Способ получения производных бензо( @ )хинолинов или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

 

Способ получения производных бензо(с)хинолинов общей формулы О OR 1 Z-W где R - ацетил или 4-Н-пиперидйлбутирил; RJ - Ci-Cj-алкил шга(СН),,, где Z - 1, 2; Z-W-С -Cj-алкилоксиили С -С алкоксигруппа; RJ - атом водорода, метил, изобутирил , бензоил, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающийся тем, что соединения формулы II ОН О) г-w 1C где Rj,R и Z-W имеют указанные зна4 00 00 чения, подвергают восстановлению литием в аммиаке с последующим ацилированием полученного соединения и целевой продукт вцделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

COOS СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК3(5L) С 07 D 221 06

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н

Я

Z— - W (21) 2664051! 23-04 (62) 2480912/23-04 ,(22) 18.09.78

:(23) 17.05.77 (31) 687332 (32) 17.05.76 (33) США (46) 15.11.84. Бюл. Р 42 (72) Майкл Росс Джонсон (США) (71) Пфайзер Инк (США) (53) 547.836.3.07(088.8) (56) 1. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М. 1970, т. 1, с. 108, 2. "Общий практикум по органической химии". Под ред. A.Н. Коста. М., 1965, с. 389 и след. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗО (С) ХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ КИСЛОТАМИ. (57) Способ получения производных бензо(с)хинолинов общей формулы Т

„SU „„1124887 A где К, — ацетил или 4-Я-пиперидилбутирнл1

К вЂ” С1-С -алкил (CH )а-C6Hs, где Е !ю 21

Z-W- С -С -алкилокси- или С -г9 3 алкоксигруппа;

R — атом водорода, метил, иэобутирил, бенэоил, или их солей с фармацевтически при» емлемыми кислотами, о т л и ч а юшийся тем, что соединения формулы Ii где R „R< ц Е-У имеют указанные зна чения, подвергают восстановлению литием s аммиаке с последующим ацилированием полученного соединения и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемвпю кислотами.

Изобретение относится к способу получения производных бензо(с)хинолинов общей формулы

112488

jl} 5 где R — ацетил или 4-N-пиперидилбутирил;

f5

R С С алкил или (СН ) -С Н

1 2 2 4 4 где Z = 1; 2;

Z-И вЂ” фенил С -С -алкнлокси1 9 или С„-С -алкоксигруппа;

R — атом водорода, метил, изо->б бутирил, бензоил, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов для синтеза биологичес->5 ки активных соединений, используемых в медицине.

Известно восстановление непредель" ных кетонов литием в жидком аммиаке в присутствии донора протонов, напри-ЗО мер спирта или тетрагидрофурана (восстановление по Бергу) (;.1.).

Известно также ацилирование окси« производных ароматического ряда ангидридами или галоидангидридами кис- 35 лот (23.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения производных бензо(с)хинолина, которые являются промежуточными про- 49 дуктамн в синтезе соединений, обладающих анальгетическими свойствами.

Указанная цель достигается способом получения производных бензо(с) хинолина общей формулы Х или их со- 45 лей с фармацевтическн приемлемыми кислотами, звключающийся в том, что соединение общей формулы () 50

Н

Б Х ! 3

T 2 где R R u Z-W имеют указанные знаэ чения, подвергают восстановлению литием в аммиаке с последующим ацнлированием полученного соединения и целевой продукт выделяют в свободном видеили в виде соли с. фармацевтически приемлемыми кислотами, Восстановление соединения общей формулы Ii в условиях реакции Берча приводит к образованию в основном транс-кетона общей формулы I.

Пример 1. 6,3-5,6,6а,7, 10, 106-Гексагидро-1-гидрокси-6а-метил3-(2-гептилокси) бензо(с) хинолин-9 (8К}-онa.

Суспензию d,f-5,6,6о,7-тетрагидро1-гидроокси-бр-метил-3-(2-гептилокси (бензо(д хинолин-9(8Е -она (1,0 r, 2,91 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) но каплям добавляют через дополнительную воронку в интенсивно перемешиваемый раствор лития (0,1 r) в жидком аммиаке (75 мл, перегнан- ный через таблетки гидроокиси кали4

Дополнительную воронку промывают тетрагидрофураном (10 мл) . Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем твердый хлористый аммоний добавляют для уничтожения синего цвета. Избыточному количеству аммиака дают возможность испариться и остаток выгружают в воду (100 мл) в этилацетат (50 мл),Слой этилацетата отделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). Соединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат (М БО ) и концентрируют при пониженном давлении до получения коричневого полужидкого продукта (1, 35 г) . Тщательное растирание полутвердого продукт& у смеби пентан/эфир (1:1) приводит к получению светло-коричневого твердого вещества (0,884 г); т.пл. 130-138 С.

Указанную процедуру повторяют, используя 1,84 r (5,36 ммоль) бензо(с) хинолин-9-он реагента, 0,184 г лития, 140 мл жидкого аммония и 45 мл тетрагидрофурана. Остаток (2,1 г), оставшийся после выпаривания аммиака, растворяют в бензоле и.вводят в хроматографическую колонку (3,8х61 сМ с силикагелем (250 г) . Колонку промывают объемом бензола, равным объему колонки, затем 1700 мл дегазированной смеси бензол/эфир (9: 1) .

