Эфиры 2-карбоксиалкил-3/3,3-этилендиоксиоктенил-1/-4- тетрагидропиранилокси-циклопентанонов в качестве промежуточных продуктов в синтезе 15-кето-простагландинов серии @ и @

 

09) (И) СОЮЗ СО8ЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

3(59 С 07 С 177 00 А 61 I 31 557

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по дилан изоБиктений и отниыпю е:.и °;......,,," ч

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЫТВУ

ТГПО

3. С. I. Sih et . а1. Asymmetric .Total Syvthesis of (-.)-Prostaglandin .Е аль (- }-Prostahlandin Е, — 1.Amer.

Chem Soc 1975, 97) 865. (21) 3349535/23-04 (Q2) 27.10. 81 (46) 23.09.83 Бюл". 9 35 (72) В.Р.Кориц, Г.П.Соколов и Я.Ф.Фрейманис (71) Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синте-. за AH Латвийской ССР (53) 547.514.71(088.8) (56)1.И.Skuballa et al 15,15-Ketals..

oi NaturaI ProstagIandins and Prostaglandins Analogies. Synthesis and .Biological Activities — J. Med. Chem °

1978, 21, М 5, р. 443.

2. Й. Finch et al. Total Synhesis

of dl-Prostaglandin Е . J Orh. Chem,.

1973, 38, 4412. (54) ЭФИРЫ 2-КАРБОКСИАЛКИЛ-3 (3, 3-ЭТИЛЕНДИОКСИОКТЕНИЛ-1)-4-ТЕТРАГИДРОПИРАНИЛОКСИ-11ИКЛОПЕНТАНОНОВ В КАЧЕСТВЕ ПРОИЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ В СИНТЕЗЕ

15-КЕТО-ПРОСТАГЛАНДИНОВ СЕРИИ Е И Г

57 1.Эфиры 2-карбоксиалкил-3 Р,3-этилендиоксиоктенил-1) -4-тетрагидропиранилокси-цнклопентайонов об@ей формулы 1

1 1 где ТГП вЂ” тетрагидропираннльная груп.а па, В

R - (CHg)6 C00CgHp, СЦ) -СН=.

=СН (Снг), С00Сй,; СИ,СООСЦ, в качестве промежуточных продуктов в синтезе 15-кето-простагландинов серии Е и Г.

1043145

СЯО

ТГПО

30,ТГПО

0oR

:О

eä;e-en-m a ь. )

+ аЮ СиМ+3 и

e K 3 Trna

3 7

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к эфирам 2-карбоксиалкил-3(3,3-этилендиоксиоктенил-1) -4-тетрагидропиранилокси-циклопентанонов общей ФормуJIH Х 5 где ТГП - тетрагидропиранильная 15 группа, Й - (СН,, СООС Н5 (I )

СН,СН СН,Сй ) СООСН, (,Н )

СН,СООСН (1П)

Которые могут найти применение в ка- 10 честве промежуточных продуктов в синтезе 15-кето-простагландинов серии Е и F.

Наиболее близким к предлагаемому является циклический кеталь 15-кето-простагландина F,Щ Формулы

0Н

Однако использование этого соединения для прямого синтеза 15-кето35 простагландинов невозможно, так как для получения 15»кето-простанландннов группы Е необходимо селективно окислить 9-оксигруппу в кетогруппу, что неосуществимо. из-за одновремен- 40 ного окисления имеющейся .11-оксигруп-. пы.

Целенаправленный прямой синтез

15-кето-простагландинов в литературе не описан. 45

Производные 15-кето-простагландинов группы Е и Е для синтеза где R имеет указанные значения.

Преимущества описываемых соединений формулы Х заключаются в том, что р синтезе 15-кето-простагландинов серии F их можно-перевести в конеч- 60 ные 15-кето-простагландины путем снятия кетальной и тетрагидропиранильной защиты.

Пример 1. 2-этоксикарбонилгексил-3(3,3-этилендиоксиоктенил-1)ПГЕ и ПГL g получают по реакции

Виттига, исходя из синтонов

%OR СН ) СООТГ где ТГП имеет указанное значение, Й вЂ” Н или низший алкил.

При этом 9-кетогруппа должна быть замещена в виде оксима или кеталя (2).

После осуществления реакции Виттига оксимную или кетальную защиту необходимо снять, что сопровождается также отщеплением 11-ОТГП-группы и образованием простагландинов ce- . рии А, что затрудняет получение целевых 15-кето-простагландинов.

Кроме того, исходные синтоны с

12-СНО-группой получают сложным и дли.тельным путем.

