I 1 1 I 1 Т 1 l 1 1, 1 1 1 СЧ! l CC I М 1 1 1 1 I I. 1 М О (Э С > х (Э I . 1 1 « I I (> I СЧ I 1 (1 I СЭ т (Э 1 1 1 (1 I 1 1 1 1 1 I I 3 I I 1 1 IV 1 (1 I 1 I I 1 I 1 I 1 1 I 1 1 I 1 I 1 1 1 I 1 (I I 1 (1 1 I 1 I т» 1 1 . 1 Э 1 1 I М> х 0 (Э СС> z: С.Э С<> т С.Э т (Э Ю 1 ((\ о а - Ф ъО О а ° а СО СЧ z z o z z СЧ -а. со .о О " СЧ л О> а а СЧ R СО СЧ ((1 л: В (> . СС> С(Л» С.Э (> (х (Э х СЭ М> т О (Э ССъ СЧ т СЭ С ъ X: СЭ т (Э Ю I м М С(0 C(O м Я а л СЧ (CI х О С.Э ф(Ъ С4 т о С4 Ъ (Э х СЭ Ю 953981 47! (4 -1 л О »О 01 »О СО О N м .л О О! л »О oQ О 1 л л «»I »О О М\ ° \ OQ «»I =Г (((»I 0 м -4 л (1 О Ю CD O »О л О О М LA LA СЧ о ю СО м о л «.э r z o r z о r z 0 л СЧ CD .О сО ° О Ю -4 (»! ч .О л м л ! л LA м (" \ о CD аО (ЭО «О LA л «Q QQ л О л 0 0- -Ф CD м СМ fW С»1 0 л (М м «!о LA LA л «О (»I Я CO л О сч л o r (-э r z (Э х (Э (Э х Я C) т «! O :Г (Э Г Ю я «Э» См ъ Л: О» и Г Ю лт ! » л: «О «Э (Г Ю (С! Г «»! ((» (Э ((Э Ю я (Э т (! Г С! сГ т о (Ю (Э л СЭ (Г(СЧ «»I 1 ((! О а С»! »О (Л ! (Г\ л «С\ LA LA О 1 м О т х! (С О (Э 1 т () (г х (Э (» х (Э (С» х "«! (Э С(» «»(Х и МЪ Л "0 (1 ((» «»( х (Э «С» (Э х (! С! I г (.Э х (.Э СЭ 1 (э r z u r z o r z u r z u r z u r (С» (Э (Э ((«»(«Э «СЪ х (Э х (1 С! 1 (С» О и Сл\ «4 (.Э «С» х (Э (Э Ю ! М т О (! С! (Э С! 1 х (Э ((! С 4 х (.Э «»! «С 1 (> (Э so 1 I 1 1 ) сМ 1 1 «Z I О 1. 1 Z 1 9 т а 1 > «1 rI3 O 1 т 1 I 1 1 I 3М О м л ЦГЪ л СО Съ3 LA м о т о I 1 1 1 1 pq I I 1 О z: 1 (33 1 Ст !а о z u 1 л .1. 1 СС3 1 1 1 С:3 1 л м LA Л CO л СО м Съ3 Съ3 л « л м м ФЪ3 л м 3ъ3 LA м т х u r z I 1 I I I 1 1 1 1 1 1 1 1 (0 1 1 ! О 3 CL 1 3 О I e 1 1 ! I 1 1 Ю я л т I о 3ЪЪ Ю г 4Ъ 33Ъ ! ) т3 Ю я л." т о C) т Ъ т ! » С4 о м м 3 л О1 г ъ СО О 1 л ЪО СО Ю м LA Съ3 1 1 1 I 3 1 1 л I 1 3М: 1 1 1 1 !,— т— I 1 1 1 ! С 3 ! С!С 1 1 1 Зт ) т о 1 I 1 I 1 С.3 Ы I 1 !. I I 3 т 3 т о С т о 1 3 1 1 1 3 1 1 I I 1 I ! з 1 I 1 N 1 1 1 1 1 ! 1 I 1 I 1 1 I ! 1 + E ! 1 33) E 1 ! I О %) I С 1 C 3I 1 ! 1 ! 1 1 ъО 1 1 1 1 I 133 3 1 I Ю т О ! ) С 3 С ъ т о о 953981 ЪО ОЪ «- ОЪ «т л» л л л л м D z Z СО т — М ° Съ3 (л3 « г л м o z z М "О о Зт Ъ т о ! ю 3 т 333 о ъ0 т о cL Ю ъО! Ь Ю -т Зъ3 Съ3 «л м u z z 3Г3 т О о 3 3\ т и 3333 CL Ig оъО z. о сс.! D V) ю — Л ЪО ъ.О Ю М ° (ч м ф « ° л л m CD CO .т ° (л3 « л u z z С3 т О о . ттЪ 3 — 33!С т 30 о ъО с àï z ъ0 о лФ л Z III oC3 CV 1 — 3 953981 1л ГГ o z z м О CO л « Ц ГП Г ГГ\ CV ! Ф о х я 00 а m л л л л o z z СЭ 00 (Ч ф л Гл. 1л o z z 2 CO я л= ! С1 CV C) ! ОО ГГ1 Г4Ъ лл С! О О1 О1 - I МЪ л О Г Ъ 53 953981 54 Т а б л и ц а 7 шийся тем, что соединение общей формулы II . ОМ 1 г5 г R 1О I где R, R>, R и 2-Ч имеют приведенные значения, подвергают восстановмол» лению щелочным металлом в жидком ан»ион 15 миаке и полу енное соединение общей формулы III: Р. Т. пл ОС Z-W 5-Фенил-2-пентилокси н снн CH 159- 451 zo 172 (в) С ь НСО сн н Я . г Формула изобретения 25 зо 35 ео Составитель Ж. Сергеева Редактор Н. Егорова Техред M.Ðåéâåc Корректор Г. Огар Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 6299/83 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Способ получения производных бензо(с)-хинолинов общей формулы 1: R л 3 где R — атом водорода или С -С 1 1 -алкил; R2или Rg -- атом водорода или метил 2 — Ч вЂ” С1-С -алкилокси С„-С -ал7 (4 килоксифенил или анкил; или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, о т л и ч а ю— % (-де К1, Р2, R> и 2-м имеют приведенные значения, подвергают ацилированию, а затем восстанавливают боргидридом металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотой. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Stork G и др. Alkylation of enolates... — J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2965. 2. Физер Л. Физер И. Реагенты для органического синтеза. М., 1970, т. 2, с. 382. 3. Takamizawa Akera и др. Studies on pyrimidine... — "Chem and Pharmac. Bull.," 1968, l6, N 7, 1210.
