Способ получения производных простациклина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительным к патенту (22) Заявлено 18.02.80 (21) 2882703/23-04 (5l) М. Кл. (23) Приоритет - (32) 20.02.79 (31) P 2907118,9 (33) фРГ

С 07 С 177/00

// А 61 K 31/557

Государетаеииый комитет, СССР (53) УДК 547,5.14, .71 .07 (088. 8) fl0 делам изобретений и открытий

Опубликовано 23.11.82. Бюллетень,м, 43

Дата опубликования описания 23, 1 1 82

Иностранцы (72) Авторы Вере Вернер Скубала, Бернд .Радюхель, Хельмут .форбрюгген, " 06P H " Герда Ианнесманн, Вольфганг Лозерт (ФРГ) и Хорхе Касальс(ИсйаниФ).

\ 4

Иностранная фирма

"Шеринг АГ" (ФРГ) );;;@ð,-.. ;, II

Ф (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОЮТАЦИКЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу ,получения новых производных простациклина общей формулы

СООТГ 0- 3е .пЗM K

W- C — С-СаС-СБ

lf соов

М У3Н,Д ®

ОЕ

M- C— - — Ca C-Cm

10 где R - атом водорода или низший алкил ;

W - -оксиметиленовая или 1-окси1,1-этиленовая группа;

В2ФКЭ- ато водорода или низшие m-is килы, или их солей.

Известно, что производные простациклина, например 9Ы, 6-нитрилопростагландин, обладают выраженным сосудорасширяющим действием (1).

Известна реакция алкилнитренов, образующихся из соответствующих алкилазидов при нагревании в инертном органическом растворителе, с олефи- нами приводящая к образованию ал-. килиминов (2 ).

Цепь изобретения - расширение средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения новых производных простациклина формулы 1 или их солей, заключающимся в том, что сое-динение общей формулы где Й„, R . и W имеют указанные знания, подвергают термической обработке в инертном органическом растворителе, например этилацетате, при необходимости омыляют aslKoKcHrpynny или этерифицируют карбоксигруппу и выделяют целевой продукт в свободном виде, или в виде его соли..

3 9768

Как правило, термическую обработку соединений общей формулы П проводят при 20-150 С, преимущественно при 40-120С С.

Как правило, этерификацию карбоксигруппы соединений общей формулы

П осуществляют обработкой соответствующей кислоты диазоалканом в инертнол1 органическом растворителе, предпочтительно в диэтиловом эфире. 10

Как правило, гидролиз алкоксигруппы осуществляют действием на соответствующий эфир раствора основания в инертном органическом растворителе, например, раствора гидроокиси калия в метаноле, Азид общей формулы П, являющийся исходным соединением для получения целевых продуктов, как правило получают из соответствующего известного

9Ы,-оксипроизводного с защищеннымй

11- и 15-оксигруппами. например,тетрагидрофуранильной защитой, переведением через 9 -тозилкосипроизводное и его обработку нитритом калия в диметилсульфоксиде в 9р-оксипроизводное с последующим тозилированием 9р-оксигруппы, снятием тетрагидрофуранильной защиты и обработкой азидом натрия в полярном апротонном растворителе, предпочтительно в гексаметилтри амиде. фосфорной ки слоты .

П р и и е р 1. (13E)-(11R, 15S)-11,15-диокси-9d, 6-нитрило-13-простен-18-иновая кислота., Раствор 365 мг (5z, 13Е)-(95, 11R, 15S)-9-азидо-11,15-диокси-5,13-простадиен-18-иновой кислоты в 30 мл этилового эфира уксусной кислоты перемешивают 27 ч при 70-80 С под аргоном, затем упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле в системе метиленхлорид-изопропанол (1:1). Получают 230 л1г целевого продукта в виде вязкого масла, ИК-спектр (СНС13): 36 10, 3400 (широкая), 2940, 2862, 1720, 1640, 1023, 1078 и 975 см 1

Исходный материал получают следующим обвазом.

А. Метиловый эФиР (5z, 13E) - (95,11R, 1 5S) -11,1 5-био-(тетрагидрофуран-2-илокси)-9-(и-толуолсульфонилокси)-5, 13простадиен-18-иновой кислоты .

