Способ получения производных простациклина или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советскик
Социапистическик
Республик ( 3 (51) М. Кл. С 07 С 177/00I/ А 61 K 31/557 (23) Приоритет - (32) 1 8 . 1 0 .78 Гасударственный кемитет СССР llo делам каебретеиий и вткрытий (3 I ) Р2845770. 7 (33) фРГ Опубликовано 07.03.83.Бктллетень Ля 9 (53) УДК 547.514. ..71 ° 07(088.8) Дата опубликования описания 07.03.83 Иностранцы Вернер Скубалла, Бернд Радюхель, Хельмут Герда Ианнесманн, Вольфганг Лозерт (ФРГ) и Хорхе Казальс (Испания) «« «- «««« брюргеы:; ...,, 1 : i (72) Авторы изобретения Иностранная фирма "Шеринг АГ" (фИ ) Ф 1 1 . . ф ""- ««««1, „ 4 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАЦИКЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С Н(СН ) СРОК g-M-D-Е R СИ Ф -С3 0Н Изобретение относится к получению не описанных в литературе производных простациклина общей формулы Й, где R - водород или низший алкил; А - этилен, транс-винилен или т5 .(-С 3 С-группа; W - свободный или защищенный тетрагидропиранильной группой оксиметиленовый радикал или радикал 20 где гидроксил может находиться в с .-или Р --положении; D и Е вместе — прямая связь; или О - прямая или разветвленная алкиленовая группа с 1-6 атомами углерода, незамещенная или замещенная атомом фтора; Е - группа -С = С вЂ” или прямая связь; R - алкил с 1-6 атомами углерода Ф или алкенил с 1-6 атомами углерода; R - гидроксил или тетрагидропираЪ нилоксигруппа, или их олей, обладающих фармакологической активностью. Известен способ получения олефинов с помощью реакции Виттига - взаимодействия карбонильных соединений с илидами трифенилфосфония t 1). Цель изобретения - получение новых фармакологически активных производных простациклина общей формулы 03754 а 3 10 или их солей, основанные на исполь-: зовании известной реакции. Поставленная цель достигается описываемым способом получения прЬ изводных простациклина общей формулы 1 или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы где Й, R>, А, И, О, Е имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реактивом Виттига Формулы (C H } Р = СН{СН ) СОО (Щ} ,а затем в любой последовательности разделяют на изомерь1 и/или .освобождают защищенные оксигруппы, и/или этерифицируют свободную карбоксильную группу, или карбоновую кислоту переводят в соль с последующим выделением целевого продукта известными методами. Взаимодействие соединения общей формулы П с реагентом Виттига формулы III, который получают из соответствующей соли Фосфония с метан.сульфинилметилнатрием или метансульфинилметилкалием, трет-.бутилатом калия в диметилсульфоксиде, проводят при 0-100 С, преимущественно при 2080 С, в апротонном растворителе, преимущественно диметилсульфоксиде или диметилформамиде. Разделение полученных при этом олефинов, конфигурации 7 и Е проводят хроматографией ) на колонках или в тонком слое. Омыление эфира простагландина проводят известными методами, например с основными катализаторами. Карбоксисоединения превращают, например, с диазоуглеводородами из" вестным способом. Этерификацию с диазоуглеводородами проводят, наг ример раствором диазоуглеводорода в инертном растворителе, преимущественно в диэтиловом эфире, смешивают с карбоксисоединением в этом или в другом инертном растворителе, например, таком,как метиленхлорид. Предлагаемые соединения понижают. давление крови и обладают бронхорасширяющим действием. Кроме того, они приемлемы для подавления тромбоцитной агрегации. Таким образом, новыми простациклиновые производные общей формулы 1 являются ценными фармакологическими агентами, Их сравнение с соответст-! о вующими простагландинами показывает, что они обладают эффективностью в. аналогичном спектре, повышенной специфичностью и, что важнее всегозначительно более длительным дей35 ствием. В сравнении с PG l< они отличаются повышенной стойкостью. Новые простагландиновые аналоги общей формулы 1 обладают свойствами, типичными для простациклинов, в частности щ способностью понижать сопротивление периферийных артериальных и коронарных сосудов, подавлять тромбоцитную агрегацию; обеспечивать лизис сгустков, тромбоцитов, миокардиаль2$ ную цитозащиту, а значит способностью понижать системное давление крови без одновременного уменьшения минуTHoro объема .сердца, коронарной ,перфузии крови и ударного объема. Их можно использовать для профилактики и терапевтического лечения сердечной недостаточности тромбоза коронарных,сосудов, инфаркта миокарда, заболевания периферических сосудов, заболевания периферических артериаль35 ных сосудов, артериосклероза, тромбоза, при шоковой терапии, подавлении бронхоспазм, подавлении секреции желудочного сокз и защиты клеток желуд40 ка, а также слизистой оболочки кишок. Они обладают антиаллергическими свойствами, способностью уменьшать сопротивление легочных сосудов и давление крови в легких, усиливать кровяной поток в почках. Их применяют 45 вместо гепарина и .в качестве стимуляторов диализа гемофильтрации, для консервации кровяной плазмы, в особенности тромбоцитов, ослабления болей при родах, для лечения токсикоза 50 беременности, улучшения, мозгового кровообращения. Кроме этого, эти новые простагландиновые аналоги общей формулы I проявляют антипролиферативные свойства. При внутривенном введении наркоти зированным кроликам соединения общей формулы I дают по сравнению с Pgjg 3754 d ракт водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентным проявителем пентанпростой эфир. Получают 6,1 r циклопентанола в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500, 2940, 2855, 920, 968, 998 см ". 1г. (1S, 2 й, 3S, 4R)-Бензилоксиметил-2- (проп-2-ен-1-ил) -1-тозилокси -4- (тетрагидропиран-2-илокси)- циклопентан. К раствору 12,5 г полученного по примеру 1в спирта в 26 мл пиридина добавляют 13,6 г п-толуолсульфонил-. хлорида и перемешивают 2 дня при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем смешивают с 6 мл ледяной воды, перемешивают 2 ч при ;омнатной температуре, разбавляют 0,6 л эфира и встряхивают последовательно с водой, очень холодным 43-ным раствором серной кислоты, водой1 5ь-ным раствором бикарбоната натрия и три раза с водой. Сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.. Получают 17,3 г тозилата в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2950, 2863, 1600, 1365, 1175, 803 см . 1д. (1R, 2R, 35„4 R)- 3- Бензилоксиметил-2-(проп-2-ен-1-ил)-4-тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентанол. К раствору 17 г полученного по примеру 1г тозилата в 500 мл ДМСО прибавляют 51 г нитрита калия и перемешивают 2,5 ч при 65 С в атмосфере аргона. Затем выливают в 203-ный раствор хлорида натрия, экстрагируют 5х250 мл смесью пентан-эфир (1:1), трижды промывают органическую фазу 100 мл рассола, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (3:2) 7,8 г инертного спирта в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, 3450, 2950, 2864, 1000, 974, 918 см 1е. (1R, 2R, 3S, 4R)-3-Бензилоксиметил-2-(проп-2-ен-1-ил)-4-тетрагидропиран-2-илокси)-1 -тозилоксициклопентан, 45 По аналогии с примером 1г получают из 6,8 г изготовленного по примеру 1д спирта,9,5 r тозилата в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2950, 2863, 1645, 1602, 1375, 1177, 975, 910 см. 5 100 более сильное и существенно более дли. тельное снижение кровяного давления без влияния на другие- гладкомышечные органы или функции органов. Пример1. S 1а. (1 S, 5R, 6S, 7R)-6-Бензилоксиметил-7-(тетрагидропиранил-2-ил-ок-. си)-2-оксабицикло/3.3;О/ октан-3-он. Раствор 14,5 г (! S, 5R, 6S, 7R)-6.