Продолжение элюирования (1100 MJT) приводит к получению ярко-красного

3 1124887 4 элюента, который концентрируют до светло-пурпурного соединения(580 мг) при пониженном давлении и растирании в смеси бензол/эфир (1:1), получают

370 мг твердого соединения; т.пл.154156 С. Его хранят в атмосфере азота

O 5 и в темноте. Выделенное вещество представляет собой смесь цис- и транс-изомеров указанного соединения и /е - 345 М) 1Н,ЯИР (100 МнZ), д, ч./млн: 6,85 и 7,49 (1Н, перем. 08);

5эб7э 5э?1 ю 5 85> 5э93 (д 3 = 2Н2>

2Н полн., ароматич. водороды в смеси цис/транс), 0,90 (т., ЗН, концевые

СН ), 1,12-4,43, (ие остальные Н).

Пример 2. Изомерные 5,6,6а,7, 10, 10а-гексагидро-1-ацетокси-б -метил-3- (2-гептилокси) бензо (с) хинолин9 (89 -оны.

2,2 мл пиридина добавляют к суспенэии 5,б,бо,7, 10, 10а-гексагидро1-гидрокси-бр метил-3- (2-гептилокси) бенэо(с) хинолин-9 (89 она (222 мг, 0,642 ммоль) в уксусном ангидриде (2,2 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре и затеи выливают и лед (50 мл) . Смолу выделяют и экстрагируют эфиром (Зх50 мл) и соединенные экстракты промывают сначала водой (4x50 wr), а затем соле30 ным раствором (1х60 мл), Полученный экстракт сушат (NgSOy) и выпаривают при пониженном давлении до красного масла (250 мг).

Масло растворяют в минимальном количестве горячего эфира и вводят в колонку с силикагелем (45 г}, уплотненную и промытую смесью пентан/эфир (3:i) . Колонку промывают смесью пентан/эфир (3: 1, 200 мл).

Элюирование продолжают и собирают. фракции по 10 мл каждая. Фракции 2232 соединяют и концентрируют до получения пенообразного соединения (113,5 мг), которое кристаллизуют из 45 петролейного эфира в виде белых кристаллов; т. пл. 112-114 С. Фракции

33-35 соединяют и концентрируют до пенообразного соединения (89,7 мг), которое перекристаллизовывают из петролейного эфира в виде белых . кристаллов; т. пл. ?8-82 С.

Продукты являются изомерными моно-ацетилированными соединениями. 55

Пример 3. d, f-5, 6, ба?, 10 > 10е-Гексагидро-1-ацетокси-бв-метил-3-(2-гептилокси)бензо(с)хинолнн-9-(8Н)-она, 22,2 r d,f.— 5,6- й,7,10,10а-гексагидро-1-гидрокси-бф-метил-3-(2гептилокси)бензо(с)хинолин-9-(8Н)она непосредственно ацетилируют., в результате получают 2,35 r ацетилированного продукта. Продукт тщательно перетирают в смеси пентан/эфир (3:1) до получения рыжевато-корич невого твердого вещества (905 мг), которое при дальнейшей перекристаллизации из этанола дает 404 мг светло-коричневых кристаллов; т.пл. 112113,5 С.

Маточные растворы, из которых выделяют соединения, соединяют и концентрируют. Остаток растворяют в минимальном количестве смеси бен» зол/эфир/хлористый метилен (1!1:1) и вводят в колонку с силикагелем (275 г), элюированную смесью петролейный эфир/простой эфир (3:1). Вначале элюирование осуществляют 2 л смеси петролейный эфир/простой эфир (3:1),;а затем 1,5 л смеси петролейный эфир/эфир (2:1) и 2 л смеси петролейный эфир/эфир (1:1). Фракции 2-11 (но 50 мл каждая) элюата из системы растворителя 1!1 собирают и концентрируют при пониженном давлении до получения пенообразного ггродукта(496 мг).IIocae кристаллизации из петролейного эфира получают белые кристаллы; т. пл. 100-113 С (410 мг)

После перекристаллизации из смеси этанол/вода (1:1) получают d Eтранс-5,6,6р-7, 10,10@-в-гексагидро1-ацетокси-бр-метил-3-(2-гептилокси)— бензо(с)-хинолин-9(8Н)-он; т.пл.

112оС, ш/е — 387 (ш+)

Рассчитано Х: С 71,29, Н 8,58, N 3,61

С„Н O N

Найдено, Х 3 70,95; Н 8,64;

IN 3,58. .Фракции 12-18 и 19-27 по 50 мл каждая собирают и концентрируют до получения 273 мл и 208 мг соответ,ственно ацетилированного продукта. .После кристаллизации остатка фракций

19-27 из петролейного эфира получа" ют белые кристаллы (119 мг), о т.пл. 84-88 С. После перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан (1: 10) получают ds:Р-цис-5,6,6аф,7, 10, 10ар-гексагидро-1-ацетокси-3-(2гептилокси)-бр-метилбенэо(с)хинолин9(8Н)-он; т.пл. 84-86oC.