К раствору 2 г метилового эфира (5z, 13Е} -9S,11R,15S)-11,15-био- (тетрагидрофуран-2-илокси) -9-окси-5, 13 -простадиен-18 инОВОЙ кислОты, йолу "

35 0

Ф

46

4 ченному из соответствующей кислоты и эфирного раствора диазометана, в

4 мл пиридина добавляют при ООС

1,38 r пара-толуолсульфонихлорида, перемешивают при комнатной температуре 6 ч и оставляют при 5 С на

60 ч. Затем реакционную смесь разбавляют эфиром, встряхивают последовательно один раз с водой, один раз с ледяной 33-ной серной кислотой, один раз с водой, один раз с

54-ным раствором углекислого натрия, два раза с водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2,45 г целевого продукта в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 2960, 2880, 1732, 1605, 1493, 1370, 1178 и 977 см ".

Б. Иетиловый эфир (5z,13Е} †(9R, 11 К, 1 5Б) -1 1, 15-бис- (тетр агидрофур ан-2-илокси) -9-окси-5, 13-простадиен-.18-и новой ки слоты ., К раствору 2,.4 r полученного тозилата в 50 мл диметилсульфоксида добавляют 5,1 г нитрита калия и перемешивают в течение 4 ч при 65 С.

Затем раствор выливают в 20 -ный раствор хлористого натрия и экстрагируют 5 раз по 50 мл смесью пентана и эфира (1: 1) . Органическую фазу 3 раза промывают по 50 мл воды, высушивают над аульфатом магния .и упаривают в вакууме, После хроматографии остатка на силикагеле в системе эфир-пентан (8:2) получают 1-25 г целевого продукта в виде бесцветного масла, ИК-спектр: 3400, 2950, 1730, 1440 и 975 см .

В. Иетиловый эфир (5z, 13E) -(9R, 11R, 15S) -11,15-бис- (тетрагидрофу:р ан -2-ило кси) -9- (и -т олуолсул ьфонило кси ) -5, 1 3- прост ади ен-18-и новой кислоты.

К раствору 0,9 г полученного 9Р спирта в 5 мл пиридина добавляют при

0ОС 622 мг и-толуолсульфонилхлорида и перемешивают в течение 21 ч при комнатной температуре пад аргоном.

Затем раствор разбавляют эфиром и встряхивают последовательно с Водой, ледяной 34-ной серной кислотой, водой, 53-ным раствором бикарбоната натрия, троекратно с водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 1,09 г тозилата в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 2962, 1732, 1605,1493

137О и 975 см .

976846

Г. Метиловый эфир (5z, 13E) - (9R

11R, 15S) -11, 1 5-диокси-9- (и-толуолсул ьфонилокси ) -5, 13-прост адиен-18-и новой ки слоты .

1, 06 г полученного тозилата пере- 5 мешивают в течение 20 ч с 30 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65: 35: 10) под аргоном, упаривают в вакууме и остаток раз» деляют препаративной тонкослойной хроматографией с эфиром в качестве растворителя. Получают 485 мг соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3610, 3430, 2963, 2940, 1730, 1603 1363, 1178 и 975 см "

Д. Метиловый эфир (5z, 13Е) -(95, 11R,155) -9-азидо-11,15-диокси-5,13простадиен-18-иновой кислоты .

Раствор 80 мг полученного диола в 1,6 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты смешивают с 10,8 мг азида натрия, перемешивают 6 ч при 40 С смешивают с 6 мл 20 -ного раствора поваренной соли, экстрагHpóþò пятикратно смесью эфира и пентана (3:1), органическую фазу взбалтывают два раза с 3 мл воды, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме.

После тонкослойной хроматографии получают целевое соединение в виде однородного масла.

ИК-спектр: 3400, 2960, 2110, 1730, и 975 см ".

E. (5z, t3F) -(95, 11R 15S) -9-азидо- l l, 15-ди окси -5, 13- прост адиен".18и новая кислота.

70 мг. полученного азида смешивают с 2 мл раствора, состоящего из 50 мг гидроокиси калия э 1,65 мл метанола, > и 0,35 мп воды, перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре под аргоном, затем охлаждают до 5 С, подкисляют 10 -ным раствором лимонной кислоты до рН Ь,три раза экстрагируют метиленхлоридом, промывают органический экстракт два раза водой (по

5 мп), высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с этиловым эфиром уксусной кислоты получают 39 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.. ,ИК-спектр:,3600, 3400 .(широкая), 2110, 1715, 1605. и 976 см- .