-бензилоксиметил-7-окси-2 окса-бицик- 1в ло/3.3.0/октан-3-она, 6 мл дигидропирана и 40 мг и-толуолсульфокислоты в 300 мл абсолютного метиленхлорида перемешивают 1 ч при 5 С. Затем разо бавляют эфиром, встряхивают с 43-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтрального значения рН, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 21 г эфира тетрагидропиранида s виде бесцветно ?0 го масла. ИК-спектр: 2950, 2860, 1770, 1458 см- 1 1б. (1S, 3Б,Я 6S, 7R)-6-Бензил" оксиметил-3-окси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-2 -оксабицикло/3.3.0/ ок- 25 тан. К,раствору 21 г полученного по примеру 1a,продукта в 940 мл абс. толуола прикапывают при -70 С в атмосФере аргона 160 мп 1,2 М раствора зф гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Перемешивают 30 мин при -70ОС, по - каплям смешивают с 5 мл изопропанола (можно нагреть до -10 С), сме шивают с 70 мл воды, перемешива35 ют, 2 ч при комнатной температуре,. Фильтруют и упаривают в вакууме. Получают 20 r лактола в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, .3400 (шир), 2950, 2860, 1457 см. 1в. (1 S, 2 R, 3S, 4 R)- 3- Бензилоксиметил-2-(проп-2-ен-1-ил) -4-(тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентанол ° К раствору 26,8 г метилтрифе нилфосфоний бромида в 75 мл абс. диметилсульфоксида (ДМСО) прикапывают при 15 С в атмосфере аргона 77 мл 1,04 М раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и пеЫ ремешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют раствор 7 г полученного по примеру 1б лактола в 50 мл абс. ДМСО и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Смешивают с 500 мл ледяной воды, четыре раза экстрагируют порциями по 200 мл смеси пентан-простой эфир (1.:;1) промывают органический экст7 1003 1ж, (1S, 2S, 3S,4R)-1- (бис-Этокси карбонил)- метил-3 -бензилокси- метил-Z-(проп-2-ен-1-ил)-4- тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентан. К раствору 30,2 г диэтилового эфи- ь ра малоновой кислоты в 125 мл трет; бутанола добавляют 10,6 г трет.-бутанола калия и перемешивают 1 ч при 60-80 С, затем добавляют раствор 9,5 г полученного по примеру 1 е тозилата в 45 мл трет.-GyTaHoaa и перемешивают 26 ч с обратным потоком в атмосфере аргона. Затем разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральльного значения рН, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме, Летучие компоненты отгоняют от остатка с помощью дистилля гора из кварцевого стекла при давлении 0,1 торр и 60-80 С, После хроматографической 2о очистки на силикагеле со смесью пентан-уксусный эфир (4:1) получают 5,5 г указанного двойного эфира в аиде бесцветного масла. 1з. (1R, 25, 3S, 4Р)-1- Этоксикар- 25 бонилметил-3-бензилоксиметил-2- - (проп-2-ен-1-ил)-4- (тетрагидропир ан-2-илокси)- ци клопентан. 4.6 г полученного по предыдущему примеру двойного эфира, 1,06 г циани-3о да натрия в 30 мл ДМСО перемешивают 20 ч при 150ОС в атмосфере аргона, затем разбавляют 300 мп смеси эфирпентан (1:1), трижды встряхивают с порциями по 50 мл водь и сушат сульФатом магния и упаривают в вакууме. Псоел хроматографической очистки на сипикагеле со смесью пентан-уксусIlûé эфир (9;1) получают 2,8 г моноэфира в виде бесцветного масла. ИКспектр: 2950, 2860, 1730, 1643, 973, 916 см." 1 и . (1 R 2 S 3S 4 R)-1 - Этокси карбонилметил-3-бензилоксиметил-2-формилметил-4- (тетрагидропиран-2- илокси) 4 -циклопентан. К раствору 2,5 г полученного по примеру 1з эфира в 31 мл тетрагидрофурана и 7,8 мп воды добавляют при 25 С раствор 16 мг четырехокиси осмия в 2 мп тетрагидрофурана, затем в течение 45 мин смешивают по порциям с 3,2 г периодата натрия, перемешивают 30 мин при 25 С, фильтруют и разбавляют эфиром, затем один раз встряхивают с разбавленным раствором кислого сернистого натрия и промывают водой до нейтральной реакции. Су754 8 шат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2,8 г альдегида в виде ярко-желтого масла. ИК-спектр: 2950, 2860, 2730, 1725) 970 см. 1 к, (1 R, 2S, 3S, 4R)-1 - Этоксикарбонилметил-3-бензилокснметил-2-карбоксиметил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)- циклопентан. К раствору 2,5 r полученного по примеру 1и альдегида в 60 мл ацетона прикапывают при 5 С 2,5 мл реагено та Джонса и перемешивают 45 мин при 5 С. Затем нейтрализуют избыточное количество реагента прикапыванием изопропанола, перемешивают 5 мин, разбавляют эфиром и промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле. Со смесью пентан-уксусный эфир (3:2) получают 1,9 г карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500 (шир),2950, 2860, 1725, 970 см. 1л. (1R, 2 S, 3S, 4 R)-1 -Этоксикарбонилметил-3-бензилоксиметил-2-метоксикарбонил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)- циклопентан. К раствору 1,3 r полученной по примеру 1к.кислоты в 30 мл метиленхлорида прикапывают при температуре ледяной бани 7 мп эфирного .раствора диазометана, перемешивают 3 мин и упаривают. в вакууме. Получают 1,3 г метилового эфира в виде бесцветного масла. ИК-спектр . 2958, 2860, 1731, 970 см." 1м,(1R, 5S, 6S, 7R)- 6- Бензилоксиметил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-бицикло/3 ° 3.0 / октан-3-он. Смесь 1,3 r полученного по примеру 1л двойного эфира и 3 г трет.-бутилата калия в 60 мл тетрагидрофурана перемешивают 3 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Зачтем подкисляют 10"ь-ным раствором лимонной 1 кислоты до рН 5, разбавляют простым эфиром и промывают водой до нейтральной реакции. Сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 1,2 г смеси стереоизомерных Р -кетоэфиров. Для декарбалкоксилирования сырой продукт растворяют в 24 мл ксилола, добавляют 2,4 г 1,4-диазобицикло/2,2 ° 2/ октана и перемешивают 4 ч при температуре бани 160 С в атмосфере аргона. Затем разбавляют эфиром, встряхивают последовательно с водой. 9 1003 очень холодным 34-ным раствором серной кислоты, раствором бикарбоната нат. рия и водой, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 980 мг кетона в виде масла яркожелтого цвета. ИК-спектр: 2935, 2860. 1735, 970 см lн. (1R. 5S 6 Б 7К )-6-Бензилокси" метил-7-оксибицикпо-/3.3-.0/ октан-Я г -он. . о 0,9 г полученного по примеру lм кетона перемешивают 3 ч при 45 (: с 17 мп смеси уксусная кислота-водатетрагидрофуран (65:35: 10) и затем упаривают в вакууме. Остаток хромато- 1 графически очищают на силикагеле. Со смесью пентан-уксусный эфир (3:2) получают 0,68 г спирта в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3540, 2860, 1739, l095 см-". 