Рассчитано, 7: С 71,29; Н 8,58;

N 3,61

I1

K 3) 5 :)

АН7) )f0(1(11,I T 3 .)133 3;,,- —.-.,) 1-, :< 3(7, (-О<7 Г73Е :, r 3 ° i()13! 137 -». =l т - ;-l 1; —,;, с () ел Г) н о н: j!3 .

С а Г "T! f r) (. - -", Ц:- I 0 T(CJ; f !) /+- 1 7 . 1

irr Tf f1 Ï ;, 1 (1 (И!3(! НГ. t3 I; — Е . 3 = (1 ); 7(17 () (,8!1) - ..-;., 7. -и. 8)Г(-8) ", l,", :, . (! i I

Г ": ) f. t; I --:.1(Р Г70!; (-..:-"():1 .,7. 1 -.7 - 3 ! (!33 . :;. Trт1 I; .!.() 1) 13<.:::..i3(,r .(т fr I "ill а-,то "()!! )

3Т )- )т

Г(.т ()

) .1

7, г );т,,; 7

7,. 1.. <)

1 т) - ."(<" П)(i) 0 T. 3 О < О; !31",130)3КН вЂ” g

-,Гт . 7, - -11 Б Г!(т:(<- 3)(Гпор71 7

r i : (), Cf! Г3(< ), 71„ . 1 7, :6;, 7

TJ(j (7 .7

),. (), < 7,r . .. i „1 7) ., 1 <) 1(t, 3 - 1 C . T(C i3, t H)3, :"1 ОН< .7- ) —, 5- <))(7.(773 П вЂ” " - (C !37 tf(TQK7:),r - (т И. <177 7 ft 1; (; ) )()1ИГ)т(!3 (1-.9 (811) -ОН; .! . -7 ) — 5 3 Г, 17 .- -, j r i - ; T C); T. 73 rt 13 ä ã 3 - " з ") . с Г)!), j 1 . 1! 7,?(j (! (((, ; Ч

1

4p1i,i -,:11(,,,. . .: (:"(tri

Г. 7!

--Д(1(- :,, .-,- . ". 0", — г

О?r 3 .1 r ) .: --. : . .<(О т. 1 . .7

11

- I l 1 а

f7f,;, .лт)1,-

; .7

t7

К 8(,0 г

1! -. (3с тт.);1 Н(.; .(*!.-i,",(i7,i j. бр -м е (и; t L ".— п - о ((:,. !(: 11: .. ", ") (П )() 1,, 1; 1)аа r . (!iti, де:: Q.i:" 1 .3.!(Ор:,: r 7п()!то()о,— 11Г1 7

tfl/r - " . :,(77

;31 7 О

7 i (т(0", 1.1, — 71(I - с.— 7, 11.!

7 !. "<1, ", ..(Е7 ИЛ ,. -.;::.ЗО! C) ХИ!

1-10 -t30!

1077,;, 3 1) .,; <)!),;()7!7) 17(<) -1(у f (3

3 7 .. 7 .7 -) О- ((3 rtiг-,,7) Ir! BXR

7 . 31

3 . ),. 1:=- )Е ПОМЕЩают :...!et(.:: 2 „2 г) „наре 1О Г - 1) 7((.. Н . .;Ctа )Е)(HQ f!QГ<З, 37 .,1 (°,;,. 1), C! ()ОРУ ПРИ ...<. -.,(1 1)- ), rr Ur — 7 ) - те Fоа - ) .7,., 1 -,, 17.., 77. ° . - - <737, — 1 — <777777317

, т;" ", - . i; );.;;., r! . f- 3 f 1811) -r3H 1(i..j 1.) . И;Iо "-то;)С Нн(7(Й 5 .< Р- 1!((,:.)О !;;!) ПО КЯ(77 7 ЛМ

I If i T;..l (!О(. fi (О!,.(Н(3тЕЛ3)

1;(,,;.Га -)(!((И)3, 11 r, МПП) Прн -78 С

О .т\ Ю Г вЂ”, ) 7)(37() i)Х7"(а)(;Дают ДО111 .. -и. ); . )!: .Ti,«-СтВОM ХЛОР)30 ГО! 0 !. 8 =, Г:;., ох.-(а)((,,(ение

<т(те)(trr tj!Cr . <МЕ О (7 МЕД.-: — тто-3;;:) т 7<а и73РО)3Г)й бд (е Дг(Я

it: .1, (ft- )3 7 Q i;(Ct ОК Г(ОЧТК

;)1 7 " -! -71, ° П:ttrr()3 7.7777ацЕ . I! Г т7 (7 ",!НЕ, МПН 7 (37 I=M т - =,, . ",... i !i fr .!r. t):"t $ еще ра 3 —.73; 7:7,.-.,; —: 1)-, i i, -T;3 it(", -, О!,; (—,: (;1 1„;)1)

: .!(;,-.:..: .:,- ..:: !((е 3 <стра(;ть:

N 3,32.