Пример 2 . (13Е)-11R, 15S, 16RS} -11, 15-диокси-16-метил-9 с, 6. -нитрило" 13-простен-18-иновая кислота °

Раствор >520 мг (5z, 13Е)-(9S,11R, 155, 1bRS) -9-азидо-11,15-диокси-lбметил-5, 13-простадиен-18-иновой кислоты в 50 мп этилового эфира уксусной кислоты перемешивают 26 ч при

70-80 С под аргоном, упаривают в ва-. кууме и остаток хроматографируют на силикагепе в системе метиленхлорид-изопропанол (1:1). Получают

380 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 3400 (широкая), 2142, 2860, 1720, 1640, 1025, 1,0ВО и 976 см ".

Исходный материал получают следующим образом.

A. Метиловый эфир (5z,13E)-(9S11R, 15S, 16RS)-11,15-бис-(тетрагидрофур ан-2-илокси ) -16-метил-9- (и-толуол сул ьфонилокси) -5, 13- прост ад и ен -13-и новой кислоты .

К раствору 3,05 г метилового эфира (5z, 13E)-(9S, 11R, 15S, 16RS)11, 15-би с- (тетра гидр офур ан-2-илокси) -9-окси-16-метил-5, 13-простадиен-18-иновой кислоты (полученному из соответствующей кислоты с помощью эфирного раствора диазометана) в 6 мл пиридина добавляют при 0 С

2,15 г п-толуолсульфонилхлорида, перемешивают 6 ч при комнатной температуре и затем оставляют на 60 ч при 5 С. Затем раствор разбавляют эфиром, взбалтывают последовательно один раз с водой, один раз с ледяной 34-ной серной кислотой, один раз с водой, один раз с 54-ным раствором карбоната натрия, дважды с водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. При этом получают 3,7 г тозилата в виде бесцветного масла.

ИК-спектр !2960,2878, 1733, 1605, 1492, 1370, 1178 и 975 см ".

Б. Метиловый эфир (5z, 13Е) - (9R, 11R, 15S, 16RS) -11, 15-бис-(тетрагидрофур ан-2-илокси ) -9-окси- 16-метил5, 13-простадиен-18-иновой кислоты.

К раствору 3,6 г полученного тозилата в 70 мл диметилсульфоксида добавляют 6,8 г нитрита калия и перемешивают 4 ч при 65 С под аргоном. 3атем раствор выливают в 204-ный раст- вор хлористого натрия и экстрагируют пятикратно смесью пентана и эфира (1:1), по 70 мл каждый раз, органическую фазу промывают трижды ео- . дой (по 60 мл),-высушивают над суль- .

9768 фатом магния и упаривают в вакууме . После хроматографии остатка на силикагеле в системе эфир-пентан (8:2) получают 2,5 г целевого продукта в виде бесцветного масла:

ИК-спектр: 3410, 2950, 1732, 1440,и 976 см .

В. Метиловый эфир (5z, 13Е)-(9R, 11R) 15S, 16RS)-11,15-бис-(тетрагидрофур ан-2-илокси ) -16- метил-9(и-толуолсул ьфонилокси) -5, 13-проста" диен-18-иновой кислоты.

Раствор 2,5 г полученного 9Ð-спир- . та в 15 мл пиридина смешивают с 1,7 г и-толуолсульфонилхлорида при ООС и оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Затем к раствору добавляют 0,5 мл воды, оставляют еще на несколько часов при комнатной температуре, разбавляют эфиром, взбал- 20 тывают последовательно с ледяной

34-ной серной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают B вакууме. Получают 3 г

9р-тозилата в виде масла.

NK-спектр: 2955, 1735, 1605 1492, 1370 и 975 см".

Г. Метиловый эфир (5z, 13Е) — (9Р, 1 lR, 15S, 16RS)-ll, l5-диокси-16-ме- 30 тил-lб-метил,-9-(n-толуолсульфонилокси) "5, 13-простадиен- 18-иновой кис" лоты.

