СССР по делам изобретений и открытий (3() PV 2451-79 (33) ЧССР (53) УДК 54 7. 4 84 . .07(088.8) Опубликовано 30. 09. 82. Бюллетень № 36 . Датаопубликованияописания30.09 82 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Стибор Иван, Палечек Ярослав, Веселы Иван, Станек Ян, Чапек Карел

Кубелка Владислав,Дедек Вацлав,Яря Иржи и PRH (ЧССР)

"Внсока школа хемицко-технологицка" (7l) Заявитель (ЧССР) (54 ) ЭФИРЫ 5-ХЛОР-2-КЕТО-БИЦИКЛО(2, 2, 1)вЂ”

-ГЕПТАН-7-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

IHBr

)онр, нерон (н о).

00бн

Изобретение относится к новым хи мическим соединениям вЂ” эфирам 5-хлор-2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты, которые являются важными промежуточными продуктами, осо5 бенно в синтезе производных простадиеновой кислоты. Высокая биологическая активность этой кислоты и ее производных, называемых простагландинами, находится в центре интересов ве10 теринарии.

Известен метиловый эфир 5-бро-2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты, который получают при следующей очеередности реакций: из норборнадиена (соединение il)действием муравьиной кислоты и параформальдегида, полученный 2-формилоксиОднако в первой стадии синтеза (перевод соединения II в соединение

7-формилоксиметилтрицикло (2, 2, 1, Оз )-гептан(соединение III) окислением трехокисью хрома в среде серной кис,лоты (реагент Джонеса) переводят в

2-кето-трицикло(2,2,1,0 >3)-гептан-7-карбоновую кислоту (.соединение

IV), которая под действием концентрированной бромистоводородной кислоты расщепляется на 5-бром-2-кето-бицикпо(2,2,1)-гептан-7-карбоновую кислоту (соединение Чп). При этерификации этой кислоты диазометаном получают соответствующий метиловый эфир (соединение V ). Полученный таким образом конечный сложный эфир (соедине- ние V ) обладает необходимой конфигурацией для синтеза простагландинов и его производных. о и=сн

III) когда работают со значительным иве>ытком муравьиной кислоты, необхо962281 димо после окончания реакции разбавлять реакционную смесь большим количеством воды. Тем самым повышается расход эфира для экстракции и снижается выход реакции. Кроме того, необходимо применять диазоме-тан при этерификации.кислоты .(соединение V> ), который взрывоопаеен и обладает карционогенным действием, что практически препятствует промышленному внедрению данного метода.

Известна также модификация норбор надиенового синтеза, заключающаяся в том, что промежуточным продуктом является не метиловый эфир 5-бро2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты, а 5-хлор-2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновая кислота, синтез простагландинов из которой не проводится через ее сложные эфиры.

Цель изобретения вЂ” выявление соединений., которые обеспечивают получение простаглиндинов с высокой;биологической активностью., Поставленная цель достигается с помощью эфиров 5-хлор-2-кето-бицикло 2,2,1 -гептан-7-карбоновой кислоты общей формулы ! где R вЂ” С4-С6 =алкил, и способом их получения, сущность которого заключается в том, что на норборнадиен действуют муравьиной кислотой и параформальдегидом в молярном соотношении 1:10-18:1-2 в присутствии минеральной кислоты, затем после окончания реакции иэ реакционной смеси отгоняют 40-00оо муравьиной кислоты, выделенный продукт растворяют в ацетоне или метилэтилкетоне, окисляют трехокисью хрома, растворенной в серной кислоте пото@ на полученный твердый продукт окисЛения действуют спиртом с одним вЂ” шестью атомами углерода, предпочтительно метиловым спиртом, и безводяым хлористым водородом при

50-120" С, потом избыток спирта отгоняют и продукт (соединение !) перекристаллизовывают из воды.или смеси воды и спирта.

В качестве сильной минеральной кислоты предпочтительно применяют серную кислотв.

Предлагаемым способом получают очень чистый эфир 5-хлор-2-кето-бицикло (2,1,1)-гептан-7-карбоновой кислоты с почти количественным выходом.