N 3,32.

7 1124 промывают еще раз водой (1 л), сушат (NgS04) и концентрируют до коричневого полутвердого состояния (28 г).

Полученный остаток немедленно растворяют в хлористом метилене (200 мл), 5 добавляют 4-диметиламинопиридин (.7,5 г, 0,06! моль) и триэтиламин (6,1 г, 0,061 моль) перемешивают раствор, охлажденный до 0 С (хладагент лед/вода) в атмосфере азота.

Затем при интенсивном перемешивании за 5 мин прикапывают уксусный ангидрид (6, 1 г., 0,061 моль).

После дополнительного перемешивания в течение 30 мин нри 0 С реакционную смесь разбавляют этилацетатом (2 л) и водой (1 л) и перемешивают в течение 10 мин. Водную смесь еще раз экстрагируют водой и обьединенные органическ,.е экстракты последовательно промывают водой (4х1л) насыщенным бикарбонатом натрия (1х! л), солевым раствором (1х1 л), сушат (Nn0+) и концентрируют до свет-. ло-коричневого масла (27 г). Остаток очищают на хроматографической колонке с 1,.8 кг силикагеля, используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензол 15/этилацетат, Собирают фракции по 1 л. После элюирования менее полярных примесей фракции 1620 соединяют и выпаривают до остатка, который затем кристаллизуют из смеси эфир/петролейный эфир, в результате получают 5,6 г (22,4X) транс-изомера указанного продукта. Фракции 21-27 соединяют и получают

7,6 г (31,8X) смеси транс- и цисизомеров, а фракции 28-32 соединяют и получают 7,,6 r (31,8X) смеси транс40 и цис-,изомеров, фракции 28-32 соединяют и получают 2,5 г (10,4Х) цисизомера указанного соединения. Характеристики транс-изомера: m/е—

435 (m ) .

Н ЯМР (60 Мгц) ь свею, ° ч/млн.:

ТМС 45

7,24 (с. 5Н, ароматика); 5,97 (с.,2Н, мета !!S); 2,28 (с., ЗН, СНз-СОО);

1, 23 (д., ЗН, СН. СН-0-); 1, 20 (д.,ЗН, СН -СК-N) 1,3-4,5 (м., 17Н. остальные протоны). Т. пл. 81-83 С.

Рассчитано, X: С 74,45, Н 7,64, N 3,22.

С21Н з304Н

Найдено, X: С 74 15; Н 7 68;

И 39 18е

Характеристики цис-изомера; m/е — 435 (m4) 887 8

Т.пл. соли НС1 172-176 С (с разложением) (из смеси ацетон/простой эфир) .

Рассчитано, X: С 68,71; Н. 7,26;

N 2,97.

Сф-1 Н 3З ОУЭНС

Найдено, X: С. 68,86; Н 7,16; и 2,97.

Пример 5. 1,1 -5,6,6а-7,10, 1Оа-Гексагидро-1-ацетокси-6 -метил3-(4-фенилбутилокси)бензо(с)хинолин9(8Н)-он, цис- и транс-изомеры.

В соответствии с примером 3 d,25,6,ба,7-тетрагидро-1-окси-бф-метил(4-фенилбутокси)бензо(с)хинолин-9 (8Н)-он вначале восстанавливают литием и аммонием, а затем ацетилируют до получения нужного гексагидроизомера. Выделение на хроматографической колонке с силикагелем с использованием простого эфира в качестве элюента приводит к получению вначале d, E-транс-5,6,6ар,7, 1О, 104гексагидро-1-ацетокси-6ф-метил-3(4-фенилбутокси)бензо(с)хинолин-9 (8Н)-она; т.пл. 155-156 С, после перекристаллизации из смеси этилацетат/пентан (1:5).

Рассчитано, Ж: С 74,08, Н 7,41, С2Ь НЗ Ъ"

Найдено, 7.: С 74,00, Н 7,47;

И 3,22.

m/е — 421 (ш+).

Дальнейшая очистка последних фракций на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси циклогексан/эфир (1:1) приводит к получению изомерного d,Ð-цис5,6,6аа,7,10,!Оа-гексагидро-1-ацетокси-бв-метил-3(4-фенилбутилоксн) бензо(с)хинолин-9(8Н)-она,т.пл.9596 С после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексзн (1:5), ш/е421 (m+) .

Рассчитано, X: С 74,08; Н 7,41;

С„Н„О4Н

Найдено, X: С 73,95; Н 7,51;

N 3,31 °

Аналогично примеру 5 получают соединение, представленное в табл.2.

Пример 6. d,f-5,6,6а,7,10, 1Оа-Гексагидро-1-ацетокси-3 -(2-гептилокси)-бензо(с)хинолин-9(8Н).-он.

Раствор d,Р-5,6,6п,7-тетрагидро1-окси-3-(2-гептилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н)-она (9,0 г) в тетра1((1

11

7 (» т f (I t1 "l: (.. Й

1 i (. (т 1 .: :, !