2,90 г полученного 9р-тозилата перемешивают 24 ч с 80 мл смеси . уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:!0), упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле в системе гексанэтилацетат. При этом получают 1,40 r <0

11,15-диола в виде бесцветного масла.

ИК"спектр: 3600, 3400, 2958, 1735, 1605, 1368 и 978 см ".

Д. Метиловый эфир (57 > 13Е) -(9S, 4s

11R, 15S, 16RS) I- азидо- l l, 15-диокси- lб-метил-5, 13-простадиен-18-иновой ки слоты .

1 г полученного диола в 20 мл гексаметилтриамида фосфорной кисло- ты и 130 мг азида натрия перемешивают в течение 6 ч при 40ОС после чего раствор охлаждают, смешивают с

100 мл раствора поваренной::.юоли, многократно экстрагируют смесью эфира и пентана (3:1), органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме.

46 8

Получают 9-азидосоединение в виде вязкого масла.

ИК-спектр: .3600, 3420, 2958, 2110, 1735 и 978 см"

Е. (5z, 13E)-(95, llR, 15S, 16RS). 9-азидо- l l, 15-диокси-16-метил-5, 13.-прост адиен-18-и новая кислота.

200 мг полученного азида обрабатывают раствором едкого калия в метаноле в условиях, аналогичных описанным в примере 1Е. Сырой продукт хроматографируют на сили кагеле этилацетатом, Получают 150 мг кислоты в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 3410, 2952, 2110;

1710, 978 см ".

П р и и е р 3. (13E)-(11R,158)=1 1, 1 5-д иокси -16, 16-ди метил-9с 6-нитрило-13-простен-18иновая кислота.

Раствор 300 мг (5z, 13E)-(9S,11R, 1 5R) -9-азидо- l l, 15-диокси-16, 16-диметил-5, 13-простадиен-18-иновой кислоты в 25 мл этилового эфира уксусной кислоты нагревают 24 ч при 7075 С под аргоном. После отгонки расто ворителя в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле в системе метиленхлорида и 10-303 изопропанола и получают 200 мг целевого соединения в виде масла.

ИК-спектр: 3400 (широкая), 295Ñ, 2860,1715,, 1640, 1020 и 978 см ".

Исходный материал получают следующем образом.

А. Метиловый эфир (5z. 13E) -(9S, 11R, 15R)-11,15-бис-(тетрагидрофуран-2-илокси)-16,16-диметил-9-(п-толуолсульфенилокси) -5,13-простадиен-18-иновой кислоты.

3 r метилового эфира (5z 13E) -, - (9S, 1 1 R, 1 5R) -1 1, 15-бис- (тетрагидрофуран-2-илокси) -16,16-диметил-9-окси-5,13-простадиен-18- инбвой кислоты (полученного из карбоновой кислоты с эфирным раствором диазометана) растворяют в 10 мл пиридина, смешивают при О С с 2,09 г и-толуолсульфонихлорида, перемешивают 48 ч при 5ОС, после чего к раствору добавляют 0,5 мл воды, перемешивают несколько часов, разбавляют 200 мл эфира и последовательно промывают ледяной 103-ной серной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой„ высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме, Получают 4 r 9 -тозилата, который без до9768 иновой кислоты, 9 полнительной очистки используют на следующей стадии.

ИК-спектр: 2960, 2868, 1735, 1602,. 1360, 1175 и 975 см-".

Б. Метиловый эфир (5z, 13E) -(9R, 11Р, 1 5Р) -11,15-бис-(тетрагидрофуран-2-илокси)-16,16-диметил-9-окси-5,13-простадиен-l8-иновой кислоты.3,8 r полученного тозилата и .10

7,6 г нитрита калия перемешивают с 80 мл диметилсульфоксида 4 ч при

65ОС, затем разбавляют насыщенным раствором хлористого натрия, неод нократно экстрагируют смесью эфира 15 и пентана (1:1), органическую фазу промывают. насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме.

После хроматографии на силикагеле с 20 градиентным проявлением смесью гексана и этилацетата получают 1,65 г

9р -спирта в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3540, 2950, 2860, 25

1735 и 980 см ".

