Способ получения производных 3,4,5-триоксипиперидина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4,5-ТРИОКСИПИПЕРИдаНА общей формулы CEjOtt CHj СКгОН СНГ It- СНГ i«( где от 1-д под нен где в с ста фенил или алифатическая насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с числом атомов углерода 2-8, которая может содержать сульфонил шш фенил, или группы -СНл1-0-СсН -СН2-СО-МН- (СН5)з(ш1и С,Н4)NH-CO-CHf , -СН--50о-СНл-СН-г- t X Z -Ы -СН2-СН2-50 СН или -СН -O-R--O-CHj- , фенил, дифенил или группы -C,H4-CO-NH- CH2)-, или 2 С,Нг шш -CH -CO-NH-(CH2)2-, чающийся тем. Что инойиримицин формулы НО снгон ют взаимодействию с соедибщей формулы СНО - R - ОНО еет указанные значения, шении 2:1 в присутствии воселя .

„„SU„„>050563 А

З(51) С 07 0 211/40

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbtTHA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ н п ткнтм асс«,. с

Г сЪ /

МУ:,. с,.

Жр ", «...„ (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4,5-ТРИОКСИПИПЕРИДИНА общей .формулы

EO -N

КО

Щ Щ @ 7®gg подвергают взаимодействию с соеди« ° ° ° нением общей формулы ц «рц {jg CHQ — Я - COO. где R имеет укаэанные значения, I

К в соотношении 2:1 в присутствии вос"

О становителя. с (21) 3280253/23-04 (62) 2926999/23-04 . (22) 07.05.81 (23) 28.05.80 (31) Р2922760.9 (32) 05.06.79 (33) el.r (46) 23. 10. 83. Бюл. И 39 (72) Хорст Безхаген, Бодо Юнге, Юрген Штольтефусс, Дельф Шмидт, Ганс Петер Краузе н Вальтер

Пульс (ФРГ) (71) Байер АГ (ФРГ) (53) 547.823.07(088.8) (56) l. Патент СССР Â 917697, кл. С 07 0 211/40, 1977.

: где R - фенил нли алифатическая насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с числом атомов углерода 2-8, которая может содержать сульфонил или фенил, или группы -СН О-С,Н "+

-CHg-СО-NH-(CH)))(ma С H4)NH-С0-СНЕ, -СН2-50 -CH2 Сн

2 2

-8 1- СН2-СН.-SO ñé.èëè -СН-0-К"-0-СН1 2 где R — фенил, дифенил или группы

-С6Н4-СО"Мн-(СН ) или 2 С6Н4

-СН -СО-ИН-<СЙ ) -

2 . 22 отличающийся тем, что

1-дезоксинойиримицин формулы

Во Си ОН

Изобретение относится к способу.-получения новых производных 3,4,5-.

-триоксипиперидина общей формулы

l 050563 подвергают в эаимодействию с соединением общей формулы

CHQ — R — C H O . (1И) ОИ

0М

НО ЩОп

З-К (и1

Н0 н О Щ2ОН . eHzoH ON где R - фенил или алифатическая насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с числом атомов углерода 2-8, которая может содержать сульфонил или фенил, или группы

-СН,-О-С й,,-, -СН,-CO-НН-(СН ), (СЬН ),"НС0"СН2

-cH -so -сн -cH -м р-cH2 2 2 2 )1 2

-Сн SOà-СН - или -СН -02 2 2

-й -О СН

I ь где R - фенил, дифенил или группы

-C, H CO 11Н (СН }

С Н un Сн -СО- MH-(сН )2, 6 4 2 которые могут найти применение в медицине в качестве средства ингибирующего а!=глюк озиды.

Известны производные 3,4,5-триоксипиперидина, в частности производные l-дезоксинойиримицина, которые могут быть применены в медицине в качестве средств от диабета, гиперлипемии и ожирения, а также в качестве агента, влияющего на. соотношение мяса и жира в пользу мяса y животных, которые получают путем взаимодействия

I-дезоксинойиримицина с альдегидом з присутствии восстановителя.

Реакцию проводят в метаноле в при сутствии уксусной кислоты, восстановление осуществляют цианоборгидридом натрия Г1 3.

Цель изобретения — разработка. на основе .известного метода способа получения новых производных 3,4,5-триокснпиперидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных 3,4,5-триоксипиперидина формулы (1 ) илн их солей, заключаю, щимся в том, что 1-деэоксинойнримигде R имеет указанные значения, .в соотношении 2:l в присутствии восстановителя.

Реакцию проводят в среде органического растворителя, в качестве восI0 становителя используют комплексные боргидриды.