1 ,/ /

TIt7(i (.(, i «(,1((.!»,1I!i !»(.;, П )((1 j 6., (1!((1 ;: ."1 (r (! 1!:. -,:-; (1 tl(, I

П„5 1 7,-1 т .((- .,-(;(т (:7 г (" j! ", (. (;.т!

/(,:! ; "1! (т..тт,(1!(!(1Т, -, CI *3 *.((1 .: . . . ° 11,. (1б т " 1.(»,< -; ...,;I»I!-11,ji /1!;(1- 5(/:.тт

IIC: i,ij 1 :1 " :.I .":;, .Ii ;, j !(t («(1(itt" . г .

»т(. t Г - .;(11!1,. (»(13,5 т 1

Г

5 -, т

1 (1, .(т-1(т т —.: — -, / -;;,. 1.1;

Цг(- "; . (I (7:

7 (!((!т .11- т - »г (I - .-." (-(1

C(/2t(, ti(((1.::,I;1,;;: т :, ; . "1 (,(!;. ((КС (I ("...:" ..:".. К,1::::;(, !» (((т: «т(;

tIã.IC It!i. (! -(. "11 7 -,,;: . -;...; ((» 5»т;1 (,/ (2 —,,/ (Л ° !. 1

I!»/!-((11;,,- .,(» (; !, --(5:;:,-, ? (; (1- (7/7.

1! (;11! .:; . ;;v ((1 (1(, r >!(jr;,:,, (r/@ A (1

1 1

Г(. !.

;, lr, I(;i.,:/ . ((,,(1 ji,j.till(!/7 5, l 1 (t(tr

"" 1 (:.:.. ",, (;г((Ъ. . (:) 1 õÔ вЂ” Гр»вЂ”

7 ! .: -...., .,-(/ - -- .," (.:; (B; !,. /!1;

1 (ri;jtli; (/ С(.(1 т

::Fi I! . ..II/" 1(30 ((,, г

С.. Ы (((. (т 1; (-!" В

t - .,f -It1; -(».;.. (; (л —,. !., j/ .. "../ ..- t P;1 ". 1

5 (1

/ Мл ,К(г(! 1 . ., - I II; i 0 (1(— гт Л.-1 (, l (: ("т(/! . - .,/ 1- " ;(; I (/ . "1(rj 5 à f .. (((- )» г

4 (т 1t 3,:((-; I М!1, .: .: " .!.(;I .: (1(11,(-,;;

11 11248 в 5 мл хлороформа. Спустя 2 ч реакционную смесь выливают на лед и дважды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, бикарбонатом натрия, сушат (NgS0<) и фильтруют до получения

5 после конпентривования и кристаллизации из смеси эфир/петролейный эфир й,ь-транс-5,6,бать,7,10,10ао(гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилок1О си) 5-бе из оил-6р-метил-бе из о (с) хинолин-9(8Н) -он; т. пл. t08-110 С, m/е—

491 (ш ).

В результате повторения этой процедуры, используя эквивалентные количества хлористого ацетилена

15 вместо хлористого бензоила и соответствующий бензо(с)хииолин, получают следующее соединение: d,3транс-5,б,бар,7, 1О, 10цЫ-гексагидро1-ацетокси-3-(2-гептилокси)-5-ацетил-бф-метилбензо(с)хинолин-9(8Н)-он, m/е — 433 (ш+).

Пример 8. d k-транс-5,6,6а 7 10 10Ы-Гексагидро-1- ацетокси-6У У

25 иэобутирил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н)-OH °

Раствор хлористого изобутирила (115 мг, 1,07 моль) в хлороформе (20 мл) постепенно добавляют при перемешивании к раствору d,f-транс5,6,уф,7,10,106Ы-гексагидро-1ацетокси-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н)-она (450 мг, 1,07 моль) в сухом пиридине (1,5 мл) .при О С и в атмосфере

° азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч и затем выливают в смесь лед/вода (50 мл). Слой хлороформа выделяют и водную фазу экстрагируют хлороформом (2x20 мл). 4О

Экстракты хлороформа соединяют и промывают 10Ж соляной кислоты (2х х10 мл), затем солевым раствором (1х10 мл) и сушат (NgS0<). После концентрирования хлорсформового.раст- 45 вора в вакууме получают желтое масло, которое при стоянии отверждается.

Растирание твердого продукта с гек саном дает белое кристаллическое вещество, которое выделяют фильтро- 50 ванием и сушат (400"мг), т.пл. 128129 С. Концентрирование фильтрата гексана дает 121 мг масла.

Пример 9. d У-транс-5 6,6ев, 7,8,9, 10, 10ск -Oктаrидpo-1-(4-Я-пи- 55 перидилбутирилокси)-9-окси-бф-метил3(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)хино" лина хлоргидрат.