В. Метиловый эфир (5z,13Е)-(9R, 1 1 К, 1 5к) -1 1., 15-бис- (тетрагидрофуран„-2-илокси ) - l6, 16-ди метил-9- (и-толуол" сул ьфонило кси ) -5, 13- простадиен-18- зо

-йновой кислоты, Раствор 1,50 г полученного 9р-спир та в 10 мп пиридина смешивают при

ООС с 1,045 г и-толуолсульфонилхпорида, перемешивают в течение 20 ч 35 при комнатной температуре, добавляют 0,2 мл воды и обрабатывают в условиях, аналогичных описанным в примере 3Аи Получают 2,1 г 9р-тозилата в виде масла. ю

ИК-спектр: 2960, 2860, 1735, 1601, 1365, 1175 и 980 см.".

Г. Метиловый эфир (5z, 13Е) - (9R, 11R, 1 5R) -11, 15-диокси-16, 16-диметил -9- (и-толуолсул ьфонилокси) -5, 13-простадиен-18-иновой кислоты .

2 г полученного 9@- тозилата для снятия тетрагидропиран:.льной защиты ,обрабатывают уксусной кислотой в усЛовиях, аналогичных описанным в примере 1F.

Посл е очист ки на сили ка геле градиентным проявлением смесью гексана и этилацетата получают 1,1 г

11 15-диола в виде масла.

Э

ИК-спектр.:3600, 3420, 2955, 1736, 1601, 1360, 1175 и 978 си .

Д. Метиловый эфир (57, 13Е)-(9S, 11R, 15R) -9-азидо-11,I5"диокси-16-,1646 10

-диметил-5, 13-прост адиен-18-иновой кислоты °

Раствор 1,1 г полученного соединения в 20 мп гексаметилтриамида . фосфорной кислоты нагревают с 150 мг азида натрия:..", в течение 6 ч при

40 С, разбавляют 150 мл насыщенного раствора хлористого натрия, многократно взбалт ывают со смесью эфира и пентана (3:1), органическую фазу промывают водой,. высушивают над сульфатом магния и упаривают в ваку" уме. Неочишенный продукт хроматографируют на силикагеле в системе гексан-этилацетат и получают 700 мг

9сС-азида в виде масла. . ИК-спектр: 3520, 2960, 21l0, 1735 и 978 см ".

Е. (5z. 13Е)-(95,11R, l5R)-9-азидо

- 11,15-диокси-16,lá-диметил"5,13-простадиен-18-иновая кислота.

500 мг полученного соединения омыляют в,условиях, аналогичныхописанным в примере IE. Получают

400 мг целевого продукта в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 3400 (широкая), 2955, 2110, 1712 и 978 см ".

Пример,4. (13Е)-(11R,15RS)-11,15-диокси-15-метил«9 )6-нитрило-13-простен-18-иновая кислота.

200 мг (5z 13F)-(9S, 11R, 15RS)

-9-азидо-11,15-диокси-15-метил-6, 13-простадиен-18-иновой кислоты в 20 мл этилового эфира уксусной ки лоты нагревают в течение 24 ч при 70 С. После отгонки растворителя остаток.хроматографируют на силикагеле смесью метиленхлорида и 10-30г изопропанола и получают 20 мг целевого соединения в виде масла.

ИК-спектр:3600,340,2950, 2845, 1712, 1640 и 978 см ".

Исходный материал получают следующим образом.

А. Метиловый.,эфир (5z, 13с. )-(9S, 11R, 15RS) -11,15-бис-(тетрагидрофуран-2-илокси)-15-метил-9-(и-толуолсульфонилокси)-, 5,13-простадиен-182 г метилового эфира (5z, 13Е)†(95, 11R, 15ВЬ)-11,15-бис-(тетра.гидрофуран-2-илокси)-9-окси-15-метил-5,13-простадиен- 18-иновой кислоты (полученного из карбоновой кислоты и диазометана) переводят в условиях, аналогичных описанным в примере 1А, в 2,3 г 9 -тозилата в виде масла.

976846 l2

ИК-спектр: 2960, 2865, 1735, 1601

1365, 1175 и 975 см ".

Б. Метиловый эфир (5z,13Å) -(9R, 11R, 16RS)-11,15-бис-(тетрагидрофуран-2-илокси)-9-оксид-15-метил-5,13"

-простадиен- l8-иновой кислоты.