Пример I; 1,5-6vcfN,N-(1,5-имино-.1,5-дидезокси-O-глюцитил)) -пентан.

Раствор 21 r 1-дезоксинойиримицина в 630 мл метанола и 42,5 мл ле-» дякой уксусной кислоты смешивают с

28„4 мл 257-ного пентадиаля и охлаждают до -5 С. Затем добавляют 17,5 r цианоборгидрида натрия ° После 4-часового перемешивания при 0 С продолО жают перемешивать 18 ч при комнатной температуре. Затем массу сгущают, растворяют в смеси иэ 200 мл ме- танола и воды в объемном соотношении 8:1 и подают на колонну длиной

40 см и диаметром 5 см, содержащую ионит амферлит IR 120 (Н+-форма), Промывают 4 л смеси из метанола.

30 и воды в соотношении 8:1 и затем элюируют смесью иэ 57. аммиака и

95Х смеси из метанола и воды в соотношении 8:1. .Получают смесь иэ трех веществ., одно из которых—

-дезоксинойиримицин. Полученные фрак35 ции сгущают.

Получают 20,6 r слегка подкрашенного масла. Эту смесь в виде концентрированного водного раствора пода40 ют на колонну длиной 120 см и диаметром 6 см, содержащую в качестве неподвижной фазы целлюлозу, в качестве подвижной ацетон. Элюируют ацетоном и затем водным ацетоном

45 при возрастающем от 10 до ЗОЖ содержании воды. Получаемые фракции исследуют тонкослойной хроматографией.

После отделения побочных продуктов, получают целевой продукт путем элюирования смесью ацетона и воды в соотношении 3:1. Чистые фракции собирают и сгущают. Остаток, полученный от упаривания, растворяют в абсолютном метаноле. После добавления высокоактивной отбельной земли и жи 5 вотного угля фильтруют и сгущают.

Остаток, полученный от упаривания, растворяют в абсолютном метаноле и кристаллизуют. После добавления

3 -.105056 высоко активной от бель ной зе мли и животного угля фильтруют и сгущают.

Остаток, полученный после упарива ния, раств оряют в абсолютном мета= ноле и кристаллизуют. После 18-часовой выдержки выпавшие кристаллы отсасывают и промывают метанолом.

Получают 10,1 г (15,5%) бесцветных кристаллов с т.пл." 186-187ОС.

Пример 2. М,М -5,3 -(1,4-. 1и

-фенилен)-бис(2-пропенилЦ -ди-(1-де-! зоксинойиримицин).

К смеси из 14,1 г I-дезоксинойиримицина в 425 мл метанола и 29 мл ледяной уксусной кислоты добавляют раствор 9 г р, ф - -фенилен-диакролеина в 270 мл тетрагидрофурана. Реако ционную массу охлаждают до 0-5 С и в один прием смешивают с 11,6 r цианоборана натрия. Смесь в течение о ночи перемешивают при 20 С и затем сгущают. Остаток, полученный ат упа ривания, растворяют в 400 мл смеси метанола и воды в соотношении 8:! и подают на .колонну длиной 30 см и диаметром б см, содержащую катионит амберлит Я 120. Тщательно промывают смесью метанола и воды в соотноше". нии 8:1 и затем злюируют 2X"íûì ам-! миаком. Фракции, содержащие желаемь!й продукт, собирают и сгущают. Получаемый сырой продукт затем очищают в котйнне, наполненной целлюлозой описанным образом. Продукт кристаллизуется при отгонки метанола.

Получают 4, r (5, 4%) бесцветных

1 " 35 кристаллов с т.пл. 258-260 С (pasложение).

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения (нри этом указанные значения P определяют с номощью смеси метанола, хлороформа и

25Х-ного аммиака в! соотношении 3!2:2:

I. 1,4-(М,М бис(1,5 -дидезокси-11,5

-имино-0-глюцит}-ил.}-бутен-2.

Выход 46,2%; R 0,35..

2. 3,1з - (М,Ч 4ис(1,5-дидезокси-1,5-амино-0-глюцит)-ил)-диэтилсулв. фон.

Выход 32,3X" R О ° 33 °

3. !,6-(М,М -бйс(!,55-дидезоксн-1, 5 -имино-0-глюцит) -ил) -H44KOsa

Выход 27,9Х R< 0,525.

4. 1,8-(М,N -бис(1,5 -дидезокси

-1,5 -имино-0-глюцит)-ил)-н-октан.

Выход 43q3X, Rд0,63.

5. 3 -(М -(Iн Ъ®-дидеэокси-1!11,5@"

-имнно-0;глюцит) -ил )-н- ропиламид3 4

-3-(N-1,5Я-дидезокси-I,5"- имино-0-глюцит-ил)-пропионовой кислоты.