2о lо. (1R, 5S, 6S, 7R)- 7- Бензоилокси-6-бензилоксиметил-бицикло-/3,3.0/ октан-3-он. К раствору 0,55 г полученного по примеру 1г спирта в 4 мл пиридина до-И бавляют 0,4 мл воды, перемешивают 2 ч, разбавляют эфиром, встряхивают последовательно с водой, 54-ным раствором серной кислоты, водой, 4ь-ным раствором бикарбоната натрия зо и трижды с водой. После сушки сульфатом магния упаривают в вакууме и получают 720 мл бензоата в виде бесцветного масла.ИК-спектр: 2945, 28ЬО, 1739, 1602, 1588. 1276 см. 1й. (1R, 5S, 6S, 7R)-7-Бензо- . илокси-6-оксиметил-бицикло-/3. 3.0/ ,октан-3-он. Раствор 680 мг полученного по примеру lc бензоата в 10 мл уксусного эфира и 0,5 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 120 мг палладия на угле (10 ) и 8 ч встряхивают в атмосфере водорода. После фильтрации и упаривания раствора в вакууме получают 600 мг маслянистого сырого продукта, который хроматографически очищают на силикагеле со смесью пентан-уксусный эфир (1:1) 50 и получают 395 мг очищенного спирта в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500у 2945, 1739 ° 1712, 1602, 1588, 1278 см . lp. (l R, 55,69, 7R) 3,3-3тилендиокси-7-бензоилокси-6-оксиметил-бицикпо/3.3.0/октан. 320 мг полученного по примеру lп спирта, 0,5 мл этиленгликоля, 4 мг 754 10 и-толуолсульфокислоты и 10 мл бензола перемешивают 1,5 ч с водоотделителем при температуре кипения. Охлаждают, разбавляют эфиром, встряхивают один раз с 46-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции„ сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 390 мг кеталя в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500, 2945, 2882, 1708, 16041 1588, 1280, 928 см " lс. (1R,5S 6к,7R)- 3,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-формил-бицикло/3.3.0/октан. К раствору 5,4 г реагента Коллинса в 63 мл абс. метиленхпорида прикапывают при перемешивании и 5 С раствор 1,03 г полученного по примеру lp кеталя в 32 мл. абс. метиленхлорида и перемешивают 20 мин при 5 С. 3атем разбавляют эфиром, встряхивают трижды с раствором бикарбоната натрия, трижды с рассолом, сушат сульфатом о магния и упаривают в вакууме при 25 С. Получают 840 мг альдегида в виде масла желтого цвета. ИК-спектр: 2960, 2730, 1720, 1603, 1588, 1275, 948 см. Пример2. 5-f(E)- (1 S,5S, 6R, 7R)-7-Окси-61(Е)- 3 с -окси-1-октенил)-бицикло-/3.3.0/ октан-3-илиден It--пентановая кислота. К раствору 3,04 г бромида 4-карбоксибутилфенилфосфонйя в 6 мл высушенного диметилсульфоксида (ДИСО) прикапывают при 15 С в атмосфере ар-. гона 12.мл 1,04 моль раствора метил1 сульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору прикапывают раствор 495 мг (1R 5$, 6R, 7К)-(тетрагидропиран-2-окси)-6- t(E)(3S)- 3 (тетрагидропиран-2-ил-окси)-1-октенил3 -бицикпо/3.3.0/ октан-3-она в 3 мл. абс. ДИСО и перемешивают 2 ч при 45 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду,,подкисляют 10ь-ным раствором лимончой кислоты до рН 4-5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (3:2) 462 мг олефина, который для снятия защитных групп перемешивают с 15 мл смеси уксусная кислота-вода-тет. 11 10037 рагидрофуран (65:35:10) 20 ч при 25 С, упаривают в вакууме и остаток хромато. графируют на силикагеле. Со смесью метиленхлорид-изопропанол (95:5) получают 65 мг 5-)(Z)- (1 S, 5S, 6R, 7R)- 7-окси-6-((Е)- (3S)- 3-окси-1-октенил1-бицикло /3.3.0/октан-3-илиден)-пентановой кислоты (т.пл.95 С», а также в качестве полярного компонента 103 мг основного соединения . в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, 3450 (ширина),2940, 2865, 1712, 1604 975 см . Исходное вещество для названного соединения получают следующим образом. 2а. (1 R,, 5S»6R, 7R)-3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6- f(E)- 3-оксо- I îêтенил ) -бицикло/3.3.0/ октан. К суспензии 126 мг гидрида натрия 20 (55 -ная суспензия в масле) в 11 мл абс. диметоксиэтана (ДИЭ) прикапывают при комнатной температуре раствор 664 мг 2-оксо-гептилфосфоновой кислоты диметилового эфира в 5,5 мл абс. ДИЭ, перемешивают 10 мин, добавляют 121 мг хлорида лития и перемешивают 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем при -20 С смешивают с раствором 755 мг ЗО полученного по примеру lж альдегида в 11 мл ДИЭ (абс.) и перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь выливают в .120 мл насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагируют трижды эфиром, промывают органический экстракт водой до нейтральной среды, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток 40 хроматографически очищают на силикагеле, Со смесью эфир-пентан (1 1) получают 795 мг соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2940, 2862, 1715, 1670, 1628, 1275, 979, 948 см ". 2б. (1R, 5S, 6R, 7R)- 3,3- Этилендиокси-7-бензоилокси-6-((Е)- 3- окси-1-октенил) -бицикло/3.3.0/октан, К раствору 790 мг полученного по примеру 2а кетона в 24 мл метанола прибавляют при -40 С по порциям 420 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при -40 С в атмосфере аргона. Затем разбавляют эфиром, про55 мывают водой до нейтральной реакции,сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. 54 t2 С помощью колоночной хроматограФии на силикагеле со смесью простой эфир-пентан (7:3) получают 245 мг основного соединения в виде бесцветного масла. В качестве полярного компонента получают 198 мг (1R, 5S, 6R,7R)- 3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-б- ({Е)- 3-окси-1-октенил) бицикло /3.3.0/октана. ИК-спектр: 3610, 3400 (ширина), 2940, 1715, 1604, 1588, 1279) 971„948 см- . 2в, (1g, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилендиокси-7-окси-б- ((Е ) - 3 окси-1-октенил ) -бицикло/3. 3.0/îêòàí. Смесь 500 мг полученного по примеру 2б о1 -спирта и 333 мг безводного карбоната калия в 35 мл метанола перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют эфиром и промывают рассолом до нейтральной реакции. Сушат суль" фатом магния и упаривают в вакууме. Получают 495 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИКспектр: 3600, 3450 (шир.), 2940, 975. 948 см." 2г. (1R, 5S > бй, 7R)- 7- Окси-6(Е)- 3- о(.- окси-1-октенил-) бицикло-/3. 3,0/ октан-3" он. 495 мг полученного по примеру 2в диола перемешивают 22 ч с 18 мл смеси уксусная кислота - тетрагидроФуран - вода(65:10:35). Затем упаривают при добавлении толуола в вакууме, остаток растворяют в метилен,хпориде, дважды встряхивают с расею" лом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле со смесью уксусный эфир-пентан (9: 1). Получают 282 мг соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3660, 3610, 2940, 2870, 1739. 973 см ". 2д. (1R, 55,6R, 7R)-7- (Тетрагидропиран-2-илокси)- Ь- ((Е)- 3g- (тетра,гидропиран-2-илокси)-1-о ктенил 1 бицикло/3. 3. О/-октан-3-он. Раствор 260 мг полученного по примеру 2г кетона, 0,3ц мл дигидропирана и 2,5 мг и-толуолсульфокислоты в l1 мл метиленхлорида перемешивают 20 мин при 5 С. Затем разбавляют эфиром, встряхивают с 43-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 490 мг бис-тетрагидропира13 1003 нилового эфира, который без дальней,шей очистки используют в реакции Виттига .. ИК-спектр. 2955 2862, 1739, 970 см ". П р и - м е р 3. 