"Материал Ведьипари Севеткезет" и "Хуман,Олтоаньагте»рмеле еш Кутато Интезет" (BHP) -=4 (72) Авторы изобретения (71) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОКИСЛОТ

1, 2-ДИГ ИДРОХИНОЛИНА

Изобретение относится к способу . получения новых производных сульфокис лот 1, 2-дигидрохинолина общей формулы. Е -Х1

Е3а Ж)

Н 31 32Н 10 где Х1 и Й вЂ” водород или остатки формул -SOg -МНо или

Фiв)l

-SO -О-Ие,* - и- ) в последней из которых Ме означает, щелочной металл и 2„и Z2 представля- 15

-ют независимо друг от друга водород или остатки формул

Ру2

QH» э

СН2 (yj 3 н,С

И н б н,с

Е2 т

I н,с ю н

2 в которых Х „и Х имеют указанные значения, причем rio меньшей мере один из Х и Х2 или в случае наличия также Х и/или Х>, но меньшей мере один из Х„, Х,(или в случае наличия)

Х1 и Х2 один из Х1 и X2t Х 1 и Х2 отличается от водорода, обладающих терапевтическим действием.

Известен способ сульфирования па рафинов с помощью дымящей серной кислоты 11 3.

Цель изобретения вЂ” синтез. новых соединений, обладающих ценными фйзяологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных сульфокислот 1,2-дигидрохинолина 6,6 -метилен-бис-(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин) или его про изводные общей формулы .

990083 где Z u Z - независимо друг от друга водород или остатки формулы

Ы кС а н С 5, (У1() подвергают сульфированию для введения I группы сульфокислоты с 1 мол. 10 .экв. для введения 2 групп сульфокислоты с 2 мол.экв., для введения

3 групп сульфокислоты с 3 мол.экв. и для введения 4 групп сульфокислоты с 4 мол.экв. серной кислоты или олеу- 15 ма и/или сульфохлорированию для введения 1 группы сульфохлорида с

1 мол.экв., для введения 2 групп сульфохлорида с 2 мол.экв, для введения 3 групп сульфохлорида с 3 мол.экв 20 и для введения 4 групп сульфохлорида с 4 мол.экв. хлорсульфоновой кислоты и полученные соединения выделяют в свободном виде или переводят в их соли взаимодействием с гидрата- 25 ми щелочных металлов или в сульфоамиды взаимодействием их с аммиаком.

Пример 1. 358 г 6,6 -метилен-бис(2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина) растворяют в 1000 г 96%-ной серной кислоты и смесь перемешивают при 80-95О С до образования прозрачно)го раствора, после чего ее вливают в насыщенный раствор хлористого натрия. Реакционная смесь охлаждается ,и при этом выпадает. осадок б,б -метилен-бис(2,2-диметил-4-метансульфокислота-й-1,2-дигидрохинолин), захватывающий количество хлористого натрия. для очистки сырого продукта его 40 смешивают с водной суспензией эквимолекулярного количества гидроокиси кальция и растворимую в воде кальциевую соль дисульфированного продукта отделяют путем фильтрования, l а к водному раствору добавляют эквимолекулярное количество хлористого натрия. Выпадающий осадок карбоната кальция отфильтровывают, а образующийся б,б -метилен-бис(2,2-диметил-4-метансульфокислота-Na-1,2-дигидрохинолин) выделяют после упаривания водного раствора. При желании полученный продукт можно перекристаллизовать из смеси воды и метанола, взятых в объемном соотношении 55

1:1.

Выход 505 г.

Рассчитано: мол. вес 562,S 11,38%.

Найдено: мол. вес.559,$ 10,82%.

Пример 2. В колбе, снабжен- 60 иой мешалкой, термометром, газоотводной трубкой и капельной воронкой, перемешивают раствор 358 г 6,6 -меI ,тилен-бис(2,2,4-.триметил-1,2-дигидрохинолина) в 1500 г метйленхлорида.

При охлаждении и перемешивании к раствору добавляют 350 х хлорсульфокислоты, поддерживая температуру рав-. ной 5-20 С. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газообразного хлористого водорода, после чего ее выливают на 300 г измельченного льда и отсасывают на фильтре выпадающий в осадок 6,6 -метилен-(2,2-диметил-4-метансульфохлорид-1,2-дигидрохинолин-2,2,4 -триметил-1, 2 -дигидрохинолин ).

365 г полученного таким способом сырого моносульфохлорида кипятят с

15Ъ-ным водным раствором гидроокиси натрия до тех пор, пока рН раствора не будет равным 7,2. Выпадающую в осадок натриевую соль моносульфокислоты после охлаждения отделяют и очищают через получением кальциевой еоли по способу в соответствии с примером 1.

