Способ очистки фенобарбитала

 

1. СПОСОБ ОЧИСТКИ ФЕНОБАР .БИТАЛА, включающий очистку углей раствора технического фенобарбитала в водном изопропаноле, кристаллизаИзобретение относится к улучшенному способу очистки фенобарбитала препарата психотропного действия, широко используемого в медицинской практике. Технический фенобарбитал, получаемый в промышленности гидролизом натриевой соли, зтилфенилциандииминобарбитурово Г кислоты содержит наряду с основным веществом продукты неполного гидролиза и-другие органические 1римеси. Известен способ очистки технического фенобарбитала перекристаллизаци:щло целевого продукта и последующую переработку маточных растворов, о тличающийся тем, что, с целью увеличения выхода, очистке углем подвергают раствор технического фенобарбитала в 45-50% водном изопропаноле при соотношении технический фенобарбитал : водный изопропанол 1:

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

РЕСГЭБЛИК

„„SU„„- 978559 (Sg 4 С 07 Р 239/62//А 61 К 3) 5) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

C(ТТ(. S

М i r Д И, 1 t

PP)„ „1., В

В-ВT В M); j °," .

В AOTOOCMOMV ВВВВВТВВВТВУ ю Л

° »

° »

° Ю

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

APH ГННТ СССР (21) 3222236/23-04 (22) 23.12.80 (46) 30.07.89. Бюл. У 28 (7)) Новокузнецкий научно-исследо.вательский химико-фармацевтический институт (72) Е.А. Савельев и А.И. Фомченкова (53) 547.854.5 07(088.8) (56) Роберт-Нику М.Ц. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. М. Медицина, )954, с. 228.

Кузнецова P.М., Эфран М.Ф. и Трифонова М.Ф. Метод перекристаллизации фенобарбитала.Реферативная информация. Серия "Химико-фармацевтическая промышленность". ЦБНТИ, М., 1976, вып..7, с.3. (54)(57) I. СПОСОБ ОЧИСТКИ ФЕНОБАРБИТАЛА, включающий очистку углем раствора технического фенобарбитала в водном изопропаноле, кристаллизаИзобретение относится к улучшенному способу очистки фенобарбитала— препарата психотропного действия, широко используемого в медицинской практике.

Технический фенобарбитал, получаемый в промышленности гидролизом натриевой соли этилфенилциандииминобарбитуровой кислоты содержит наряду с основным веществом продукты неполного гидролиза и. другие органические примеси.

Известен способ очистки технического фенобарбитала перекристаллизаци2 цию целевого продукта и последующую переработку маточных растворов, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью увеличения выхода, очистке углем подвергают раствор технического фенобарбитала в 45-50Х водном . иэопропаноле при соотношении технический фенобарбитал †. водный иэопропанол 1:(),9-2,1), перед последующей кристаллизацией отгоняют 30-50Х растворителя и маточные растворы после отделения целевого продукта . обрабатывают. неорганическим электролитом, в количестве )ÜÎ-150 г на литр маточного раствора, спиртовой слой отделяют, спирт отгоняют, из остатка выделяют исходный продукт, который направляют на следующую операцию очистки.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что в качестве неор ганического электролита используют хлорид натрия. ей из воды при соотношении фенобарби» тал:вода 1:47 с выходом 88Х.

Недостатками данного способа являются относительно .Низкий Выход про» дукта, большой расход воды, энергии и низкий съем продукта с единицы объема аппаратуры.

Известен также способ очистки тех-. нического продукта перекристаллиза цией из 85Х-ного изопропилового спирта при соотношении фенобарбитал:изопропиловый спирт 1:2. Недостатками данного способа являются снижение

3 978559 выхода продукта.и нестабильное качество фенобарбитала.

Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности и до5 стигаемому результату является способ очистки фенобарбитала, включающий растворение технического продукта в 25Х-ном изопропиловом спирте в присутствии активированного угля при соотношении технический продукт:

:водный спирт 1:5. Недостатками; дан-. ного способа очистки фенобарбитала являются относительно невысокий выход целевого продукта — 917., считая на технический фенобарбитал, невозможность в промышленных условиях выделить из маточных растворов фенобарбитал высокого качества, сравнительно большие объемы реакционной массы 20 и сложность процесса регенерации спирта из разбавленных водных маточников.

Целью изобретения являтеся повышение выхода фармакопейного фенобарбитала. 25

Это достигается предлагаемым спосо= бом, включающим очистку углем раствора технического фенобарбитала в 45507-ном водном иэопропаноле при соотношении технический фенобарбитал: 30 водный изопропанол 1:(1,9-2,1), отгонкой 30-50 растворителя перед последующей кристаллизацией, обработку маточных растворов после отделения целевого продукта неорганическим эле-35 ктролитом, например хлоридом натрия, в количестве 100-150 г/л смеси, отделения спиртового слоя, отгонки спирта и выделения исходного продукта из кубового остатка, который на - ..40 правляют на следующую операцию очист. ки. Иэопропиловый спирт-отгон с концентрацией 85-867 используют в последующих операциях очистки.

Очищенный фенобарбитал удовлетво- 45 ряет требованиям Государственной Фармакопеи СССР Х издания. Прямой выход фармакопейного продукта составляет

9),4-92,4 . Общий выход целевого продукта с учетом регенерации маточных растворов составляет 97,5-98Х.

Существенные отличия предлагаемого способа обеспечиваются совокупно- стью признаков: использование в качестве растворителя 45-50 -ного изо-, 55 .пропилового спирта при соотношении технический фенобарбитал: водный изопропанол 1:(1,9-2,1), отгонка 30-50Х растворителя и обработка маточных водйоизопропанольных растворов неорганическим электролитом, например хлоридом натрия, в количестве 100150 г/л смеси, отделение образовавшегося водного слоя и извлечение технического продукта высокого качества из спиртового слоя.