5- 1,(Е)- (1S, 55, 6R, 7R)-2-Окси-6- ((Е)-4R, S)-3a-окси 4-метил-1-октенил) -бицикло/3.3.0/ октан-3-илиден 3-пентановая кислота. 24 мл 1,04 мл раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО пфикапывают при 15 С в атмосфере аргона к 6,1 г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония в l2 мл абс. ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температу., ре. К красному раствору прикапывают 15 раствор 0,95 r (1R, 5S, 6R, 7Р)- 7(тетрагидропиран-2-илокси} -6 -((Е)(4 R, S)-4-метил-3 д(. - (тетрагидропи" ран-2-илокси)-1-октeнил). бицикло /3.3.0/ октан-3-она в 6 мл абс. ДМСО 20 и перемешивают 2 ч при 45 С. Реакци. О онную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют 104-ным раствором лимонной кислоты до рН 5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органический 2$ слой встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографирования остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (3:2) 0,89 г оле- зо фина, который для снятия защитных групп перемешивают с 28 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10) . Упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на си- $ ликагеле. Со смесью метиленхлоридизопропанол (95:5) получают 142 мг 5- I(Z)- (1S, 5S, 6R, 7R)" 7-окси-6((Е)- (4 RS)- Зсмк -окси-4-метил-1-октенил) -биаикло/3.3.0/-октан-3-илиден2-аа пентановой кислоты, а также в качест.ве полярного компонента 230 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3610, 3440 (аир.3, 2940, 2860, 1712. 976 см . Исходное вещество для приведенного основного соединения получают следующим образом. За. (1R, 5S, 6R,7R)3,3- Этилен диокси-7-бензоилокси б- Г(Е)- (4 Щ7-4- $в, -метил-3-оксо-1-октенил3-бицикло /3.3.0/ октан. Ilo аналогии с примером 2а получают из 1,5 г изготовленного пс примеру 1ж альдегида и 1,3 r диметило5S вого эфира 3-метил-2-оксогептанфосфоновой кислоты 1,62 r основного соединения в виде бесцветного масла. 754 14 ИК-спектр: 2940, 2860. tgt6, 1672, 1628, 1275, 978, 948 см=. Зб. (1R, 5S, 6R, 7R)-З,З- Этилендиокси-7-бензоилокси-6- ((Е)„- (4 RS)" -Я-окси-4-метил-1-октенил ) -бицикло/3.3.0/ октан. К раствору 1,5 r полученного по примеру 3а кетона в 48 мл метанола о добавляют при -40 С по порциям 850 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при -40 С в атмосфере аргона. Затем разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции0 сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Разделением в хроматогра-. фической колонке на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (7:3) 520 мг основного соединения (3 Q-окси), а также в качестве полярного компонента 320 мг 3 P -îêñè квомера. ИК-спектр: 3600, 3420 (шир) 2940, ) 1715, 1603 1588, 1278, 972, 948 см. Зв. (1R, 5S, 6R, 7R)-З,З-Этилендиокси-6 (Е)- (4 RS)-3<=окси-4-метил-1-октенил1(-бицикло /3.3.0/октан. Смесь 510 мг полученного по примеру Зб о/-спирта и 320.мг карбоната калия в 35 мг метанола перемешивают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют эфиром и промывают рассолом до нейтральной реакции. Сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 485 мг соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, 343("(ширина), 2945 948 см"". Çr. (1R 5S, бк, 7R)- Окси-б-t (E)- (4 RS)-3Q-окси-4-метил-1-октенилДбицикло/3. 3.0/октан-3 -он. По аналогии с примером 2г получают из 485 мг изготовленного по при- меру Зв диода 295 мг соединения в ви-:. де масла.ИК-спектр: 3600, 3400 (ширина). 2940, 2865, 1740, 973 см. Зд ° (1 R, 5S, 6R, 7R)-7- Тетрагидропиран-2-илокси)-6- ЦЕ}- (4 RS) 4- метил-363((т втра гидр о пи ран-2- ило кси )- 1- о ктенил ) -бици кло-/3. 3. 9/-октан-3-он. По аналогии с примером 2д получают из 280 мг изготовленного по примеру Зг кетона 460 мг бис-тетрагид,ропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига. ИК-спектр: 2960, 2860, 1740 972 см Пример 4. 5--)(E)- (15, 55, 6R, 7R)- 7- Окси-6- (Е)- (4 RS)-4- фтор15 10037 3 а4-окси-1-октенил) бицикло/3.3.0/ октан-3-илиден -пентановая кислота. К раствору 4,55 г бромида 4-карбоксибутиптрифенилфосфония в 10 мп ДМСО (абс.) по каплям добавляют при 3 15 С в атмосфере аргона 8 мг 1,04 молярного раствора метилсульфинилметипнатрия в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору по каплям добавляют раствор 745 мг (1R, 5S, 6R, 7R)- 7- тетрагидропиран-2-илокси)- 5 (Е)- (4 RS)-4 -фтор-3в(-(тетрагидропи-. ран-2-илокси-1-октенил jj -бицикло/3.3.0} октан-3-она в 5 мп а6с. ДМСО и перемешивают 2 ч при 45 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют 104-ным раствором лимонной кислоты до рН 4-5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую Фазу встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагепе со смесью эфирпентан (3:2) получают 620 мг олефина, который для отщепления защитных групп перемешивают 20 ч при 25 С с 22 мл смеси уксусная кислота - вода - тетрагидрофуран (65: 36: 10). Упаривают. в вакууме и остаток хро-М матографируют в вакууме. Со смесью ме тиленхлорид-изопропаноп (95:5) получают 122 мг 5-I(Z)- (l S, 5S) 6R, 7R)" "7-окси-6-ЦЕ)-(4RS)-4-фтор-34-окси- 1-октенил)"бицикло /3.3.0/ октан- з5 -3-илиден)-пентановой кислоты, а также в качестве полярного компонента 208 мг основного соединения в виде бесцветного масла.ИК-спектр: 3600, 3440 (р.), 2945, 2860, 1713, . 4å 976 см Исходное вещество для названного основного соединения получают следующим образом. 4а. (1R, 55, бк, 7S)-3,3-3тилендиокси-7-бензоилокси-6- ((Е) -(4RS) -4-фтор-3-окси-1-октенил) -бицикло /3.3.0/ октан, По аналогии с примером 2а получают из 765 мг приготовленного по примеру 1ж альдегида и 665 мг диметилового эфира 3-фтор-2 -оксигептанфосфоновой кислоты 620 мг основного соединения в виде бесцветного масла.ИК-спектр: 2945, 2860, 1715, 1670, 1630, 1276. 979, 948 см ". 4б. (1R, 55, 6R, 7R)-3,3-Этилен.диокси-7-бензоилокси-6-1(Е)-(4RS)— 54 16 -4-Фтор 3+-окси-1-октенил Ц -бицикло/3.3.0/октан. По аналогии с примером 26 получают из 410 мг изготовленного по примеру 4а кетона и 230 мг боргидрида натрия 146 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, 3410 (шир), 2945, 2865, 1715, 1604, 1590, 1278, 974, 948 см"." 4в. (1R, 55, 6R, 7R}-3,3-3тилендиокси3- ((Е)-(4RS)-фтор-3 ;окси-1-ок" тенил) -бицикло/3.3.0/октан. По аналогии с примером 2в получа- ют из 525 мг изготовленного по примеру 4б 4=спирта и 340 мг карбоната калия 490 мг основного соединения в виде масла. ИК-спектр: 3600, j400 (шир.) 2950, 2865, 976, 948 си ° 4 г. (1В.,55 6R, 7R}-7-Окси-6-((Е) - (4 RS }-4 -фтор-34-.окси-1-октенил.}-бицикло/3.3.0/ октан-3-он. По аналогии с примером 2г получают из 470 мг изготовленного по примеру 4в диола 285 мг соединения в виде масла. ИК-спектр: 3600, 3420 (шир.),2945 2865, 2865, 1740, 975 см". 4д. (1R, 55, бк, 7R)-7- (Тетрагидропиран-2-илокси) -6- ((E} - (4 RS)-4 -фтор-3-(тетрагидропиран-2-илокси)- 1 -октенил)-бицикло/3 .3 . О/-.октан-3-он. По аналогии с примером 2д получают из 285 мг изготовленного по примеру 4г кетона 470 мг бистетрагидропиранилового эфира, который без, последующей очистки используют в реакции Виттига,,ИК-спектр: 2960, 2860, 1740, 975 см ". Пример 5. 