Кроме того, предлагаемый способ не требует дорогого промышленного оборудования, работает с дешевыми доступными реагентами и без затруднений может проводиться с большими

1 3 загрузками, а применение воды в качестве растворителя значительно повышает безопасность труда и улучшает условия работы

В предлагаемом способе при приготовлении бисформиата (соединение о

1П)используется меньшее количество муравьиной кислоты, которая после окончания реакции отгоняется и после подготовки снова используется для проведения реакции. Этим снижается расход муравьиной кислоты, экстракционных реагентов, повышается степень чистоты и выход требуемого продукта (I I I) и з начительно снижаются требования к очистке сточных вод.

Трицикленовая кислота (соединение IV) переводится в требуемый хлоркетоэфир (соединение 1) под действием метанольного раствора хлористого водорода с высоким выходом, причем продукт очищается перекристаллизацией из воды или водных растворов.

Известным же способом получают только метилэфир бромкетокислоты

3.> (соединение V ) способ является двуС стадийным и при этерификации использует взрывоопасный диазометан.

Пример 1. 2-формилокси-7" формилоксиметилтрицикло(2,2,1,0 )вЂ”

4() гептан (соединение 1И).

К раствору 2400 мл концентрирован= ной муравьиной кислоты, 120 г параформальдегида и 45 мл серной кислоты при температуре реакционной смеси

4; 20 С, интенсивном перемешивании и небольшом охлаждении в атмосфере азота обавляют в течение 1 ч 396 г нор,борнадиена. Затем реакционную смесь перемешивают еще 3 ч. После окончания реакции из реакционной смеси отгоня50 ют 1560 мл (65 ) муравьиной кислоты в вакууме, отстаток дистилляции развЂ” бавляют одинаковым объемом ледяной воды, органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют 3 300 мл эфира, объединенные органические части промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат сульфатом магния и при дистилляции получают 771,5 r (91,5%) продукта с температурой ки60 пения 124-126 С при 133 Па.

Пример 2. Метиловый эфир

5-хлор-2-кето-бецикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты (соединение 1).

В раствор 220 г 2-кето-трицикло(2,1,1,0 )-гептан-7-карбоновой кис962281

Формула изобретения

Составитель A.Åâñòèãíååâ

Редактор Ю.Ковач Техред А.Бабинец Корректор Ю.Макаренко

Заказ 7423/36 Тираж 445 . Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР пс делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д..4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 лоты в 5000 мл абсолвтированного метанола вводят при кипении реакционной смеси сухой хлористый водород в течение 6 ч. После испарения смеси хлористого водорода и метанола в вакууме остаток дистилляции закристаллизовался. После перекристаллизации иэ воды получают 250 г (84%) аналитически чистого продукта с температурой плавления 75-75,5 С.

Исходную кислоту 2-кето-трицикло 10 (2,2,1,0э )-гептан-7-карбоновую (соединение 1V) получают по известному методу окислением ацетонового раствора 2-формилокси-7-формилокси1йетил-трицикло(2,2,1,0 )-гептана 15

35 (соединение III) трехокисью хрома в .серной кислоте (реагент Джонеса).

Пример 3. Этиловый эфир

5-хлор-2-кето вЂ бицик(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты. 20

К раствору 55 г 2-кето-трицикло

35 (2,2,1,0 . ) -гептан-7-карбоновой кислоты, растворенной в 1000 мл абсолютированного этанола, вводят при кипении реакционной смеси, в течение g5

7 ч газообразный хлористый водород, Аналогично примеру 1 получают 69,6 r (89,1%) продукта с температурой плавления 61-63 С (вода вЂ” этанол).

П P H M e P 4. H H 30

5-хлор-2-кето-бицикло(2,2,1)-гептан-7-карбоновой кислоты.

К раствору 110 г 2-кето-трицикло (2,2,1,0 )-гептан-7-карбоновой кис35 лоты, растворенной в 2350 мл абсолюти- 5 рованного пропилового спирта, вводят газообразный хлористый водород при небольшом кипении реакционной смеси.