2,2 г полученного тозилата вводят во взаимодействие с нитритом калия в условиях, аналогичных описанным в. примере 1Ь. Получают 1„3 r 9p-спирта в виде бесцветного масла.

ИК-спектр:3450, 2955, 1735 и

978 см-".

В . Метиловый эфир (5z, 13Е ) - (98, 11R, 15ВБ) -11,15-бис-тетрагидрофуран-2-илокси-15-метил-9- (и-толуолсульфонилокси) -5, 13-простадиен-18-иновой кислоты.

В условиях, аналогичных описанным в примере 18, получают из

1,3 г полученного 9pгспирта 1,7 г

9р-тозилата в виде масла.

ИК-спектр:2960, 2880, 1735, 1601,1370, 1175 и 978 см .

Г. Метиловый эфир (5z. 1:3Е) -(9R, 11R, 1 5RS) -11,1 5-диокси-15-метил"

-9- (и-толуолсул ьфонилокси ) — 5, 13-простадиен-18-иновой кислоты.

В условиях, аналогичных описанным в примере 1Г,получают из 1,7 г полученного вещества 1 г 11,15-,диола в виде бесцветного масла.

Nl(-спектр: 3600, 3450, 2960, 1735

160 1, 1365, 1178 и 975. см ".

Д. Метиловый эфир (5z,, 13Е) -(9R, 1 1 R, 1 5RS) -9-азидо-1 1, 15-диокси- 15-метил-5,13-простадиен".18-иновой кислоты.

1 г полученного соединения вводят во взаимодействие с азидом натрия в условиях, аналогичных в примере 1Е. Получают 600 мг 9-азидосоединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 2955, 2110, 1735 и 975 cM ".

E. (52, 13E) - (9S, 118,15RS) -9-азидо-11, 15-диокси-15-метил-5, l 3-простадиен-18-иновая кислота.

600 мг полученного соединения омыляют в условиях, аналогичных описанным в примере 1Е. Получают

500 мг карбоновой кислоты в виде масла.

ИК-спектр:3600, 3420 (широкая), 2960, 2110, 1710 и:975 см ".

Пример 5. Метиловый эфир (l3E) -(11R, 15S) -11,16-диокси-9о -, 5

1О

6" нитрило-13-простен-18-иновой кисt лоты.

Раствор 150 мг (13Е)-(11R,15S)-11, 1 5-диокси-9о1„6-нитрил) -13-простен-18-иновой кислоты в 10 мл метиленхлорида смешивают при -10оС с добавлением по каплям эфирным раствором диазометана до сохранения желтого окрашивания, упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на пластинках силикагеля в системе этилацетат-метанол (9: 1) . Получают

120 мг целевого соединения в аиде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3450, 2960, 1735,1642 и 978 см ".

Пример 6. Метиловый эфир (13Е) -(11R, 1 5S,16RS) -11,1 5-диокси-16-метил-9с, 6-нитрил-13-простен-18-иновой кислоты.

В условиях, аналогичных описанным в примере 5,. получают из (13E)—

- (11R, l 5S, 16RS) -11, 1 5-диокси-16-метил-9d, 6-нитрил-13-простен-18-иновой кислоты (пример 2) целевое соединение в виде масла.

ИК-спектр: 3450, 2955, 1735,1640 и 978 см", Пример 7.. Метиловый эфир (13E) - (1 1 R, 1 5R) -1 1, 1 5-диокси-1 6, 16-диметил-9о 6-нитрило-13-простен-18-иновой кислоты.

В условиях, аналогичных описанным в примере 5, из (13Е)-(11К,15К)-11,1 5-диокси-16,16-диметил-9, 6-нитрил-13-простен- 18-иновой кислоты (пример 3) получают целевое соединение в виде масла.

ИК-спектр 3420, 2955, 1735,1640 и 975 см .

Пример 8. Метиловый эфи р (13 Е) — (11R, 1 5RS) -11, 1 5-диокси-15-метил-9о, 6-нитрил-13-простен-18-иновой кислоты.

В условиях, аналогичных описанным в примере 5, из (13Е)-(11R, 15RS)

-11,1 5-диокси- 15-метил-9, 6-нитрило-13-простен- 18-иновой кислоты (пример 4) получают целевое соединение в виде масла.

ИК-спектр: 3450, 2955, 1735,1640 и 978 см ".