5- ((E)-(1S, 55, 6R, 7й)- 7-Окси "6- 1(Е)- (3 - окси-4,4-метилен-1-,октенил)-бицикпо/3.3.0/ октан-3-илиден)-пентановая кислота. 36 мп 1,04 молярного раствора метилсульфинилметаннатрия в ДМСО при. капывают при 15 С в атмосфере аргона к 9,2 r бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония в 20 мл. абс. ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору по каплям добавляют раствор 1,45 г (1А, 56, 6К, К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-1(Е)-4,4-метилен-3g (тетрагидропиран-2-илокси)-1-октенил.1-бицикпо/3.3.0/октан-3-она в 1О мп ДМСО и перемешивают 2 ч при 45 С. Реакционную смесь выливают о в ледяную воду, подкисляют 104-ным 1003754 -он. 17 раствором лимонной кислоты до рН 5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой встряхива-:. ют с рассолом,1сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме., После хро- 5 матографирования остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (3:2) 1,38. г олефина продукта, который для отщепления защитных групп перемешивают с 35 мп смеси . 10 уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10), упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Со смесью метиленхлоридизопропанол (95:5) получают 210 мг 15 5-)(2) -.(tS, 55, 6R, 7R) -У.дикси-6ЦЕ) -Ы -окси-4,4-метилен-l -октениф -бицикло /3.3.0/ октан-3-илиден пентановой кислоты,а также в качестве полярного компонента 295 мг ос- щ новного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, 3450„, (шир..), 2946, 2865, 1712, 976 см. Исходное вещество для названного основного соединения получают сле- 25 дующим образом. 5а. (tR, 5й, 6К, 7К )-3,3-Этилендиокси-.7-бензоилокси-6- ((Е)- 4,4-метилен-3-оксо-1-октенил)-бицикло /3.3.0/октан. 30 По аналогии с примером 2а получают из 1,.48 г изготовленного по примеру lж альдегида и 1,3 г диметилового эфира 3,3-метилен-2-оксогептанфосфоновой кислоты 1,55 r соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2940, 2860, 1715, 1670, 1630, 1275, 978 см ". 5б. (1R, Я, 6 К, 7R) 3,3-3тилендиокси-7-окси-6- ((Е) (3 окси-4,4-ме- gp тилен-1-октенил 1-бицикло/3,3.0/ октан. По аналогии с примером 2б получают из 1,47 r изготовленного по приме. ру 5а кетова и 850 мг боргидрида натрия 5IO мг соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, 3400 (шир.), 2945, 2860, 1715, 1603. 1590, 4277, 973> 948 см". 5в. (1R, Я, э R, 7R)-3,3-3тилендиокси"7-окси-b-((Е} -3 О ;окси-4,4-метилен-1-октеник -бицикло/3.3.0/ октан. По аналогии с примером 2в получают из 490 мг изготовленного по примеру 5б с,-спирта и 320 мг карбоната S5 калия 470 мг соединения в виде . бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, 3400 (шир,), 2940, 2860, 976 см. 18 5f ° (1R, Ы, 6 R 7R)-7-окси-б- f(E) -3dòoêñè-4,4-метилен-1-октенил бицикпо/3.3.0/-октан-3-он. По аналогии с примером 2г из 470 мг изготовленного по примеру .5в диола получают 280 мг соединения в виде масла. ИК-спектр: 3600, 3400 (юир.), 2945, 2860, 1740, 974 см. „.5д. (1R, 55, 6R, 7R)-7-(Тетрагид", ропиран-2-илокси)-6-((E)-4,4-мети", лен-3 -(тетрагидропиран-2-илокси)-1-октенил 1, -бицикло-/3.3.0/ октан-3По аналогии -с примером 2д получают из 270 мг изготовленного по при- меру 5г кетона 440 мг бистетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига. ИК-спектр: 2960, ?860> 1739» 975 см." Пример 6. 5-I(E)-(15, 5а, 6й, /R) -7-Окси-6-((Е) -3с -.окси-l -ноненил )-бицикло-/3. 3. О/октан-3-илиден-пентановая кислота. К раствору 3 34 г бромида 4-кар-> боксибутилтрифенилфосфония в b,5 мл абс. ДИСО добавляют по каплям при 15 С и в атмосфере аргона 13,2 мл 1,04 молярного раствора метиленсульфинилметилнатрия в ДИСО. Через 15 мин к этому раствору прикапывают раствор 500 мг (1.R, 5S, 6R, 78)-7- тетрагидропиран-2-.илокси) -6-f(E) -3+(ver: рагидропиран-2-илокси) -1-ноненил)-бицикло/3.3.0/ октан-3-она в 3 мл абс. ДИСО и нагревают 2 ч до 40-45 С. 3атем смесь выливают в ледяную воду, подкисляют лимонной кислотой до рН 5 и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле со смесью эфир-пентан и получают 435 мг масла желтого цвета, которое для отщепления защитных групп перемешивают с 15 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35: 10) в течение 16 ч при 40оС, После упаривания раствора остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид-изопропанол (95:5). Получают 80 мг 5-((Z)-(18, Я, 6й, 7g -7-окси-6- (Е) -3 ф -окси- l -ноненнлД-Ьицикло /3.5.0/ актам-илирен пентановой кислоты и в качестве полярного компонента 120 мг основного соединения в виде бесцветного вяз1оо37 бв. (IR, 5S, 6R, 7К)-3,3-Этилендиокс7 -7-окси-6- ((Е) -3 -окси-1-ноненил.1-бицикло/3.3.0/ октан. 500 мг (3S)-спирта, полученного 55 в примере бб, перемешивают в 35 мл метанола с 315 мг карбоната калия 1b ч при 20 С. После концентрирования в вакууме разбавляют 200 .мл 19 кого масла. ИК-спектр: 3600, 3455 (шир, ), 2945, 2865, 1710, 978 см. Исходное вещество для основного соединения получают следующим образом. 5 ба. (1R, Я, áR 7R)-3,3-Этилендиокси-7- ((,Е -3-оксо-1-ноненил -бици кло/3, 3 . О/-окт ан . 252 мг гидрида натрия (551) суспендируют в 25 мл абс. диметоксиэтана и прикапывают при 15 С 1,39 г диметилового эфира 2-оксо-октилфосфоновой кислоты в 10 мл диметокси-. этана, Перемешивают, 10 мин смешивают с 245 мг хлорида лития и прика- 1 пывают в течеыие 1 часа при -20 С о раствор 1151 г полученного по при- меру lж альдегида в 25 мл абс. диметоксиэтана. Затем перемешивают 2 ч при 10-15ОС, доводят до 250 мл насы- 2о щенным раствором хлорида аммония, многократно экстрагируют эфиром, промывают органический экстракт рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 25 силикагеле со смесью эфир-гексан. Получают I 49 г названного кетона в виде масла, ИК-спектр: 2945, 2860, 1715, 1670, 1650, 1275, 78, 948 см. бб. (1R, 55, 6 R, 7R)-3,3-Этилендиокси-7-бензрилокси-6- (Е)-3 -окси-1-ноненил1 -бицикло/3,3.0/ октан. K раствору 1,44 г полученного по примеру ба кетона в 40 мл метанола добавляют при перемешивании и -40 С по порциям 800 мг боргидрида натрия, о перемешивают 1 ч при -40 С, разбавля. ют 200 мл эфира9 промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Смесь эпимерных . спиртов разделяют с помощью хроматографии на силикагеле со смесью гексан-эфир. Получают в качестве неполярного компонента 576 мг искомого (35)-спирта в виде масла, а также в качестве полярного компонента 490 мг {3К)-спирта, также в виде масла. ИК-спектр: 3600, 3400 (шир.), 7949, tj15, 1602, 1598, 1279, 979, 948 см, 54 20 эфира, промывают водой до нейтрального значения рН, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Вещество без последующей очистки используют в следующей стадии опыта. бг. (IRs 5Ss 6 R, 7R)-окси- ((Е)-3 -окси-1-ноненил1-бицикло-/3.3,0/-октан-3-он. Соединение, полученное в примере бв„ перемешивают 22 ч,с 20 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофу"ран (65:35-:10), упаривают с добавлением толуола в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью уксусный эфир-гексан. Получают 270 мг названного кетона в виде масла. ИК-спектр: 5600 2945, 2870, ! 