Способ получения 3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9- ен-5,17-диона

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОВРЕТЕНИЯ (ssi999977

Соеоэ Советс«нх

Социалист нчеамнх

Распублик

К НА1енту (И) Дополнительный к атенту{53)М. Кл.з

С 07 Х 1/00

С 07 Г 17/00

С 07 С 49/597 С 07 С 49/613

ФЪ 61 К 31/56

{53) УДК 547. 689. в 6. 07 (088. 8) (22) Заявлено 180679 (2т) 2776318/23-04 (32) 19. 06. 78 (33) cQJA (23) ПрноритетГосударстмнный комитет

СССР но дедам изобретений и открытий (33). 916443

Опубликовано 2402.83 бюллетень йо 7

Дата опубликования онисання 23.0283.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,3-ЭТИЛЕНДИОКСИ-4,5-СЕКО--19-НОРАНДРОСТ-В-ЕН-5,17-ДИОНА

Ъ ФЮ ЮВ () iÜ (III) Изобретение относится к.усовершенствованному способу получения 3,3-этилендиоксн-4,-5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-диона формулы Э который находит применение в качестве промежуточного продукта в синтезе фармакологически активных стероидов.

Известен способ получения 3,3-зтилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-диона формулы (I), заключающийся в том, что 3,3-этилендиокси-5-оксо-17р-окси-4,5-секоэст у-т(-ен окисляют раствором хромового 2Е ангидрида в серной кислоте в ацетоне при -10 С. З,З-Этилендиокси-17 -окси-5-оксо-4,5-секоэстра-9-ен получают из 1-окси-4-(2-карбоксиэтил)—

-7а-метилгидриидан-5-она, который 2$ нагреванием в уксусном ангидриде с ацетатом натрия превращают в д-лактон 1-ацетокси-4-(2-карбоксиэтил)-7а-метил-3a,4,7,7а-тетрагидроиндана. Последнии. подвергают вэаимодействию с магнийорганическим соединением общей формулы где Х вЂ” хлор или бром, в простом эфире при -60 С, и полученное вещество обрабатывают щелочью в водном спирте при температуре кипения (.Х) .

Недостатком известного способа является относительно невысокий выход целевого продукта, Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-диона формулы (I)

4-(2-карбоксиэтил)-7а-метилгидриндан-1,5-дион подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом в присутствии третичного амина и полученный смешанный ангидрид формулы

999977 обрабатывают магнийорганическим сое« динением общей формулы (II) в простом эфире при -80 - -55 С с последующим нагреванием полученного соединения формулы

0

10 в водном спирте в присутствии основания при температуре кипения с последующим выделением целевых продуктов, 5 известным методом.

Причем в качестве третичного амина предпочтительно используют три.тчламин.

Отличительными признаками способа являются использование в качестве производного 4-(2-карбоксиэтил)-7а-метилгидриндан-5-она 4-(2-карбоксиэтил)-7а-метил гидриндан-l,5-диона, который подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом в присутствии третичного амина и взаимодействие полученного смешанного ангидрида формулы (III)

<<%)z«<<(s)s с магнийорганическим соединением формулы (II) при -80 — -55 С с образованием соединения формулы (IV)

О

4S

Предпочтительно пивалоилхлорид и амин используют приблизительно в эквимолярных количествах.,Реакцию ацилирования осуществляют в инертном.. органическом растворителе, например .в простом эфире, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране. Тетрагидрофуран особенно предпочтителен. Применение простого эфира в этой стадии реакции и отсутствие значительного избытка хлорангидрида и амина позволяют осуществить следующую стадию добавления реактива Гриньяра в том же растворителе без необходимости очистки смешанного ангидрида или отделения образовавшейся хлористоводо- 6() родной соли третичного амина.

Стадию образования смешанного ангидрида Формулы (III) осуществляют при температуре приблизительно -50

+20 С, наиболее предпочтительно -30 — 6$

-10 С, в течение приблизительно от

15 мин до 2 ч. Ход реакции образования смешанного ангидрида контролируют по осаждению из реакционной смеси хлоргидрата триэтиламина .

Смешанный ангидрид отделяют от растворителя фильтрованием и испарением, однако предпочтительно не отделять это промежуточное соединение, а непосредственно использовать тетрагидрофурановый раствор смешанного ангидрида в следующей стадии процессов.

Предпочтительно реактив Гриньяра общей формулы (II) применяют в виде раствора в тетрагидрофуране концентрацией 0,5-2,0 М, предпочтительно около 1,0 М. Реактив Гриньяра добавляют к раствору смешанного ангидрида при -?Π— -65M, Соединение формулы (IV) подвергают циклизации в трициклическое соединение формулы (I) в присутствии основания. Циклизацию в щелочной среде (осуществляют с применением гидроокиси натрия или гидроокиси калия в среде водного растворителя, предпочти- . тельно в среде водного спиртового растворителя, например водного раствора метанола. Хотя количество щелочи по отношению к соединению (IV) не имеет решающего значения, предпочтительно применять основание в 210-кратном молярном избытке.