Уменьшение концентрации спирта в используемом водном изопропаноле ниже 457. способствует увеличению гидролиза продукта в процессе его растворения, что приводит к снижению выхода целевого продукта, и увеличивает объем маточных растворов за счет содержания большего количества воды.

Использование изопропилового спирта концентрацией вьппе 50Х снижает прямой выход продукта и ухудшает его качество.

Экспериментально показано, что обработка водноизопропанольных маточных растворов электролитом, например хлоридом натрия, обеспечивает возможность отделения основного количества воды при относительно низкой температуре 45-50 С, при этом фенобарбитал максимально переходит в спиртовый слой, большая же часть примесей остается в водном слое. Кроме того, использование данного приема резко сокращает длительность процесса переработки маточников и позволяет регенерировать иэ них технический продукт высокого качества Указанное количество хлорида натрия является оптимальным. Загрузка электролита в количестве менее рекомендуемого не обеспечивает расстояния и превращения раствора в гетерогенную систему, применение большего количества электролита не дает преимуществ, но при. водит к перерасходу хлорида натрия.

Пример l. В трехгорлую колбу. с работающей мешалкой, обратным холодильником загружают 212 мл (195,5 r) 457-ного водного изопропанола, 91,4 r технического фенобарбитала (80 г в расчете на 1007-ное вещество), смесь медленно нагревают до полного растворения фенобарбитала, прибавляют 4,3 г активированного угля марки ."А", выдерживают 10-!

5 мин при 85-86 С и при данной температуре фильтруют через обогреваемый друк-фильтр. Нестандартный друкфильтр сделан в лаборатории по подобию промышленного образца. Фильтрат принимают в предварительно нагре5 :978559 тую до 60-65 С трехгорлую колбу с прямым холодильником для отбора части дистиллята. Отбирают 45 мл (37,5 г) иэопропанола содержанием 85Х, что

5 составляет ЗОХ от загружаемого на растворение изопропилового спирта.

Фильтрат медленно охлаждают до 18О

20 С, фенобарбитал отделяют фильтрованием, промывают дистиллированной водой и сушат.

Получают 73,9 r фармакопейного фенобарбитала с содержанием основного вещества 99,9Х и температурой плавления 176-178 С. 15

К 1000 мл водноизопропанольного маточного раствора (от 8 операций ! перекристаллизации), содержаЩего

7Х фенобарбитала, 45Х изопропилового спирта, 45 воды и примеси добавля- 20 ют 150 г хлорида натрия, нагревают до 45-50 С при перемешивании до полного растворения соли. Раствор переносят в делительную воронку. Через

l0-15 мин раствор разделяется на 25 два слоя: верхний — спиртовый и нижний — водный слой. Водный слой отделяют и сливают в канализацию. Иэ спиртового слоя отгоняют 475 мл 85Хного изопропилового спирта (333,9 r 30 в расчете на 100Х-ное вещество)..Кубовый остаток охлаждают до 30-40 -С, разбавляют водой в соотношении 1:5

О

° j выдерживают 1 ч при 20 С. Выпавший осадок фенобарбитала отделяют фильт- 35 л ров анием, Получают 37,9 г технического фенобарбитала с содержанием основного п вещества 99,8Х, температурой плавлеО т ния 174-178 С. В пересчете на одну 40 перекристаллизацию из маточников с извлекают 4,7 г технического продукж та, который присоединяют к основной о операции перекристаллизации.

Прямой выход целевого продукта

92,4Х в расчете на загружаемый 100Хный технической продукт, общий выход с учетом регенерации маточников

98,0Х.

Фармакопейный продукт удовлетворя.ет требованиям Государственной Фармакопеи СССР Х издания.

Пример 2. В трехгорлую колбу с работающей мешалкой, термометром, обратным холодильником загружают !

94 мл (176,5 г) 50Х-ного водного изопропанола, 91,4 г технического фенобарбитала (80 r в пересчете на

l00X-ное вещество), смесь медленно нагревают до полного растворения фенобарбитала, прибавляют 4,3 r активированного угля марки "А". Дальнейшую обработку осуществляют аналогично примеру 1. Отбирают 53 мл (44 r) дистиллята с содержанием 85Х, что составляет 50Х от загруженного на растворение изопропанола, Получают 73,1 г фармакопейного фенобарбитала с содержанием основного вещества 100Х температурой плавления 176-178 С.

К 1000мл водноизопропанольного маточного раствора (от 8 операций перекристаллиэации), содержащего около 7Х фенобарбитала, 50Х изопропилового спирта, 40 . воды и примеси добавляют 100 г хлорида натрия. Дальнейшую обработку проводят аналогично примеру 1.

Из спиртового слоя отгоняют 546 мл

86Х-ного изопропилового спирта (388 r в пересчете на 100 -ное вещество), Получают 42,6 г технического фенобарбитала с содержанием основного ещества 99,7Х, температурой плавения !74-178 С. В пересчете на одну перацию перекристаллизации из маочников извлекают 5,3 г технического родукта, направляемого на перекрисаллизацию. . Прямой выход целевого продукта > оставляет 91,4Х в расчете на эагруаемий 100Х-ный технической продукт, бщий выход с учетом регенерации маточников 97,5 .

45 Фармакопейный продукт удовлетворяет требованиями Государственной

Фармакопеи СССР Х изд.

Таким образом, использование предлагаемого изобретения позволяет уве50 личить выход целевого продукта на

7,0Х и значительно упростить процесс регенерации изопропанольных маточников.