Выход 25%, Го4Я,. =0,086. б.о1,,с4 -(М,М -бис(1,5-дидезокси-1,5-имино-б-глюцит)-илj-п-ксилол.

Выход 36,8Х; Rг=0,53.

7. Амид М,N -P ((I,5 -дидезокси-1,5-имино-0-глюцит-ил) пропионовая кислота))-триметилена.

Выход 16,2%; R 0,45.

8. Бисамид N,N -(1-дезоксинойиримицинил-(P-пропионовая кислота)3 -ь-фенилена. од 9, 7%, К 0,53!т пл. 254

9., М,М " бис(и†(М-1-деэоксинойиримицинил)-(этиЛ-сульфонилэтил)) -пиперазин.

Выход 77Х, т.пл. 175 С (разложение)

10. 1,4-(М,М -бис(1,5-дидезокси-1. 5-имиио-0-глюат)ил)-бутил-2. Ф

Выход 10,6Х; т.пл. 225 С (разложение), 11. 1,6-1М,М бис(1,5 -дидеэокси-1,5-имино-0-глюцит)-ил1-гексадиен-2,4. ,Выход 33,3%;,1 0,48;- т.пл. 223225 С (разложение).

12. 1,4-бис 2-Ь-(1,5,-дидеэокси-1,5-имино-0-глю!!ит)-ил)-этокси)-бензол.

Выход 12,5Х, т.пл. 225-228 С.

13, 4,4 -бис 2-!М-(1, 5 -дидеэокси— 1, 5 имино" 0-глюци г ) -нл1-э ток си )-дифенип. i

14. Бенэиламид 4,4 -бис(2-(М-(1,5 -! Ф е

-дидезоксн" 1,5-ичино-О-глюцит) -ил у- этокси 1-беизойной кислоты.

Выход 46,7%, йу0,68.

15. М- (4-(М -(1,5"-дидеэокси-I,5I-имино-0-глюцит)-ил)-этокси 1-бензнл)-1-деэоксинойиримицин. Выход 11,4%, т.пл. 155 С (разложение) °

16, 5,5-бис,(М-(1,5- дидезокси-I,S-имино-0-.глюцит)-ил)-1, 1- и-фенилендипентадиен-l, 3 ил

Выход 141,1%, т.пл. 230 С (разложение).

17. 1,6-.(Й,Й -бис(1,5- дизеэоксн.-1,5"имино-0-глюцит)-ил 3-гексади ен-2,4. . Выход 17,8%, т.пл. 235 С (разлоaeiwe) .

18. фенетиламид 4,4 -бис 2-(М- (l, 5 дидезокси- l, 5- имино-0-глюцит )-aa}"sòîêåè)-бензойной кислоты.

Выход 47,2Х, т.пл. 160-161 С.

Опыты по определению срока ингибирующей о!-глюкозидаэу активности.

3 !050563

Шести крысам (натощак) орально давались мг/кг укаэанного в таблице производного 3,4,5-триоксипиперидина вместе с 2 г сахароэы. Через

4 ч зивотным еще раэ давались 2 r сахаровы (без активного вещества).

Через 10 20 и 30 мин после второго введения сахарозы определялось влияние. активного вещества на пасти° .. рандиальное повышение содержания глюк козы в крови.

Контрольные опыты проводились эа счет того, что животным давались

5 сначала только 2 r сахарозы без активного вещества и через 4 ч снова только 2 r сахарозы.

Результаты опытов приведены в . таблице.

Средняя концентрация глюкозы в крови (мг/дл «+ стандартное отклонение) после второй дачи сахарозы, мин Соединение

1 х зо

Х 10 Х 20

° е

69 6,36 8289,49 97+10,91

117 6,95 130+15,19 143+12,26

По примеру 2

Контроль

60 4,73

116+8,61

6713,97 . 82+6,46

120+16,31 141+ 12,33

Контроль

88ф8,66 98+l4,53

7.1+бе06

Контроль

Известное Г13

126+10,33 128+17,25

109 8,02 129+9,05

112+5,28

10l+8,05

% и е: Соединение формулы

Соединения общей формулы { !)мо гут быть использованы в качестве средств от диабета, гиперлипемии и ожирения, а также в качестве агента, влияющего на соотновение мяса í кира в пользу мяса, по своему действию они не уступают известньи соединениям аналогичного строения.

Примеча ю

Составитель Ж.Сергеева

Редактор Г.Беэвершеико Техред T.Ôàíòà

Корректор А. Ильин, Подписное

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

Заказ 8487/59 Тираж 418

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, М-35, Рауиская наб., д. 4/5