После 4 ч избыточный пропиловый спирт отгоняют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси вода вЂ” 40 пропиловый спирт. Получают 121,5 r (73%) продукта с температурой плавления 74-75 C..

1. Эфиры 5-хлор-2-кето-бицикло (2,2,1) -гептан-7-карбоновой .кислоты общей формулы

ROOC ( где R- С -Q вЂ” алкил, О в качестве промежуточных продуктов для получения простадиеновой кислоты.

2. Способ получения эфиров 5-хлор-2-кето-бицикло 2,2,1 -гептан-7-карбоновой кислоты, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, на норбонадиен действуют муравьиной кислотой и парафор-, мальдегидом в молярном соотношении

1:10-18:1-2 в присутствии минеральной кислоты, отгоняют иэ реакционной смеси 40-80% муравьиной кислоты, выделенный продукт растворяют в ацетоне или метилэтилкетоне, окисляют трехокисью хрома, растворенной в серной кислоте, далее на твердый продукт окисления действуют спиртом с однимшестью атомами углерода и безводным хлористым водородом при 50-120 С, потом избыток спирта отгоняют и продукт приведенной формулы перекристаллизовывают иэ воды или смеси воды и спирта.

3. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве минеральной кислоты применяют серную кислоту.

Признано изобретением по результатам экспертизы, осуществленной ведомством по делам изобретений и открытий Чехословацкой Социалистической

Республики.

Эфиры 5-хлор-2-кетобицикло/2,2,1/-гептан-7-карбоновой кислоты и способ их получения

Способ получения @ -нафтольных эфиров низших алифатических карбоновых кислот // 921463

Способ получения 2-алкоксикарбонилциклододеканонов // 906988

Способ получения олигоэфиров глицерина и аддуктов малеиновой и фумаровой кислот с изомеризатами живичного или экстракционного скипидара // 891635

Способ получения 2,4-дихлорфеноксиуксусного эфира 2- оксиэтиловых эфиров синтетических жирных кислот фракции с @ -с @ // 889657

Способ получения полных и/или неполных эфиров хлоруксусных кислот и полиолов // 887562

Способ получения изомерных замещенных циклопропанкарбоновых кислот или их функциональных производных // 858559

Способ получения непредельных олигоэфиров глицерина и аддукта фумаровой кислоты с изомеризатом терпенсодержащих фракций бальзамово-хвойных пород // 857110

Способ регулирования процессаэтерификации // 829617

Алкоксиэтиловые эфиры 1-замещенных циклопентанон-2- карбоновых кислот, проявляющие репеллентные свойства // 799317

Способ получения (s)-энантиомеров // 2114103

Изобретение относится к получению соединений, которые являются полезными в качестве промежуточных продуктов для получения спирозамещенных производных глутарамида, особенно соединения, имеющего зарегистрированное патентованное название кандоксатрил и систематическое название /S/-цис-4-/1-[2-/5-инданилоксикарбонил/-3-/2-метоксиэтокси/пропил] -1- циклопентанкарбоксамидо/-1-циклогексанкарбоновая кислота

Способ получения сложных эфиров 2,2-диметил 3-[(z)-1- пропенил]циклопропанкарбоновой кислоты и промежуточные соединения // 2128161

Изобретение относится к новому способу получения сложных эфиров циклопропанкарбоновой кислоты формулы I где R - сложноэфирный остаток, расщепляемый в нейтральной или кислой среде и являющийся С1-18алкилом, возможно замещенным галогеном или бензильным радикалом, возможно замещенным по вершинам ароматического кольца одним или несколькими атомами галогена, либо радикал формул (а) -(г), где R2 - Н или метил; R3 - арил; R4 - CN, Н; R5 - фтор, хлор, бром или водород; R6, R7, R8, R9 - водород или метил; S/1 символизирует тетрагидроцикл

Способ получения r(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3- фенил-3-циклогексен-1-ил)метил]пирид ина или его фармацевтически приемлемых солей, промежуточные вещества и способы их получения // 2144026