740, 975 см ". ИК-спектр: 3600, 2945, 2870, 1740, 975 см. бд. (IR, 55, 6 R, 7R)-7-(Тетрагидрофуран-Е-илокси)-6-g(f)-Q-(тетрагидрофуран-2-илоксй) -1-ноненил g -оицикле, /3.3.0/-октан-3-он. 250 мг кетона, полученного в примере 6 г, в 10 мл метиленхлорида перемешивают с 0,35 мо дигидропирана и /7,5 мг и-толуолсульфокислоты в течение 30 мин при 0-5 С. Затем разбавляют 100. мл метиленхлорида, экстрагируют раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 475 мг бистетрагидропиранилового эфира в виде желтого масла. ИК-спектр: 2955, 2860, 1740, 972 см. Пример 7. 5-1(Е) -(1S, 5S, бй, 7 )-7-Окси-6- ((E) -(4RS) -Я-окси-4-метил-1-ноненил)-бицикло/3.3.0/ октан3-илиден)-пентановая кислота. По аналогии с примером 6 получают из 420 мг (1R, Я, б R, jk)-7-тетрагидропиран-2-илокси) -6-t (Е) — {4RS) -4-метил-3 .-(-тетрагидропиран-2-илокси)1-ноненил j -бицикло/3.3.0/-3-она 95 мг основного соединения и 85 мг Z. изомера 5- f(Z) - (1S, 55, 6 R, 7R)-7-окси-6- DE) -(4RS) -Зс -окси-4-метил-1-ноненил3-би цикло-/3.3. О/-октан-3-илиден jj -пентановой кислоты, ИК-спектр: (Е-изомер) 3600, 34501 (шир.),2945, 2860, 1710, 978 см. Исходное вещество для исходного соединения получают следующим образом. 7а. (1R, 55, 6 R, 7R)-3,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-((Е)-4-метил-4-оксо-1-ноненил)-бицикло/3 3 0/ октан. 21 1003 По аналогии с примером ба получают из 2 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6-формилбицикло/3.3.0/-октана с диметиловым эфиром 3-метил-2-оксо-октилфосфоновой KHcfloThl 2,01 г названного кетона. в вьгде вязкого масла.ИК-спектр: 2950, 2860, 1719, 1670, 1630, 1602, 1275, 978, 948 см. /б. (1Р, 5S, б R, 7К)-3, 3-Этилен- . 10 диокси-7-бензоилокси-6-f(E)-(4RS)3 oL-îêñè-4-метил-1-ноненил бицикло/3.3.0/ октан. По аналогии с примером 66 получают из 1,95 r изготовленного по при- 15 меру 7а кетона 800 мг названного (3R) dL-спирта и в качестве полярного компонента 730 мг (3S)- P -ñnèðòà.. ИК-спектр: 3600, 3400 (шир.), 2950< 1715., 1602, 1588, 1270, 978,948 см. 2о 7в. (1R. 5S, б R, 7R) -3,3-Эти-: лендиокси-7-окси-6- 1.(Е) - (4RS)-3 "окси-4-метил-1-ноненил)-бицикло/ ,/3 .3.0/ октан. По аналогии с примером бв получаютгз из 790 мг изготовленного по примеру 76 (3R)-Р ;спирта 750 мг названного диола в качестве сырья. 7г. (1R, 5S, 6 R, 7R)-7-Окси-6f(E)-(4RS)-3< .-окси-4-метил-1-ионе- зв нил бицикло-/3.3.0/октан-3-он. По аналогии с примером бг получают из 730 мг изготовленного по прииеру 7в диола 420 мг названного кетона в виде бесцветного масла. ИКспектр: 3600, 2950, 2870, 1740, 978 см. 7д.. (1R, 5S, 6R, /R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси) -6- ((Е) - (4RS) -4-метил-3 aL-(тетрагидропиран-2-илокси-1- в ноненил)-бицикло/3.3.0/ октан-3-он. По аналогии с примерои бд получают из 700 мг изготовленного по примеру 7г кетона 950 мг названного бистетрагидропиранилового эфира в виде масла. ИК-спектр. 2950, 2860, 1740, 978 см. Пример8. 5- $(E) -(1S, Я, 6 R, 7R) -7.-0кси-б$(E) -Я-окси" 4-фенил-1-бутенил)-бицикло/3,3.0/ октан-3-илиден1-пентановая кислота. Раствбр 2,21 г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония в 5 мл абс. ДМСО смешивают при 15 С с 9,5 мл о 1,04 М раствора метиленсульфинилметилнатрия в ДМСО. Через 15 мин добавляют 440 мг (1R, 55, 6R,7R)-7754 22 -(тетрагидропиран-2-илокси) -6- ((Е)4-фенил-34.- (Тетрагидрофуран-2-илокси ) -1-бутенил )-бицикло /3. 3. О/ октан-3-она, растворенного в 3 ил абс. ДМСО, и перемешивают 2 ч при 50 С, затем выливают в ледяную воду, подкисляют лимонной кислотой до рН 4,5 и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки методом хроматографии на силикагеле со смесью гексанэфир обрабатывают для отщепления защитных групп с уксусной кислотой (аналогично примеру 5) и после хрома. тографической очистки на силикагеле со смесью метиленхлорид-изопропанол 95:5 ) получают 75 иг 5 (2)-1, 55, Ь К, 7R) -7-окси-6- (Е ) -3 с окси-4-фенил-1-б тенил )-бици кло/3. 3 . О/ октан-3-илиден -пентановой кислоты и в качестве полярного компонента 110 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600 3450(шир), 2945, 2860, 1710, 1602, 978 ñè1 Исходное вещество для основного соединения получают следующим образом. 8а, (1R, 5S 6 R, 7R) -3,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6- ((Е) -3-оксо-4-фенил-1-бутенил бицикло/3.3.0/ октан, По аналогии с примером 5а получают из 2,5 r (1R, 55, б К, 7R)-3,3этилендиокси-7-бензоилокси-6-фориилбицикло-/3.3.0/ октана превращением с натриевой солью диметилового эфира 2-оксо-3-фенил-пропилфосфоновой кислоты 2,45 r названного кетона в виде масла. ИК-спектр: 2955 2870, 1712, 1Ь70, 1632, 1ЬОО, 1275, 975 948 см. 86. (1R, 55, б R, 7R) -3,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-Ь-1(Е) -3ц -окси-4-фенил-1-бутенил)-би цикла/3. 3. 0f октан. По аналогии с примером бб получают из 2,4 г изготовленного по примеру 8а кетона 1,05 г названного (35) -+-спирта и в качестве полярного компонента 0,95 r (3R)- P-спирта. ИКспектр: 3600 3400 (шид} 2950, 2865, 1/12, 1602, 1588, 1270, 978, 948 см. 8в. (1В, Я, 6 В, /к) -3,3-Этилендиокси-7-окси-Ь- 1(Е)-3а-окси-4-фенил-1-бутенил 3 -бицикло/3.3.0/ октан ° 1003754 23 По аналогии с примером бв получают из 1,02 г изготовленного по примеру 8б (3S)-4-спирта 800 мг назван( ного диола. 8г. (1К, 5S, 6 К, 7К)-7-Окси-б((Е)-3 d. — Dêñè-4-фенин-1-бутенил )-бици кло/> . 3, О/ окт ан-3- он. По аналогии с примером бг получают из 800 мг изготовленного по примеру 8в диола 530 мг названного 1О кетона в виде Ьесцветного масла. ИК-спектр: 3600, 2950, 2865, 1738 1602, 975 см. " дд. (1К, 5S, 6 R, !К}-7-(Тетрагидропиран-2-илокси) -б-((E)-4-фенил3 g -(тетрагидропиран-2-илокси}-1бутенил.,) -бицикло-/3.3.0/-октан-3-он. По аналогии с примером бд получа- ют из 500 мг изготовленного по примеру 8 г кетона 700 мг названного 29 бистетрагидропираничового эфира в ви. де масла. ИК-спектр: 2950, 2860, 1738, 1602, 976 см. " Пример 9. И 5- I(E) -(1, 5S, 6 R, 7R} -7-Окси-6Ц4Ю) -34;окси-4-метил-1-октил ) "бицикло/3. 3.0/октан-3-илиден -пентановая кислота. Раствор, полученный из 3 г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония аналогично примеру 6, перемешивают с 450 мг (1R, 55, 6 R, !1 )-7(тетра гидропиран-2-илокси) "б "(4 kS)35 4-метил-3(oL-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-октил)-Ьицикло-/3.3.0/ октан-3она, растворенными в 3 мл абс. ДИСО, и перемешивают 2 ч при 50 С. Разбавляют ледяной водой, подкисляют лимонной кислотой до рН и многократно эк". страгируют метиленхлоридом. Экстракты оЬъединяют, встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Для удаления защит45 ных групп вещество перемешивают Ь ч при 45ОС с 20 мл смеси уксусная кислота-вода тетрагидрофуран (65:35:10) После упаривания и сушки остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид -1-5уе изопро0 50 панол. Получают 80 мг 5-f 1, Å)-(1S 5S 6 R, 7R} -7 -гидро-бg(4/9)-3о(-окси-4-ме. тил-1-октил1-бицикло/3.3.0/ октан-3илиден -пентановой кислоты и в качестве полярного компонента 110 мг 5S основного соединения в виде Ьесцветного масла. ИК-спектр: 3600, 3450 (шир.), 2950, 2860, 1710 см". 