Цель изобретения — новые циклопентаноновые производные, нюторые могут служить промежуточными продуктами, в синтезе 15-кето-простагландинов серии Е и F более коротким и удобным путем.

Эта цель достигается эфирами

2-карбоксиалкил-3 (3,3-этилендиоксиоктенил-1)-4-тетрагидропиранилокси-циклопентанонами общей формулы Х, синтез которых основан на "купратном" методе (31 и заключается в присоединении меднолитиевого ат-комплекса, полученного из циклического кеталя 1-йодоктенона-3, Н.-бутиллития и пентинил меди к синтонам, представляющим собой производные циклопентенона по схеме

-4-тетрагидропиранилокси-циклопентанон(ц .

В колбу обьемом 100 мл с мешалкой, негативным термометром, капелькой воронкой и приводом для азота помещают 2,33 г (7,9 ммоль) т анс -1-йод-3,3-этилендиоксиоктена-1 и 30 мл эфира. Охлаждают. сухим льцом до.-78 С; добавляют 3,7 мл(2,3 N) раствора Н -6yтиллития в гексане и перемешивают

1043145

30 мин. Затем добавляют раствор

1,03 r (7,9 ммоль) пентинил меди в

2,56 r гексаметилтриамида фосфорйс.той кислоты и 10 мл эфира и переме.шивают 45 мин при -78 C. Далее до-.. бавляют 2,14 г (6,.32 ммоль) 2-этомсикарбонилгексил-4-тетрагидропира- нилокси-циклопентен-2-она в 10 мп- эфира и перемешивают 15 мин при -78 С и 45 мин при -20 С.

Охлаждение удаляют и реакционную 10 смесь промывают 20%-ным раствором„: сульфата аммония, 2%-ной серной кйс-. лотой, затем раствором двууглекис-, лого натрия и насыщенным раствором

-хлористого натрия. Высушивают без- )5 водным сульфатом натрия и эфир отго- няют. Остаток.хроматографируют на колонке из 130 г силикагеля, элюи-руя градиентом бензол — этилацетат0-15%. Получают 1,94 r (60,3%) вещества, Rg = 0,35 (бензол-этйлацетат

3:1) .

Масс-спектр М/е . M 508, 463 (М-С2 Н 0), 43 7 (М-.С5.H)<), 4 24 (h1-С Н80)

406 (М-С5 НдО -Н20), 379, 361, 353;

335, 321, 317, 307, 289, 281.

Н р и м е р 2. 2-(Метоксикарбо- нилгексен-2-ил-1) -3 (3, 3-этилендиок-, сиоктенил-,1) -4-тетрагидропиранилок- си-циклопентанон. (11) . °

В колбу объемом 100 мл с мешал- ЗО кой, негативным термометром, канельной воронкой и приводом для азота помещают 2,49 r (8,4 ммоль)транс - — 1-йод-3,3-этилендиоксиоктена-1 и:, 30 мл эфира. Охлаждают сухим льдом:, 35 до -78 С и добавляют 3,9 мл (2,3 М) раствора H -бутиллития в гексане и перемешивают 30 мин. Затем добав ляют раствор 1,1 r (8,4 ммоль) пеитонил меди в 2,74 г гексаметилтриами- 4п да фосфористой кислоты и 10 мл эфи-" ра и перемешивают 45 мин при -78 C.

Далее добавляют 2,3 r (7,,0 ммоль)

2-(метоксикарбонилгексен-2-ил-1)-4-тетрагидропиранилокси-циклопентен-2-она в 10 мл эфира и перемешивают.

15 мин при -78 С.и 45 мин при -20 С.

Охлаждение удаляют и реакционную смесь промывают 20%-ным раствором сульфата аммония, 2%-ным раствором. серной кислоты, затем раствором дву- SO углекислого натрия и насыценным раст вором .хлористого натрия. Высушивают безводным сульфатом натрия и эфир отгоняют. Остаток хроматографируют на колонке из 150 г силикагеля, . $5 элюируя градиентом бензол-этилацетав

0-1,5%. Получают 2,1 г (60,9%) ве-.. щества, R1 -"0,30 (бензол-этилацетат .

3:1).

Масс-спектр М/е:М+492, 461 f-СНБО) Ж

421 (-С Н, 408 (М-С Н80), 390 (M-С Н8О-П2О)., 359, 346, 337, 319, 287.

Пример 3. 2-Иетоксикарбоцид; метил-3 (3, 3-этилендиоксиоктенил- 65

-1-)-4-тетрагидропиранилокси-циклопентанон (IT1).