87 12

К раствору при 25 С d,l-транс5,6,6ер7,8,9,10,10аЫ.-октагидро-1,9диокси-бф-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо(с)хинолина (1,0 г, 2,53 ммоль) в хлористом метилене (20 мл) добавляют хлоргндрат 4-Япиперидилмасляной кислоты (0,524 г, 2,53 ммоль) н дициклогексилкарбоднимид (0,573 г, 2,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают прн 25 С в течение 6 ч, затем охлаждают в течение 12 ч и фильтруют. Выпари-. вание фильтрата и растирание остатка с простым эфиром дает 1,3 г твердой соли - монохлоргидрата.

HK(KBr)s 2,95; 3,601 5,65 (сложный эфир, с О), 6,13 н 6,27 р а.

Препаративная тонкослойная хроматография части твердого соединения на. силикагеле толщиной 0,5 мм и. 103 метанол/метилендихлорнда в качестве элюента дает свободное основание d,й-транс-5,6,6ар,7,8,9,10, 10а -октагидро-1-(4-Я-пнперидилбу - тирилоксн)-9-окси-613-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси)бензо с)хинолнн.

С11СФ

1, 12 (д., 7НЕ, С-3 метил боковой цепи); 1,25 (д., J 6НЕ, С-6 метил);

5,84 (с., два АчН) н 7,16 (с., 5Н).

После обработки свободного осноЭ вания избытком хлористого водорода в простом эфире получают дихлоргндрат в виде гигроскопического порошка, lI p и м е р 10. d, t-5,6,6 1,7Тетрагидро-1-(4-пиперидилбутирилокси)-6р-метил-3-(5-фенкл-2«пентилок" си)бензо(с)хинолин-9(8Н)-он.

К 25 С раствору d,t-5,6,бааз,7тетрагидро-1-гидрокси-бф-метил-3(5-фенил-2-пентилоксн)бензо(с)хинолин-9(8Н)-она (550 мп, 1,41 ммоль) в хлористом метилене (26 мп) добавляют хлоргидрат 4-N-ниперндилмасляную кислоту (291 мг, 1,01 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (3, 19 in

1,55 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем охлаждают до О С и отфильтровывают.

После выпаривания фильтрата и тщютельного растирания остатка с эфиром получают 800 мг d, f-5,6, 6ц,7тетрагидро-1-(4-Я-пиперидилбутпрнл окси)-6 -метил-.3-(5-фенил-2-пентил окси)бензо(с)хинолин-9(8Н)-она хлор. гидрат в виде гигроскопического жел" того продукта. ®:

HK(CHC1э) : 2,92, 4,14 (HN };

S,69 (сл.эфир); 6,00; 6,20 и 6,40..

)3

Лнялогич>1ь(м об))язв((хлоргидрят с(, f-транс.-5,, 6, 6.<р, 7, 8., О, 10т(;! -. октягипро-"1- (А -(1-}(орф(3.11!!(оу пири:(ок си) 9-окси--бр(-ме TKë-3--::, 5-(()ени1(-2-пентилОK cи) оeнзО (c) хи) .Олина 110ïóò(ÿ"

ЮТ ИЗ -r""(!(""МОР(ЬОЛИНОМЯСГ)Я 1 (О И КИС i(AT>I

I1 d (-транс.— ) б.бар 7 . 9, ((з. 10аЫ октягидро-1,,9--дигидрокси-бГ3-.метил)-(5- ?e}(IT)I 2-"пентилокси) с>ензо (, с) хинолиня,ИК((<.)3Г) „: 3,00, 3,75: 5, 67 (сл „заир, с — 0! „6. 15 и б., 30

). р ы и е р 1 .-;),f, -грэ.цc--"-,б „бс>>З

} I 0aB — I ЕТ(С Я) HrIPO-" .:Я>!Е ((гпо)(СИ5-BDe-:(и:"-6}з--. (e "((t (--3>-- (5-<))e нил-2-пен(ИЛГ>}ге;1) )СИЗО (!З) гк>ЗНОГП=Н-9 (<3 (.() -ОН, "яс: I(0p)T)()" 3, ".9 <, О, 008 моль)

d .p".:- с г,,бГ)з>7,8. °,1 . (r,!fxd ок таГИдр.-.--! - Br".CтОКСП- б(3<--МЕТИЛ- --(5-!

П)Е>i!>Г(г" TICTT I OT((() --Д(ЗНЗО \ C 1 XTTFT(! >1! :!

9 (8(() -- BIT;) П ?О 1 (С)С НО() 0)1(.Сг: Н>(0) О

От СПИРта гК-,С;- С>О)ОРМЯ) Рает - ОР ОКЛЯ)К дают ня бя Te BOTTB co .;п дом зят г

До(За" ПЯ (>Т, >Л >71}Р)>((1(!(!(1 (1)Ь(С!)Г(!(ЕНЬ 0

Го пя - Пб„(етк ми с 1 тдг>оок Тс ью

)сгпия7 0 4 Мп 0! 01 ° и >лт,7 д! и. .—,ЛОГ)1)па КO POLI)т) РЯС» П(>РЕН 1; г> хлорс фо)7.(я, 3В.тe((!iepe((е(((и))я(()17 оМОГОIBT!-!" !)Р С Гно)З i> r>r К >МИ Я "r>()и ГЕМ (еГ)ят >r()с н e< ение:. 8 ц, Рес)кп* ц( ную мяс i ;! >!1(ц, я!оi 0 мл л )(71. ГО