24 Исходное вещество для основного соединения получают следующим образом, 9а. (1R, 5S, o R, 7К)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- fi4RS)-4-метил-3g- (тетрагидропиран -2-илокси )-1-октил ° бицикло/3,3.0/ октан-3-он. Раствор 1 г (1R> 5S, 6 R; 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси) 6-P(F)«(4КЬ)-4-метил-3-"- -(тетрагидропиран-2-илокси-1-октенил)-бицикло-/3.3.0/-октан-3-она,в 25 мл уксусного эфира встряхивают со 100 мп палладия на угле (103-ный) в атмосфере водорода приблизительно 1 ч до поглощения 1 моль водорода на йоль субстрата После фильтрации и отгонки растворителя получают названное соединение в виде ярко-желтого масла. ИК-спектр: 2960, 2865, 1740. см." П р и и е р 10. 5-1(Е)-(15, 55,, 6@ 7 (-7-Окси-6-(3*окси-1-нонил)-бицикло /3.3.0/-октан-3-илиден -пентановая кислота. Раствор, приготовленный из 3,5 г бромида 4-карЬоксибутилтрифенилфосфония аналогично примеру 6, смешивают с 500 мг (1R, 55, 6 R. 7R)-7«(тетрагидропиран-2-илакси) -6-(3 {(тетрагидропиран"2-илокси)-1-нонил 1бицикло/3.3.0/ октан-3.-она, растворенного в 3 мл абс. ДМСО, и перемешивают 2 ч при 50 С, После разбавления ледяной водой и подкисления до рН 4,5 с помощью лимонной кислоты многократно экстрагируют метилен.хлоридом..Объединенные экстракты „встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Для удаления защитных групп вещест" ва перемешивают 6 ч при 45ОС с 20 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10). После упаривания досуха остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид-1-54 изопропанол. Получают 100 мг 5 - I (Z) -1S, 5S, 6 R, 7R)7-окси-6-13 ) -окси-1-нонил -бицикло/3.3.0/ октан-3-илиден (-пентановой кислоты и в качестве полярного компонента 120 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, 3455 (шир.), 2950) 2865, 1710 см." Исходное вещество для основного соединения получают следующим образом. 10а. (1R, 5S, 6 R, 7R) -7- (тетрагидропиран-2-илокси) -6-(3 М (тетрагид1003754 25 ропиран-2-илокси)-1-йонил)-бицик ло /3.3.0/ октан-3-он. 800 мг (1R) 55, 6 R, 7R) -7 -(тетрагидропиран-2-ияокси)-1-ноненил -бицикло-/3.3,0/ октан-3-она, полученного 5 по примеру бд, в растворе в 20 мл уксусно1о эфира встряхивают с 80 мг палладия на угле (103-ный) в атмосфере водорода до поглощения 1 моль водорода на моль субстрата, После фильтрации и отгонки растворителя по.лучают названное соединение в виде иасла. ИК-спектр: 2965, 2865, 1740 см, Пример ll. 5-((Е)-(1S, 55) 6 R, Q)-7-окси-6- (Е)-3-окси-окт-1-ен-6-инифбицикло/3,3.0/ октан-3-илиден(1-пентановая кислота. К раство>у 2,66 г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония в О 6 мл абс. ДМСО прикапывают при 15 С вго атмосфере аргона 10,6 мл 1,04 молярного раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору прикапывают раствор 430 мг 25 (1 R 5Ь ) б Кj gR) 7-(тетрагидропиран2-илокси) -6- ((E)-3aL-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил)-бицикло/3.3.0/ октан-она в 3 мл аобс. ДМСО и перемешивают 2 ч при 45 С. Ре Зо акционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют 10 -ным раствором лимонной кислоты до рН 4-5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой встряхивают с рассолом сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографирования остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (3:2) 445 мг олефина который для отщепления за- щ ) щитных групп перемешивают с 15 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10) в течение 20 ч при 25 С, Упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на сили(кагеле. Со смесью метиленхлорид— изопропанол (95:5) получают 72 г 5 Е - 15, 5g, 6 ) 7КЯ7-оксан-6-ф) -3J;-окси-окт-1-ен-6-инил) -бицикло /3 3.0/-октан-3-илиден -пентановой ки лоты,а также в качестве поляр. ного компонента 121 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-сйектр. 3600, 3420 (шир.) 12945, 2860, 1712, 976 см. Исходное вещество для названного основного соединения получают следующим образом, 26 По аналогии с примером 2д получают из 130 мг изготовленного в примере llг кетона и 0,18 мл дигидропирана 230 мг бистетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига, ИК-спектр: 2960, 2860, 1740, 972 см."" При мер 5-1(Е)-(1S, 55) бК, 7R)-7-Окси-6-1.(Е) -. (4RS) -3 at-окси-4-метилокт-1- ен-6-и нил) -би ци кпо/3. 3. О/октан-3-илиден -пентановая кислота. К раствору 5,3 г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония в l2 мл абс, ДМСО прибавляют по каплям при 15 С в атмосфере аргона 21,3 мл 1,04 молярного раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору прикалывают раствор 870 мг (1R> 5S, 6 К 7R -7-(тетрагидропиран-2.и по к си 1 -6 - L (E ) - (4 RS ) - 4 - метил - 3 о(-(тетоагиаропиран-2-илокси-окт-1-ен-6-ин(л)-бицикло/3.3 .О/-октан-3-она в 6 мл абс. ДМСО и перемешивают 2 ч при 45 С. Реако ционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют 101-ным раствором лимонной кислоты до рН 5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью эфир - пентан (3:2) 940 мг длефина, который для отщеппения защитных групп перемешивают с 30 мл смеси уксусная кислота (вода) тетрагидрофуран (65:35: :10) в течение 20 ч при 25 С) упаривают в вакууме и остаток хро.матографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид-изопропанол (96:6) . Попуиают 166 мг 6-((2)— (1Ь, 55, 6Р, 7к)-7-окси-6- 1Е)(4Ю) -3 с -окси-4-метил-окт-1-ен6-инил) $ -бици кло/3. 3 . О/ окт ан -3илиден -пентановой кислоты, а также в качестве полярного компонента 253 мг основного соединения в виде бесцветного масла.ИК-спектр: 3600, 3400 (шир.)„2940, 2860 1712, 975 см. Исходное вещество для названного исходного соединения получают следующим образом, 40 27 10037 12а. (1Р, 5S, 6R> 7К)-З,З-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-((Е) - (4RS)4-метил-4-оксо-окт-1-ен-Ь-инил) -бицикло /3.3.0/-октан. По аналогии с примером 2а получают из 1,8 г. изготовленного по примеру 1ж альдегида и 1 г диметилового эфира 3-метил-2-оксо-гепт-5-ин-фосфоновой кислоты 1>45 г соединения в виде масла. ИК-спектр: 2940 10 2860, 1714 1 1629, 1275„ 978, 948 см, 12b. (1R, 55, 6 R> 7R 3 3-Этилендиокси-7-бензоилокси-б-((E)-(4Р5)-.. -Я -окси-4-метил-окта-1-ен-6-инил)бицикло /3.3.0/октан. 15 По аналогии с примером 2б получают из 810 мг изготовленного по примеру 12а кетона и .450 мг боргидрида натрия 380 мг основного соединения s виде бесцветного масла. 20 ИК-спектр:: 3600, ЗМО (шир.), 2945> 2860, 1!15, 1602, 1589 1 1278, 973, 948 см. 12а. (1R, 5S, oR, 7R) -З,З-Этилендиокси-7-окси-6-((Е) — (4RS) -Зс -окси-4-метил-окт-1-ен-6-инил) бицикло/3 . 3. О/-октан-З-он. По аналогии с примером 2в получают из 500 мг изготовленного по примеру 12б OL -спирта и 340 мг карбо- 30 ната калия 465 мг .соединения в ви= де масла, ИК-спектр: 3600, 3400 (шир) 294,0, 2860, 976, 948 см". 