Получают 345 r б,б -метил-(2,2-диметил-4-метансульфокислота-Na-1,2-дигидрохинолин-2,2,4 -триметил-1,2 -дигидрохинолина), Пример 3. 365 г полученного по способу в соответствии с примером

2,6,6 -метилен- (2,2-диметил-4-метансульфохлорид-1,2-дигидрохинолин-2,2,4 -триметил-1,2 -дигидрохино1 1 I I лина) растворяют в 500 мл воды и добавляют к полученному раствору при перемешивании 300 мл 20%-ного раствора гидрата окиси аммония. Смесь нагревают до 70 С. При ее охлаждении выпадает осадок б,б -метилен-(2,2-диметил-4-метансульфоамид-1,2-дигидро-! I хинолин-2,2,4 -триметил-1,2 -дигидрохинолина), который отсасывают на фильтре и перекристаллизовывают из смеси метанола и воды, взятых в объемном соотношении 1:1.

Получают 315 г продукта, мол. вес которого, определенный с помощью эбуллиоскопии, равен 437 (рассчитанный мол. вес равен 441), Указанные соединения могут вводиться в организм перорально или парентерально в виде соответствующих препаратов. Эти препараты содержат в качестве активного вещества одно или несколько полученных соединений.

Активность соединений в соответствии с изобретением определяется

in vitro, для чего измеряется их ингибирующее действие на полимеризацию акриловой кислоты при 60. С и сравнивается с аналогичным действием 3,5-ди-трет.бутил-4-окситолуола (ВОТ) и

L-аскорбиновой кислоты. Тем самым определяется способность соединений к связыванию радикалов °

Необходимое для полимеризации время для каждого из случаев составляет, ч:

990083

Контрольный опыт 16

SOT Ti О, 02К 120

L-аскорбиновая кис-. лота,,0,02% 1&

МДТХ-дисульфокислота, 0,02% 400

Из проведенных на мышах опытов по определению острой токсичности . соединений установлено, что в случае солей щелочноэемельных металлов монои дисульфокислот соответственно мо- 10 но- и дисульфоамидных производных при однократном введении их в количестве 5 г/Kl" смертность в течение

10-дневного периода составляет ОЪ, т.е. выше 5 r/êã. При парентеральном

-введении (доза 3 г/кг) смертность составляет ОЪ. Проводившиеся в течение 90 дн. испытания на токсичность.. показывают, что при введении в организм соединений в количестве 250 кг/кг. 20 веса подопытного-животного они не оказывают токсического действия.

Новое действие соединений, полученных предлагаемым способом исследовалось вначале при облучении всего организма подопытного животного.

В качестве подопытных животных использовались мыши со средним весом

20-22 г по 8 самцов и 8 самок в каждой группе. Все тело контрольной груп.пы животных облучалось дозой 7 ги.

Тем мышам, на которых изучалось . действие соединений, в .течение 10 дн.вводили перорально новое антиокислительное средство в количестве 0,5 г/кг в день. После окончания курса лече.ния все тело подопытных животных облучалось дозой 7 ги. Существенной разницы в действии различных водо- ° растворимых антиокислительных активных веществ не наблюдалось. В резуль- 40 тате опытов установлено, что по истечении месяца из контрольной группы в живых остались две мыши, тогда как ,из группы мышей, прошедших курс лечения, в живых осталось в среднем 45

12 мышей. Для Х -распределения это дает р < 0,001. В случае 01 дозы мо дификационный фактор равнялся 3,5.

Модификационный фактор (МФ) означа ет отношение смертности животных, .прошедших курс лечения. Перед облучением подопытных животных 0 --дозой (предпочтительно за 2 ч) им вводили парентерально 1000 мг/кг живого веса натриевой соли МТДХ-дисульфокислоты. Эащитное действие соединений при этом составляло 100%. Этот . результат важен, так как известные радиозащитные соединения, такие, как цистеин, цистамин бета-меркапто- 6 амин, AET (S-2-аминоэтил- изотиуронийдигидробромид) и S-2/3-амино-про пил-амин )-этилтиофосфорная кислота (MP-2721):эффективны только при субтоксичных дозах, а продолжительность их действия после введения очень мала. Известно, что соединения, обладающие радиозащитными свойствами, лучше защищают клетки здоровых тканей, чем клетки злокачественных опухолей.

У соединений в соответствии с изобретением концентрация плазмы водорастворимого антиокислителя на порядок выше, чем соответствующая величина МТДХ. При определении концентрации плазмы в ней наряду с неразложившимся соединением, являющимся, по-видимому, первым метаболитом, обнаружен Также МТДХ, образовавшийся в результате десульфирования. При этом МТДХ обнаруживался в такой концентрации как будто в организм вводилось не соединение в соответствии с изобретением, а сам МТДХ. МТДХ обнаруживался также и в печени. Радиозащитное действие водорастворимых антиокислителей объясняется тем,что энергия изчлучения концентрируется в первую очередь на веществе, обладающем антиокислительными свойствами и стабилизирующим действием на мембраны, и поэтому образующиеся под действием облучения радикалы и перекиси теряют свою активность в насыщенных кислородом клетках.

Новые сульфопроизводные в то время как они защищают здоровые клетки от радиоизлучения, образующиеся при длительном, систематическом введении их в организм МТДХ повышает чувствительность к облучению гипоксимических клеток. Новые активные вещества могут, таким образом, использоваться для лечения всех тех опухолей, для лечения которых с успехом используется МТДХ. В опухолях на стадии их развития до "половины жизни" и в метастазах непрерывно возрастает концентрация свободных радикалов и перекисей, обнаруживае-, мых с помощью электроспинового резонанса (ЭСР.) .