)ТттД01! .1 (ПЯ>,;;;;,;: !Г< тi)B ИР!>1!<Гг -,-Г>г! QГ)ОР:((1М. КЯЖ(<Ы (;,->ЯЗ 170 .: -. М!I 7.!!1("f, B

НЕННЬ(Е () Р Г Я>(!ц (о С!С( ((C,t TOT(! (() Or>iri)T ЯЮ

2з мл пB cTT>)rl) нчс;1 о pB c Áo(ÇB () T . !>:) оПЯТЯ -ЦЯT P:: ((, .3 г().(ПО)Д}г),,: О "1)

Oil ã! С уг(с> Г .::-! 7! 7(ЬФ-1 тОМ МЯT 1r,) К

О)ИЛ(тр», Ю 1:-; -,)(IT(() p)1>г(Я!() !. (<ОС)! г, -, ()!.", Г>он((жец (Ом 7((в."(енин,, 0}нистк;1 ((г с Гъ-,. Be:.Cß С ПО (0(! ЬЮ- КРОг(ЯТОГ()Я(1));-И (?Q0 Г c(II <.. (B) e "- я 71()}тнкмяця. допит(17)ь;, ц(1;„riоге)ссяп 3 „з())ип (. ПО.лут(Я(зт 2,? Г) Г ()з(т!)(() =)3 . 8 цг-.пе oi с)

СОЕДЦ: — ЕН ((11, Вь!1((-слепо, .:,: (; 72 290. )Г(7 3 -. ;. (>(2 80, -(Яй.(,eflo., ""-; С 72.„6! ) )(8„.N 2, - }9. (()! - Г!л г (К)3)! ) 1, 2 ОГ)

3, 39;,с); 3, - .8 (с):, -;.,62 (г. ;;

Г) с(М(т!) Г () (i T!) r- "" 7, 70 (,:i Нг ЯРОМ.): б, 53 (. 4Й. С-7

3" .- 1,) -)1) . (— 1 08 Гм

i и,,(> г . - Гр .:. ...--..., ;. б-.-. 73-.7 10,, Г>;.:, -Я,—, ".! -- 3 —.,,—;)>С >! Ц(-.,!1) ГГ ..;();С(-Ц --!) Е! r-, C,—

/ !

< С ) — )...!, "!1! !,--9 ";г, i - ° !)1! 1 1(г((< !З

:!I!DO Я((fr! (IÐ 1 ;" С-, .(Ц" (". г""ц) —;-1i! -2-п(=н г =.-,(i- ., : n ПBC — ((} ки!.Олин -) (81() -(3}(гп г (1=-7((, n о н ): B r: Л О ) 7!1) ".: = ) 8 / г г>б)Е:! П(>,. Š—,7ЧЬ>! ((>Г г>r*, Нe }4 „1;! -) — ут бьгг) испо(! -.Bo::- r!f! 7) кан(- Г В» проме— Т )(I!(кг;(. r .rB К г.";.;. (ii () Е 1())СС.л г—

ТИП }(ЫХ " .! ЛЬ Г г: " И r() i .

887 г.

;1() 02 . 0>г} (2 - 3() .)мигт г(е)

),, 3 и ) ...". 3 (,, 3)(, (6 )к)е); 1. 12 ,;I, ((: ) Гзспсопа;-. Ire!(!. ((е), 3 0>() ПЯЗЛИ (1?1!!" ОС I,)ЛЬ)!Ьн - ПРОТОНЬ() . Г) !.1()! гп .;; 0!З)) аз О"-! д (— .,Н() —, r! > 6<. ()З

/ . i(:)(j ) ".((!ЯГИГ>pG ) ::Tie ioi1 с и б/1

)(с -1-(!.— -",5" ())гсни -?--пецт(()(окси) бен1

-,>;,)(п((;,r(-и;-9(8(;) —,Тн iipeT)pBT(ra}() г г)<-r!I.< —, . Г, Ог(! ((,7;--. Е,CB(ИДРОг --.(1(с г,.:;(crf- 5--BUeò -:.r-- ..()>-.метил-3 — (5(); .:(.. (-. - Г(; 1 ))мг!OКС и) () (>з ->(г) V)тe>т(?н—

9(8(i) o T. Р.,ц.. !?5-1:8 0 вьгсоII 827. . 1 < °, ((, ме г>п бокс)вой и IT)--:) ,с, Гr,,3,),,1),,т )(О!, 11 2, 13 !

;:,:.2 .д ) 3 (! . )с Г 0 . о В Ой;(ЕГ>и?: б - (1>Br 7! (НЬ>(. 0 Гя —,Ь-!Е,(г! г),О—

".ОНЬ(г) (ТК- СПЕ(СТ:,; ((СВГ) „>с 2 а 5 (1(!

Ь /Р (,-. - ! с, >! г

)(0 ТЦ;--,,С".,7;С (>-О:;!31 С!(CCO()У П(1ЛУг1Ета к се !" ГЗ едц -. (=1: » я ."