12r. (1R, 5S,î R, 7R) -7-Окси-б - ЦЕ)"(4RS) - 3 с -окси-4-метил-окт-1-ен- 35 6-инил)-бицикло/3.3.0/октан-З-он, По аналогии с примером 2; полу- чают из 455 мг изготовленного по примеру 12 в диода 295 мг соединения в виде бесцветного масла. ИКспектр: 3600, 2945 2860, 1740, 974 см, 12д. (1R, 5S р 6R, 7Р)-7-(Тетрагидропи ран-2-илокси) -6- P E, (4РЬ)4-метил-3 - (тетрагидропиран-2-илокси) -окт-1-ен-6-инил J-бицикло /3.3.0/ октан-З-он. По аналогии с примером 2д получают из 270 мг изготовленного по примеру 12г кетона и 0,38 мл дигидропирана 460 мг бистетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига, ИК-спектр: 2960, 2865, 1738) 975 см." Пример 13. 5-j(E)- { 1S, 5S, 6 Р, 7Р) -7-Окси-6- f(E) -(За(,P ) -окси-3-метил-окт-1-ен-б-.инил 3 -бицйкло/3.3 О/ октан-3-илиден)-пентановая кислота. 54 28 К раствору 1,5 г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфонил в 5 м абс. ДИСО прикапывают при 15 С в атмосфере аро гона 6 мл 1,04 И раствора метилсульфинилметилнатрия в ДИСО. Через 15 мин смешивают с 250 мг (1$, 55, 6Р, 7R)7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6 -((Е)(3ñ 1"- метил -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-инил)-бицикло/3.3.0/ октан-З-она,растворенного в 3 мл абс. ДИСО, и перемешивают 2 ч при 50 С. Поо сле разбавления деляной водой и подкисления до рН 4,5 разбавленным раствором лимонной кислоты смесь многократно экстрагируют метиленхлоридом Ф промывают экстракт рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографирования остатка на силикагеле со смесью эфирпентан (1:1) получают 270 мг сырья,. которое для отщепления защитных групп перемешивают с8 мл смеси уксусная кис лота-вода-тетрагидрофуран 65:35:10 в течение 20 ч при 25ОС. Упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид -1-5>< изопропанол и получают 35 мг 5- ((2) - (1S 5, 6 Р, 7R) -7окси-6- l(E) -3@ -окси-3-метил-окт1-ен-6-инил)-бицикло/3.3.0/октан-3илиден -пентановой кислоты и в качестве полярного компонента 55 мг основного .соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, 3420 (шир.), 2950, 2865, 1710, 978 см . 13а. (1R, 5S, 6 R, 7R)-Ç,Ç-Этилендиокси-7-бензоилокси-6- ((Е)-Зс -окси-3-метил-окт-1-ен-6-инил ) -бицикло /3.3.0/ октан ° К раствору 4. г (1R, 5S, 6 R, 7R),3-этилендиокси-7-бензоилокси-6" (Е)-3-оксо-окт-1-ен-6-инил)-бицикло/3.3.0/октана, полученного по примеру 11а s 150 мл абс. тетрагид рофурана прикапывают при -60 С 30 мл эфирного раствора метилмагний бромида, полученного из 0,1 моль магния перемешивают 15 мин и выливают в 200 мл насыщенного раствора хлорида о аммония. перемешивают 10 мин при 20 С. экстрагируют 4х75 мл эфира, объединенные экстракты промывают 2Х30 мл рассола, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле со смесью гексан-уксусный ,эфир получают 3,5 г спирта в виде масла. ИК-спектр: 3600, 3450 (шир.), 1003754 СН -С3 0Н 29 2960, 2865, 1715 1602, 1588, 1275, 976, 848 см. 13б. (1R, 55, 6 К, 7В)-3,3-Этилендиокси-7-окси-6- f(E)-Зс P-oêñè-3-метил-окт-1-.ен-7-инил)-Ьицикло/3.3.0/ октан. Раствор З,j г полученного по примеру 13а спирта в 300 мл метанола перемешивают 16 ч при 25?C с 2,5 г карЬоната калия. Затем отгоняют мета- 1В нол в вакууме,. распределяют остаток между метиленхлоридом . и водой, сушат органическую фазу сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток фильтруют через силикагель со смесью гексан-уксусный эфир и получают 2,2 г диола в виде бесцветного масла.ИКспектр: 3600 3450 (шир.), 2965, 2870. 978, 948 см. 13в. (1R, 5S, 6R, 7R)-7-окси-.((Е) 3of -окси-3-метил-окт-1-ен-6-инил ) -бицикло/3.3.0/ октан-3-он. 2 г полученного по примеру 136 диола перемешивают 20 ч с 50 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65 35:10). Упаривают при доЬавлении толуола в вакууме, остаток вводят в метиленхлорид, экстрагируют последовательно раствором Ьикарбоната натрия и рассолом, сушат сульфа- 30 том магния и упаривают в вакууме. Получают 1,6 г кетона в виде масла. HK-спектр: 3600, 3450, (шир.), 2965, 2860, 1738, 976 см 13r ° (1R, 5S, 6 11, 7R) -7-(Тетрагид- з5 ропиран-2-илокси)-б-((Е)-gP-метил-3-(тетрагидропиран-2-илакси)-окт-1ен-б-инил) -бицикло /3,3.0/ октан-3он, Семсь 1 г полученного по примеру 13в кетона, 50 мл метиленхлорида, 1,5 мл дигидропирана и 10 мг и-толуолсульфокислоты перемешивают 30 мин при 0-5 С. Затем разбавляют метиленхлоридом встряхивают с раствором ) . бикарбоната натрия и рассолам, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток, хроматографируют на си,пи ка геле со смес ью ге ксан-у ксусный эфир и получают 1,25 г бистетрагидропиранилового эфира в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2960, 2865, 1738, 978 см При ме р 14. 5-1(Е)-(1S 55, 6К, /К)-/-Окси-б-, f (E) -(4RS } -3 oL-окси-4-метил-окт-1-ен-б-инил -бицикло/3. 3. О/октан-3-илиден -пентановой кислоты метиловый эфир. Раствор 100 мг 5- I(E)- 1S,5S,6R, 7к)-окси-6-((Е) †(М5)-3Q-оКсН- ме тил-окт-1-ен-6-инил1-бицикло-/3 ° 3 ° О/ октан-3-илиден )-пентановой кислоты, полученный по примеру 12, в 5 мл метиленхлорида смешивают по каплям а при перемешивании и 0 С с эфирным раствором диазометана до постоянной желтой окраски смеси. После отгонки растворителя остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид — 1 изопропанол и получают 90 мг главного соединения в виде мас. ла. ИК-спектр 3600, 2960, 2865, 1735, 978 см Пример15. Трис оксиметил) аминометановая соль 5- (E)-(1S, 5S1 бк, 7К)-7-ок си-6- $(E (4Ю)-Я -окси-4-метилокт-1-ен-6-инил -бицикло/3.3.0/-октан-3-илиден -пентановой кислоты. К раствору 360 мг, -((E}- (1S, 55, 6 R, 7R) -7-окси-б- ${E) â€,(MRS) 3 -Окси-4-метил-окт-1-ен-б-инил)бицикло/3.3.0/-акта-3-илиден -пентановой кислоты, полученному по примеру 12, в 60 мл ацетонитрила добавляют при 65 С раствор 1.2Т яг трис-(оксиметил)аминометана в 0,4 мп воды, через 16 ч декантируют от растворителя и сушат остаток при 25 С и 0,1 торр. Получают 320 мг соединения в виде воскообразной массы. Формула изобретения Способ получения производных простациклчна общей формулы I: где R - водород или низший алкил; А - этилен, транс-винилен или С С-группа; Ы вЂ” свободный или защищенный тетрагидропиранильной группой оксиметиленовый радикал или радикал 1ОО 754 32 где К, Р, A> W, О, Е имеют указан ные значения, подвергают взаимодействию с реактивом Виттига формулы Ш: 31 и 1. Физер Л., Физер М,. Реагенты для органического синтеза. Т.3. М,, "Мир", 1970, с. 402. Я.- И-3 Е -Я. Составитель Т. Левашова Техред А.Ач Корректор С. Шекмар, Редактор Н. Егорова Заказ 1608/49 Тираж 416 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где гидроксил может находиться в 4,- или Я-положении; 0 и Е вместе — прямая связь, или 0- прямая или разветвленная алкиленовая группа с 1-6 атомами углерода, незамещенная или эамещенная атомом фтора; .Е-группа "С С- или прямая связь; R - алкил с1-б атомами углерода или 1 алкенил с 1-6 атомами углерода; R - гидроксил или тетрагидропиранилоксигруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П: О !5 11 Г, (С Е ) Р = СН(СН ), 000 а затем в любой последовательности разделяют на изомеры и/или освобождают защищенные оксигруппы, и/или этерифицируют свободную карбоксильную группу, или карбоновую кислоту переводят в соль с последующим выделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