В колбу объемом 100 мл с мешалкой, термометром, капельной воронкой и приводом для азота помещают 3, 26 г (11,0 моль)транс -1-йод-3,3-этилендиоксиоктена-1 и .45 мл эфира.. Охлаждают сухим льдом до -784C,-добавляют 5,0, мл (2.,3 И) раствора Н -бутил-, лития в гексане и перемешивают

30 мин. Затем добавляют раствор

1,44 r (11,0 ммоль) .пентинил меди в 3,6 r гексаметилтриамнда фосфористой кислоты и 20 мл эфира и перемешивают 45 мин при -78 С. Далее добавляют 2,54 г (10,0 ммоль) 2-метоксикарбонилметил-4-тетрагидропиранилокси-циклопентен-2-она в 15 мл эфира и перемешивают 15 мин при -78 С и

45 мин при -20 С.

Охлаждение удаляют и реакционную смесь промывают 20%-ным раствором сульфата аммония, 2%-ным раствором серной кислоты, затем раствором двууглекислого натрия и насыценнык раст. вором хлористого натрия. Высушивают безводным сульфатом натрия и эфир отгоняют. Остаток хроматографируют на колонке из 175 г силикагеля, элюируя градиентом бензол-этилацетат 0-20%. Получают 1,27 r (29,9%) вещества,. Rg = 0,25 (бензол-этилацетат 3 .1).

Масс-спектр И/е: М 424, 353 (М-C< rj), 340 (И-С5 Н@0), 321 (M-C 5 Н О-Н), 309, 291, 269, 251, 237, 219.

Пример 4. Получение 15-кетопростагландина Еа. 2-(Метоксикарбонилгексен-.2-ил-1)-3(3-оксооктенил-1)-4-оксициклопентанон.

В колбу объемом 100 мл с мешалкой помещают 1,72 r (3,49 ммоль) 2-(метоксикарбонилгексен-,2-ил-1)-3(3,3-этилендиоксиоктенил-1)-4-тетрагидропиранилокси- иклопентенона, добавляют 19,5 мл уксусной кислоты, 10,5 мл воды и 4,0 мл тетрагидрофурана. Пе- ремешивают при комнатной температуре 24 ч, растворители отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл эфира, промывают насыценным раство- ром двууглекислого натрия и насы" щенным раствором хлористого натрия и высушивают безводным сульфатом натрия. Раствор фильтруют, эфир.отгоняют и .остаток хроматографируют на колонке из 30 г силикагеля, элюируя градиентом бензол-этилацетат

b-I,35%. Получают 1,05 r (82,5%)вещества, Rg = 0,33 (бенэол-этилацетат

1з1) ..

Масс-спектр М/е: 364, 346 (-Н20), 333 (-CHq0) 315 (-Н20-CPg0) 293 (-С Ни),275 (-С НН-Н О), 248, 245, 239, 220, 216,. 206, 188.

1043145 l0

Составитель И.Федосеева

Редактор Н.Рогулич Техред A.A÷ К оррек тор A . Иль ин

Заказ 7259/27 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-ЗБ,Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 5. 2-(Метоксикарбонилгексен-2-ил-1)-3(3 -оксооктеннл-1)-1,4-диоксициклопентан.

В колбу объемом 100 мл с мешалкой помещают 0,83 г (1,68 ммоль) 2-(метоксикарбонилгексен-2-ил -1)-3(3 3†.этилендиоксиоктенил-1)-4-тетрагидропиранилокси-циклопентенона в 10 мл спирта, Охлаждают до ООC добавляют 0,16 r боргидрида натрия и перемешивают 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл эфира, проьывают водой, водным насыщенным раствором хлористого натрия и эфир отгоняют.

К остатку добавляют 10 мл уксусной кислоты, 5 мл воды н 2 мл тетрагндро- 15 фурана, перемешивают 24 ч при 20 С.

Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл эфира, промывают насыщенным раствором двууглекислого натрия и насыщенным раствором хлорйстого натрия. Высушивают безводным сульфатом натрия, раствор . фильтруют, отгоняют эфир и остаток хроматографируют на колонке из 50 r силикагеля, элюируют раствором гексан-эфир (1:1), постепенно повышая содержа ие эфира до 100%. Получают

0,12 r (19,5%) d -изомера 15-кето-ПГР и 0,24 г (39%) 8 -изомера

15-кето-ПГР, R>= 0,32, Ry,.= .

О, 24 (эфир-ацетон 85-.: 15) .

Таким образом, способ получения

15-кето-простагландинов с использованием описываемых соединений в качестве промежуточных продуктов является более удобным и коротким, чем известные.