Катализатор для получения винилацетата, способ его получения, способ получения винилацетата и способ получения носителя для катализатора синтеза винилацетата // 2149055

Аналоги витамина d, соединения, способы их получения и фармацевтическая композиция // 2153491

Фармацевтическая композиция, содержащая бутиратное пролекарство молочной кислоты // 2175967

Изобретение относится к фармацевтической композиции, повышающей эмбриональный гемоглобин пациента или ускоряющей дифференцировку клеток, содержащей эффективное количество бутирата предшественника лекарственного средства формулы I, в которой А и D независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, карбоциклилалкоксиалкил или С(1-4) прямой или разветвленный алкил, С(2-4) прямой или разветвленный алкенил или алкинил, которые могут быть независимо замещены гидрокси, алкокси, карбоксиалкилом, алкиламидом и т.д., при условии, что А и D не являются одновременно водородом, R представляет кислород, NH, NC(1-5) алкил с прямой или разветвленной цепью или NHС(2-5)алкенил с прямой или разветвленной цепью, любой из которых может быть необязательно замещен остатком карбоцикла или гетероцикла, Z представляет водород, С(1-4) алкил с прямой или разветвленной цепью, С(2-4) алкенил или алкинил с прямой или разветвленной цепью, карбоциклический или гетероциклический остаток и т.д., и каждый стереогенный атом углерода может быть R или S конфигурации, и фармацевтически приемлемый адъювант или носитель

Способ получения пиперидиниламинометил-трифторметиловых циклических эфиров // 2184116

Изобретение относится к новому способу получения диастереомерной смеси пиперидиниламинометил-трифторметиловых циклических эфиров формул Iа и Ib и их фармацевтически приемлемых солей, где R1 является C1-С6 алкилом, R2 является C1-С6 алкилом, галоген C1-С6 алкилом или фенилом или замещенным фенилом, R3 является водородом или галогеном; m = 0, 1 или 2, в котором указанная смесь является высокообогащенной соединением формулы Iа

Новые производные жирных кислот // 2227794

Изобретение относится к новым производным жирных кислот, являющихся лекарственными средствами или агрохимикатами, обладающими повышенной эффективностью, а именно относится к липофильному производному биологически активных соединений общей формулы СН3-(СН2)7-СН=СН-(СН2)n-Х-А, где n равно целому числу 7 или 9; Х выбран из группы, включающей -COO-, -CONH-, -СН2О-, -CH2S-, -CH2O-CO-, -CH2NHCO-, -COS-; липофильная группа СН3-(СН2)7-СН=СН-(СН2)n-Х- имеет цис- или трансконфигурацию; А представляет собой фрагмент молекулы биологически активного соединения (БАС), отличного от нуклеозида и нуклеозидного производного и содержащего в своей структуре по меньшей мере одну из функциональных групп, выбранных из а) спирта, b) простого эфира, с) фенола, d) амино, е) тиола, f) карбоновой кислоты и g) сложного эфира карбоновой кислоты, при условии, что исключаются соединения, указанные в п.1 формулы изобретения

Способ получения ацилированных 1,3-дикарбонильных соединений // 2248347

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ацилированных 1,3-дикарбонильных соединений, используемых в качестве агрохимикатов или промежуточных продуктов для производства агрохимикатов

Способ получения 5-[(4-хлорфенил)метил]-2,2-диметилциклопентанона // 2258060

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5-[(4-хлорфенил)метил]-2,2-диметилциклопентанона и включает: взаимодействие метилового эфира 1-[(4-хлорфенил)метил]-3-метил-2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты или этилового эфира 1-[(4-хлорфенил)метил]-3-метил-2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты с гидридом натрия и метилгалогенидом, причем количество гидрида натрия составляет 1,0-1,3 моля на один моль соответствующего эфира, а количество используемого метилгалогенида составляет 1,0-1,3 моля на один моль исходного эфира, гидролиз полученного метилового эфира 1-[(4-хлорфенил)метил]-3,3-диметил-2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты или этилового эфира 1-[(4-хлорфенил)метил]-3,3-диметил-2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты