Способ получения кристаллической формы d-конфигурации полуторной натриевой соли 7 @ -/ @ -карбокси- @ -(п- оксифенил) ацетамидо/-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)- тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАФЕНФУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 23. 04 80 (21) 2912148/23-04 (23) Приоритет - (32) 24.04.79 (и) 925251

Союз Советских

Социалистнчесюа

Ресаублии (51} М. Кл, С 07 0 498/04//

A 61 К 31/535 фаударотщхьй If NIN797

СССР ио аеази хзобретеннй я аткрытха (3l) 032840 (331 США

Опубликовано 30.04,82.Бюллетень № 16

Дата опубликования описания 30.04.82 (53) УДК 547.867. .2.07(088.8) Иностранец

Вильям Джо Вилер (ав) (T2) Автор изобретения

Иностранная фирма нЭли Лилли энд Компани" . (США) (71) Заявитель

lf м он,— т 1„.в

600 М0 Й):

Снз

Н0 бк- б мн ооон

q®, 0

7 -и,- боОтва а

Известен способ получения D,L-фор мы 7ф-(d-карбокси- (-(и-оксифенил)аце", тамидо) -Q метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-l-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (окса-P-лактамовой дикислоты) формулы

Соединение формулы 1, в котором хиральный .центр -карбокси-и-оксифенилацетильной части цепи имеет Р-конфигурацию в кристаллическом форме, практически свободно от L-конфигурацИй. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРИН Р-КОНФИГУРАЦИИ

ПОЛУТОРНОЙ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 7ф -|L-КАРБОКСИ-A, - (П-ОКСИфЕНИЛ)-AQETAHHQ0)-7д- -ИЕТОКСИ-3- (1-ИЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ) -ТИОИЕТИЛ-1--ОКСАДЕТИА-3-ЦЕФЕИ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

1 2

Изобретение относится к способу по- 7ф-fd-карбокси-й-(и-оксифенил)ацета- лучения нового антибиотика 1-окса- мидо1-7I-метокси-3-(1-метилтетразолдетиацефалоспоринового ряда, а .имен- -5-ил}-тиометил-1-оксадетиа-3-цено новой кристаллической формы 0-кон - фем-4-карбоновой кислоты формуфигурации полуторной натриевой соли 5 лы обн, БО бн — б мн

1оо ма"

925251

0 как и в случае большинства в -лакта1в мовых антибиотиков, таких как пенициллины и цефалоспорины. Хотя фармацевтически приемлемые соли окса- ф-лактамовой кислоты известны, они не получены в виде кристаллов с до)$ статочной стабильностью. Например, динатриевую соль Щ-(4-карбокси -(и-оксифенил)ацетамидо) -7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты динатриеаую соль окса-Р-лактамовой дикислоты)формулы

О ОСНОВ

1 I

НΠ— I

СОО Жа+ . О о и — м (:00 Тала+ 1 бн, получают в аморфном виде.

Цель изобретения - повышение ста;бильности солей окса- Р -лактамовых кислот, Эта цель достигается настоящим

35 способом получения новой кристаллической формы О-конфигурации полуторной натриевой соли 7P-(-карбокси- -(и-оксифенил)ацетамидо1 -74-меток40 си-3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (полуторной натриевой 0-соли окса-P-ëàêòàìîâoé дикислоты) формулы I, который заключается в том, что

45 ц воуному раствору смеси соединения формулы II и соединения формулы III в мольном соотношении соединения формулы II к соединению формулы III от

1: 1 до 1:б, предпочтительно от 1: 1 до

1:2, соответственно добавляют ацетон и раствор охлаждают до температуры от -35 до -10 С.

Полуторную натриевую 0-соль дикислоты формулы I получают в виде крис° таллических игл, плавящихся в интервале от 175 до 180 С с разрушением.

Ультрафиолетовый спектр поглощения .раствора этой соли в метиловом спирили ее дисолей калия, натрия или аминов, таких как триэтиламин или прокаин, заключающийся в ацилировании

7 -амино-74-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил}тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее производного производным 4 †(и-оксифенил) малоновой кислоты с выделением целевого продукта в виде свободной дикислоты или ее дисоли (11 .

Соли дикислоты представляют собой формы антибиотика; пригодные для парэнтерального введения антибиотика, те имеет максимумы поглощения при

228 нм(Е 17300} и при 270 нм(, 11800).

Соотное 0-эпимера к L-эпимеру в полученной по предлагаемому способу полуторной натриевой соли определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и это соотношение варьируется от 93 до 984 0эпимера.

Солевую форму, получаемую по предлагаемому способу как полуторную натриевую соль, охарактеризовывают с помощью атомно-абсорбционного анализа продуктов, элементного анализа и титрования. Рассчитанное процентное содержание натрия s полуторной натриевой соли равно 5,5б. Процентное содержание натрия, полученное с помощью атомно-абсорбционного анализа с учетом содержания воды .(определение воды по Карлу Фишеру) и присутствия некоторого количества ацетона в продукте, находится в пределах ошибки эксперимента, хотя и изменяется от кристаллизации к кристаллизации.

S 925

Полуторная натриевая 0"соль в воде ииеет первоначально рН 3,8. а в реаультате,титрования ее раствора в воде наблюдаются следующие три значения рКа: рКа 2,5; рКа> 3,7; рКа> з

10,2. Полуторная натриевая соль формулы I образует фармацевтически удобную кристаллическую форму, которая может быть использована для приготовления парэнтерально. назначаемых ре- 1в цептур. Согласно способу по изобретению смесь D,1 -дикислоты формулы I! и D,l-динатриевой соли формулы II } растворяют в воде при 15-35 С и ,раствор разбавляют ацетоном до дос- S тижения точки помутнения, затем раствор охлаждают до теипературы кристаллизации от -35 до -10 С до тех пор, пока протекает кристаллизация

О-эпимерной полуторной натриевой со» 2в ли, кристаллическую полуторную нат-. риевую соль отделяют от холодного раствора, промывают подходящим растворителем, такии как ацетон или диэ" тиловый эфир, и сушат. И

Кристаллизацию О-эпимерной полуторной натриевой соли вызывают пу-. тем добавления в качестве затравки

О-эпимера полуторной натриевой соли в холодный водный раствор в точке зв помутнения.

В данном процессе фильтрат, остающийся после выделения полуторной натриевой D-соли, можно снова использовать для получения дополнительного количества О-эпимера. Для получе- . ния дополнительной полуторной натриевой 0-соли фильтрат разбавляют ацетоном до достижения точки поиутнения и охлаждают до температуры кристаллизации, D,L-p x cnory и ее D,L-p axp esye соль можно сиешивать вместе в различных пропорциях в твердом состоянии до растворения в воде, либо раство-. рять в воде по отдельности и смешивать в виде растворов. Кроме того, раствор дикислоты и динатриевой соли для использования в данном способе может быть получен добавлением от

1 до 1,5 эквивалентов гидроокиси натрия в сусяензию аморфной Ь,L-дикислоты в воде. D,L-дикислота частично растворима в воде. После этого конечSS ный раствор разбавляется ацетоном и охлаждается до температуры кристаллизации.

251 6

Хотя концентрация водного раствора

О,L-дикислоты и О,L-динатриевой соли не является определяющим параметром, однако наибольшие выходы. полуторной натриевой О-соли наблюдаются при концентрации раствора от 0,1- до l r суммарного веса Î,L-дикислоты и D,L-динатриевой соли на 1 мл вбды.

Как указано выше, О,L-дикислота и

0,l-динатриевая соль иогут быть в растворе в различных соотношениях друг к другу. Иольное отношение О,Lдинатриевой соли к D,L-дикислоте в растворе может быть равно от 1:1 до

6:1. При более высоких отношениях дисоли к дикислоте D,L-динатриевая соль может соосаждаться с целевой полуторной натриевой 0-солью. Предпочтительное cooTHQUåíèå равно от 1 до 2 иоль

0,L-динатриевой соли на 1 моль 0,1дикислоты, I

При разбавлении водного раствора

0,L-динатриевой соли и О,L-дикислоты ацетонои точка помутнения достигается при содержании в разбавленном растворе от 80 до 903 по объему ацетона °

Получаеиые по предлагаемому способу кристаллы полуторной натриевой

О-соли сальватированы ацетоном. АцеI тон содержится в виде сольвата в количестве приблизительно 1:1 ho отношению к полуторной соли. Ацетон слабо связан с кристаллами полуторной соли и большая его часть может быть удалена выпариваниеи под вакуумои.

Ацетон служит в качестве осадителя, а также участвует в образовании кристаллического сольвата, и таким образом способствует образованию кристаллическом полуторной натриевой соли.

Чистоту полуторной натриевой О-соли можно повысить путем перекристаллизации. Например, полуторную натрие" вую О-соль растворяют в воде и раствор разбавляют ацетоном до точки помутнения. При выдерживании при температуре кристаллизации полуторная натриевая О"соль вновь выпадает в осадок в виде кристаллических игл, сольватированных ацетоном.

В соответствии с предлагаемыи способом получают кристаллическую полуторную натриевую О-соль, практически свободную от L-эпимера. Используемое здесь .выражение "практически свободная от .-эпимера" означает, что крис925 таллическая полуторная соль содержит

903 или более D-эпимерной формы, Как отмечалось выше, соотношение

D-эпимера и L-эпимера в кристаллической полуторной натриевой соли определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Применяют следующую ВЭЖХ-систему: колонка Water s Associates Bondpak

С-18; скорость потока 3 мл/мин; раст- 10 воритель: 100 ч, 0,1 н. ацетата аммония, 6 ч. метилового спирта; растворитель образца фосфатный буфер, рН 7,4; концентрация образца I мг/мл; объем пробы 15 мкл. 15

Пример 1. Смесь 0,5 г окси— Р - лактамной D,L-дикислоты и 0,5г аморфной О,L-динатриевой соли растворяют в 1,5 мл воды и при комнатной температуре в раствор по порциям до- 2о бавляют ацетон до появления слабой мутности. Раствор охлаждают, затравливают кристаллами натриевой 0-соли и выдерживают при температуре приблизительно -20 С в течение несколь 25 ких часов. Кристаллическую полуторную натриевую О-соль, высадившуюся из холодного раствора, собирают путем фильтрования, промывают ацетоном и сушат под вакуумом. Сухие кристаллические иглы .весят 0,257 r. Кристаллы плавятся с разрушением при

175-180 С.

Анализ с помощью жидкостной хроматографии высокого давления показы3S вает, что кристаллический продукт содержит 934 D-эпимера и 74 L-эпимера.

Пример 2. Раствор 2,5 г

D,L-окси- Р -лактамной динатриевой соли и 2,5 г D,L-окси- ф -лактамной дикислоты в 5 мл воды разбавляют ацетоном при комнатной температуре до достижения точки помутнения. Для кристаллизации слабо мутный раствор охлеждфют до -20 С. Кристаллическую

О-окси- ф -лактамную полуторную натриевую соль собирают путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Сухие кристаллы весят 2,77г .

Фильтрат разбавляют ацетоном до точки помутнения и выдерживают при

-20 С. Вторичный выход полученной полуторной натриевой О-соли равен

0,249 г. Кристаллический продукт соЯ держит 7,53 воды (Карл Фишер) и

96,7Ж D-эпимера (ВЭЖХ) .

П р и и е р 3. РаЧтвор 0 6 r 0 L-окси- ф -лактамной динатриевой со251 8 ли и 0,3 г D,L -дикислоты (соотношение 2:1) в 0,9 мл воды разбавляют ацетоном до точки помутнения и выдерживают для кристаллизации при температуре приблизительно -20 С. Кристаллы полуторной натриевой О-соли о фильтруют, промывают и сушат. Кристаллический продукт весит 0,55 г.

П р и и е р 4. Перекристаллиза ция 0-окси- P -лактамной полуторной натриевой соли.

Раствор 2,068 r полуторной натриевой 0-соли в 2 мл воды разбавляют ацетоном до точки помутнения и после затравки выдерживают при температуре приблизительно -20 С, Первичный выход полуторной натриевой D-соли собирают фильтрованием, промывают и сушат. Бесцветный кристаллический продукт весит 960 мг.

Для перекристаллизованной полуторной натриевой О-соли получены следующие аналитические-данные.

Рассчитано,4: С 42,03, Н 3,54;

И 14,71.

С2р Н ш N Og йа, g 1Й О

Найдено,4: С 42,00; Н 3,19;

Й 14,52.

Натрий по атомно-абсорбционному анализу.

Рассчитано: Na 5,56 (с учетом

7,43 воды и 5Ф ацетона).

Найдено: Na 5,49.

Отношение D/L (ВЭЖХ),Ф: 95 7; 4 3.

Титрование (Н О): первоначально рН 3-,8; pKa) 2,5; рКа 3,7; рКа 10,2.

При титровании для завершения титрования образца полуторной натриевой соли от рН 3,7 до рН 5,7 требуется

0,5 эквивалента гидроокиси натрия.

Кажущийся молекулярный вес (титрование) 563; остаточные растворители (ЯИР): ацетон 5,153; содержание воды (Карл Фишер) 7,363.

Удельное вращение: () =-18,05 (рН 7,0, буФер); М5 -111,53(pH

7,0, буфер).

Пример5. Врастворl г (1,92 ммоль) аморфнои О,L-дикислоты в 0,48 мл воды добавляют 2,28 мл гидроокиси натрия (2,28 ммоль) . После добавления основания раствор разбавляют ацетоном до точки помутнения и охлаждают при температуре приблизительно -20 С. Холодный раствор затравливают кристаллами полуторной натриевой 0-соли и выдерживают на холоде.

Полуторную натриевую О-соль, выкри-.

О Обнз

О М _#_

Ho / бн — e — H аоо Ма О ж

800- Nd

ОСН Сн .

NH

600 %0

Нъ

НО бН вЂ” 0

СОИ

О нО 1н — б — жн

ОООН

7 нг 34 (. О ОН ! О Огиз

«а « «« !«

CHt

®б )fa Сн

Составитель 3. Латыпова

Редактор Е. Папп Техред А. Бабинец Корректор H. Демчик

Ъ

Заказ 2849/79 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 9252 сталлизовавшуюся из раствора,отфильтровывают и,сушат. Кристаллы весят 0,441 г. формула изобретения

1. Способ получения кристаллической формы D-конфигурации полуторной отличающийся тем, что к водному раствору смеси D,L-формы

7Р- (й-карбокси-А-(и-оксифенил)ацетаи D,L-формы динатриевой соли

7Р -(А -карбокси-4. -(п-оксифенил) ацетамидо)-7К -метокси-3-(1-метилв мольном соотношении соединения формулы II к соединению формулы !! от

1:1 до 1:6 соответственно добавляют ацетон и раствор охлаждают до температуры от -35 до - 10 С.

43

2. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут

51 10 натриевой соли 7ф-(-карбокси- -(и"

-оксифенил)ацетамидо) -7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы мидо) -7(-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы II

О(з тетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы !II при мольном соотношении соединения формулы II к соединению формулы III от l:1 до 1:2 соответственно.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США И 4138486, кл. 424/248.52, опублик. 06.02.79.