Пример 9. Трис-(оксиметил)-аминометановая соль (13Е) †(.118, 1 5S, 16RS) -11, 1 5-диокси-16-метил-9d, 6-нитрил-13-простен- 18-иновой кислоты.

13 976846 14

К раствору 181 мг (13E)-(11R, 155, При внутривенной инъекции бодрст16RS) - 11, I 5-диокси-lб-метил-9, 6-нит- вующим Гипертоническим крысам в дорил-13-простен-.18-иновой кислоты (при- зах 5 20 и 100 мг/кг веса тела мер 2) в 30 мл ацетонитрила добавля- предлагаемые соединения проявляют ют при 65 С раствор 62 мг трис-(ок- 5 более сильно понижающее кровяное ааВсиметил)-аминометана в 0,2 мл воды. lleHNQ действие, более продолжительРеакционную смесь охлаждают при пе- Ное чем простагландин Е 2 и А, не ремещивании, декантируют через 16 ч вызывая поносов (как простагландин и высушивают остаток при 25ОС и дав- E ) wl сердечную аритмию (как ПГА). лении 0,1 торр. Получают целевое со- 10 При внутривенной инъекции наркотиединение в виде воскообразной массы. .зированным кроликам предлагаемые

Пример 10. Бутиловый эфир со динения в сравнении с простаглан(13Е)-(11В, 1 55, 16RS) -11,1 5-диокси- д нами Ед и А проявляют более силь1б-метил-9g, 6-нитрил-13-простен- ноя и значительно более длительное

-18-иновой кислоты. " 15 действие, понижающее давление кроВ условиях, аналогичных описан- ви, не оказываЯ влиЯниЯ на дРУгие ным в примере 5, из полученного по гладкомышечные оРганы и фУнкции, оРпримеру 2 соединения (кислоты)< с

,диазобутаном получают целевое соединение в виде масла.

Способ получения производных просИК-спектр:3430 (широкая), 2960 тациклина общей фоРмУлы

1737, 1640 и 977 см-.".

Новые производные простациклина

СООТГ общей формулы 1 в сравнении с извест- 2 ЗН ными простагландинами обладают луч25 НО ." А s r -с — с-с с-сн, шей специфичностью действия и прежде всего более высокой пролонгирован- . гдЕ R — атом водорода или низший алкил; ностью действия. В сравнении с прос- W - оксиметиленовая или 1-окси.тагландинами типа PG I они отличают-. -1 1 этиленовая группа ся большей стабильностью. Более вы- 330 . Rg Ву атомы водородов или низшие сокая тканеспецифичность новых простагландинов проявляется при исследо- или их солеи, о т л и ч а ю щ и йвании на гладкомшшечных органах, нап- с я тем,что соединение общейформулы ример на подвздошной кишке морских .;y свинок, или изолированной трахее кро-З5

% 6 а лика, где наблюдается значительно

1 мен ьшая стимуляция, чем при при мен ении природных простаглаидинов типа Оп.

Е, А или F. Предлагаемые соединения обладают типичными для простацикли- о где R ;R u R u W имеют указанное

2 3 на свойствами, например снижением значение, сопротивляемости периферических, подвергают термической обработке артериальных и коронарных сосудов и, в инертном органическом растворитеI тем самым, понижением системного дав- ле, например этилацетате, при неления крови, не снижая одновремен- 45 обходимости омыляют алкоксигруппу но систолического объема крови и ко- или этерифицируют карбоксигруппу и ронарного кровотока, ингибированием выделяют целевой продукт в свободном образования скоплений тромбоцитов и виде или в виде его соли. подавлением спазмов бронхов, тормо- . Источники информации, жением секреции желудочных кислот, Я принятые во внимание при экспертизе проти воаллергическими свойствами, 1. Выложенная заявка ФРГ „ снижением сопротивляемости легочных Р 2826096, кл. С 07 221/04, сосудов и легочного кровяного давле- опублик. 1971. ния, повышением- почечного и мозгово- 2. Бюлер К. и Пирсон Д. Органиго кровотока. Кроме того, они обла- 55 ческие синтезы. Ч. 1, М., "Мир", дают антипролиферативными свойствами. 1973, с. 552.

ВНИИПИ Заказ 9026/80 Тираж 445

Подписное илиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,-.4