>О (г (, (Т >

71 ), !г

> ! „1.>, 0 .. ((. (:.- -ii "-. е!>-; 1--" -7-,. — )1(си)-оен1124887

Таблица1

Ф И лементарннй анализ, Х

/е (вт ) a+

Соль НС1, Ф т. пл., С

Изомер

68,92 7,17

68,74 бр93

2,86

435

0,74

107-110 транс

435

3,12

94-102

0,72 цис

+Тонкослойная хроматография, смесь бензол/эфир (1:1)

"" Рассчитано для С нз ОДНС1, Ж: С 68,71; Н 7,26 ° 0 2,96. Т а б л и ц а 2

О О

II я 1

Н цис ОСН(СНф (СН ) С Н ц OCR(CR3) (CK2) 3ca Hf

69,18 7,47 2,88

75,44 8,23 2,93 цис ОСН(СН ) (СН )з С Из

75,73 8 41

2,85

8,57 2,77

ОСН(СН ) (СН )3С Н5

76,00 (СН )>С Н5 цис ОСН(СН ) (СН ) С Н

77,68 7,48

2,66

75,68 7,17

3., 44

СН3

72е90 7ю39 2э,94

СН

2,88

69, 18 7,47

С Н

75,44 8,23 2,93

Ъ -С Н

2,85

75,73 8,41

Ь-С%НМ и -Сан

76,00 8,57 2,77 транс OCH(CH ) (СН ) С Н транс ОСН(СН )(СН- )зС Н

77.в68 7э48 2вбб (СН. ) С Н транс 0(СН ); С, Н ", транс ОСН(СН ) (СН ) С Н

73,68 7,17 3,44

7,39 2,80

72,90

СН н-С Н у -С Я„„ щ-С Н

O(CH2) CÜH цис ОСН(СН ) (СН ) С Ктранс ОСН(СН ) (СН ) С Н транс OCH(CH g (CH ) CP транс ОСН(СН ) (СН ) С Нз

1124887

Т,пл,, С

W/е (е ) Найдено Ж

2,90

3,02

2,95

2,63 н-С Н

2,64

3,39

2,70

СН

2,93

С Н

Ъ-С Н

2,84

2,65 (СН) СН

3,41

68,89 7,45

75,76 8,26

75,68 8,26

75,62 8,39

77,62

СИ ) С Н

73,45 7,23

72,80 7 35

69,18 7,32

75,50 8,12

75,68 8,26

75,88 8,47

77,54 7,40

73,93 7,05

72,69 7,48

Продолжение табл, 2

449 125-130 (d1

477 100"102

491 129-130

505 100-101

525 110-1 !5

407 1 10-112

477 125-128

449 153-155

477 85-90

491 99-100

505 103-104

525 100-105

407 133-134

477 Аморфный

СЧ

СО л

СЧ ь (:Ь л

СЧ О л

СЧ (Ъ

СЬ л

СЧ

Ю л л

СЧ л

Ch

С Ъ л

CO л

3 л

СО

СЧ

Г Ъ л л

С Ъ л

СЧ О л л л

ССЪ л л л

1О л

МЪ л

СЧ

00 л

0Ъ л

00 л

СЬ сО

СЧ О л

EPi л

СО

00 л

НЪ л

СЪ

СО л

СЧ

CO л

СЧ л л л

00

00 л

СЧ

00 л

СЧ л л л

СЧ

00 л л л

ССЪ л

00 л л л л л л ч л

00 л л л л

00 л

С Ъ л л

ИЪ л

Ж л . л

ССЪ л

00 сО л л л

00 сО л л л о о а сО л М и и

Ю

СЪ о

С Ъ

D о о ю ь

СС

О

С Ъ

\/Ъ

СЧ

1 ь ь ж и Ih к Ч и

Фб

Ф и

)!24887

g 00 и

Ю ж и

%Ч ж и

fA ж

v х ж

Ф с е

СЧ и к

Ф ж

СЧ и и

Ъ

ГО и

Ы ф

teal

%Л фЪ ж

«В ж и

И Ф о ж

Ф и

МЪ

СЧ

ОЪ

1Щ

Сл с41 ж и и

5 м3

v-

В

Ъ ж и

ы . фр

И 0: е

v й

%Ч ж и

РЗ и ж

Ф о Ч

Ф

3 и

1 ! . 1 t !

t

I г г, !.

-Г1

Гг,г, -г г

". С1 г г-(-:

rг (Г 7Q (:

C.

1(1 ( (.1 ! г, ((7

1,ч,р! (.1 1. .Л

;г!

1 ! ! г.!

1 !

1 гг!

7"!

1 ( .3

:7

0,.1

1 х

) 1! г (г 1! 1

i! !

- (! (.1 .г1!

I о11 1:1

1 (Гг з

1(! г! (1 (3 б гг! (1 Т", (.3 (.!

r C

i !!

1 г

1

1 !

I ((7 ! !

1 г 1

--7

1

1 ! !

1

I ! 1

I ° i

I !

1 !

1. Г ,..г!

C„3 г ! 1

I 1 .1