Реакцию циклизации осуществляют при 40-80 С, лучше всего при температуре кипения водно-спиртовЬго растворителя. Реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа, например азота.

Применение изобретения без отделения или очистки промежуточных соединений позволяет получить приблизительно 80Ъ выход трициклического соединения формулы (I).

Пример. Раствор 5 г (+)

7а)Ь-метил-2,3,3аД.,4,5,6,7,7а-октагидро-lН-инден-1,5-дион-4с(=(З-пропионовой кислоты) с т.пл. 108-109 С в

48 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) и 2,12 r триэтиламина охлаждают в атмосфере азота до -30 С. После перемешивания в.течение 5 мин при

-30 вводят шприцом 2,56 r триметилацетилхлорида. Смесь оставляют нагрее ваться до -20 +3 С и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин .

Лликвотную часть фильтруют и упаривают досуха. Полученный смешанный ангидрид (+) -7а Ъ-метил-2,3,3а4„4,5, 6,7,7а-октагидро-lH-инден-1,5-дион-44.-(3-пропионовой кислоты) и пивалевой кислоты показывает следующие характеристические пики в ИК-спект- ре: 1820, 1745, 1710, 1010 и 1040 см.

Реакционную смесь охлаждают до

-70 С и добавляют в течение 40 мин

22,1 мл 0,95М реактива Гриньяра в

999977 СК вЂ” — (e )3 NqX

О

QMgg $0 <(

35 соединением формулы 11 при темпера-. туре -80 - -55 С с последующим наг-: реванием полученного соединения формулы ХУ н-5 17нован

2 ю50щий ре— тично амин. приня зе

55 565, кл. 1

Составитель Т .. Л

Техред Т.фанта

Редактор О. Половка

Заказ 1186/80 Тираж 385 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-.35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, Ул. Проек.гн:i<(, 4 тетрагидрофуране, полученного из

5-хлор-2-пентаноэтиленкеталя, поддерживая температуру в интервале -67

-70 С. После перемешивания в течение . еще одного часа смесь оставляют нагреваться до -20 С и затем обрабатывают 25 мл воды. После энергичного перемешивания в течение 5 мин отгоняют тетрагидрофуран при минимальном контакте раствора с воздухом. Аликвотную Часть обрабатывают и получают (+) За,7а-транс-4-1 7,7-(этилендиокси)-3-оксо-октил)-7а Ь-метилпергидроиндан-1,5-дион.

ИК-спектр: 1740, 1710, 1370 см

Масс-спектр, m/е : 350,- 335. i5

ЯМР-спектр: 3,94 (S, 4Н), 1,30 (S, ЗН), 1,16 (S ЗН) м.д..

Оставшийся продукт обрабатывают .

30 мл метанола, затем раствором

7,1 г KOH в 20 мл воды и промывают - gp еще 30 мл метанола. Полученную сус-. пенэию нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение одного часа, охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют пу- 25 тем добавления 6,75 мл ледяной уксусной кислоты. Метанол отгоняют в вакууме и полученную гетерогенную смесь экстрагируют 40 мл эфира и трижды порциями по 25 мл. Соединенные органические экстракты промы.вают 20 мл концентрированного водного раствора карбоната натрия, 20 мл воды и 20 мл солевого раствора, затем сушат сульфатом натрия.

После фильтрования и упаривания в вакууме получают (+) -3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-дион в виде бесцветного масла.. „

ИК-спектр:1740, 1665, 1605, 1055 см.

УФ-спектр: 248 нс (р = 40

13100, МеОН).

f43 = +43, 1 (Lit: 44,5 + 2 С), Масс-спектр, m/å: 331, 317.

ЯМР-спектр: о 3,91 (S, 4Н), 1,34 (S, ЗН), 1,02 (S, ЗН) м.д. . 45

Формула изобретения

1. Сйособ получения 3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9 — е

-диона формулы 1 йа основе производногО 4-(2-карбоксиэтил)-7а-метилгидринданона-5 с использованием магнийорганического соединения общей формулы II где Х вЂ” хлор или бром, в простом эфире при охлаждении с последующей обработкой продукта реакции основанием в смеси воды со спиртом при температуре кипения и выделением целевого продукта, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве производного 4-(2-карбоксиэтил)-7а-метилгидринданона-5 используют 4-(2-карбоксиэтил)«

-7а-метилгидриндан-1 5-дион, который подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом в присутствии третичного амина, и полученный смешанный ангидрид формулы III ном спирте в присутствии осия при температуре кипения.

Способ по п. 1, о т л и ч а с я тем что в качестве т

ro амина используют триэтилИсточники информации, тые во внимание при эксперти

Выложенная заявка ФРГ .Р 1903

2025/07, 1969 (прототип) ° евашова

Корректор М. Шароши