Канцерогенные вещества, имеющие ся в окружающей среде, играют су-е щественную роль при возникновении злокачественных опухолей. Эти вещества содержат свободные радикалы или способствуют их образованию в живом организме. Можно поэтому ожидать, что соединения с антиокислительными свойствами, нейтрализующие активность радикалов, оказывают антиканцерогенное действие. Благодаря тому, что предлагаемые соединения контролируют реакции свббодных радикалов, они могут использоваться для терапевтических и профилактических целей.Это доказано на модельной системе, в качестве которой использовалось гепатотоксическое и в то же время канцеро генноефвещество, а именно диметилсульфофсид.

990083 х

cH3 CIj скз

-SO<-ИН

2 или () -502 -0-Ие

Н36

СвЂ”

Н С

Е ИЛИ

2 2

Civ) з (уц сн нс Еь н,с .м

0,3 мп диметилсульфоксида в виде водного раствора вводили парентерально или подкожно мышам. При этом в течение 10 дн. 7 иэ 10 подопытных животных погибали. Если же мышам вводили парентерально или подкожно 100 мг ди- . сульфокислоты или бО мг.дисульфоами- да, растворенных или суспендированных, в смеси воды и диметилформамида, то смертность составляла ОЪ, т.е. наблюдалось 100%-ное защитное действие.

Механизм действия новых антиокислительных веществ до конца не выяснен.

Тем не менее тормозящее действие их на развитие опухолей убедительно доказано. В присутствии большого ко- 15 личества витамина С бетанафтиламин не вызывает рака мочевого пузыря, а в тех случаях, когда в пищевые продукты добавляются антиокислительные вещества, смертность среди пациентов 2() с раком толстой кишки и раком желудка ниже.

До настоящего времени известные синтетические вещества с ярко выраженными антиокислительными свойствами нельзя было использовать в терапии вследствие их токсичности и неблагоприятных фармакокинетических свойств. Водорастворимые нетоксические и в то же время высокоэффективные антиокислительные средства могут таким образом применяться не только в терапии, но и для профилактики действия канцерогенных веществ и предшественников (например, бенэопирина, диметилбензантрацена, в случае предшественников канцерогенных нитрозоаминов и т.д.), когда канцерогенное действие связано с реакциями свободных радикалов. При этом они могут вводиться в организм перорально или 4О парентерально.

Кроме того, обнаружено, что фармацевтически активные соединения также способствуют снижению или увеличению чувствитеЛьности к радиоизлучению 45 в течение периода 30 мин вЂ” б ч после радиации. Эти соединения повышают токсичность оксигенного эффекта у новорожденных крыс. вещества, обладающие антиокисли- 50 тельными свойствами, тормозят распад хлоэстерола и могут, таким образом, использоваться при лечении атеросклероза, а также болезней .с наследственной дегенерацией, например болезни 55 .

Спирмейера-Фогта, или некоторых типов гемолитической анемии новорожденных и церроза печени, т.е. в тех случаях, когда при возникновении болезней или их патогенезе играют роль реакции 60 свободных радикалов.

Формула изобретения

Способ получения производных сульфокислот 1,2-дигидрохинолина общей формулы 65 н С И

z,e М

Е где Х и X> вЂ” водород или остатки формул в последней из которых Ne вЂ” щелочной металл,Zg и 22 вЂ” независимо друг от друга водород или остатки формул

3 Ñ-

КзС

1 I где Х и Х 2 имеют указанные значения Х. и Х2 причем по иеньшей мере один иэ Х и

X или в случае наличия также Х

1 и или Х2, по меньшей. мере один иэ

Ф 1

Х«Х2, Х и Х > отличаются от водорода, отличающийся тем, что б,б -метилен-бис- 2,2,4 вЂ .триметил-1,2-дигидрохинолин ) или его производные общей формулы

H3(I 3

Н се

3 где j u Z вЂ” независимо друг от друга водород или остатки формулы (ч i) M подвергают сульфированию . для введения 1 группы сульфокислоты с

1 мол.экв.,для введения 2 групп сульфокислоты с 2 мол.экв. для введения

3 групп сульфокислоты с 3 мол.экв. и для введения 4 групп сульфокислоты с 4 мол.экв. серноЯ кислоты или олеума и/или сульфохлорированию для введения 1 группы сульфохлорида с.990083

Составитель Г.Жукова

Редактор Н.Швыдкая Техред И.Гайду Корректор E.Paa

Заказ 11160/79 Тираж 416 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4

1 моп.экв.,для введения 2 групп сульфохлорида с 2 мол.экв..> для введения 3 групп сульфохлорида с

3 мол.экв. и для введения 4 групп .сульфохлорида с 4 мол.экв. хлорсульфоновой кислоты и полученные соедине-.5 ния выделяют в свободном виде или пес реводят в их соли взаимодействием с гидратами щелочных металлов илн в суль. фоамиды взаимодействием их с аммиаком.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Картнер П. Курс органической химии. Л., изд-во.X-Л, 1960, с. 28.