Способ получения замещенных @ -4,5,6,7-тетрагидро-2 @ - бензо / @ / пирролов

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

COIIWMOI

i%QflVSJIHK (1Ю (11) Я(Я) С 07 D 209/44

Г0СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

f30 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ФСР(;..1,, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ, .". : ... /

И ПАТЕНТУ 3@,х:.. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

DL-4,5,6,7-ТЕТРАГРЩРО-2Н-БЕНЗО (С

ПИРРОЛОВ общей формулы I

Am где при R = H Am =- NH а при R =

= СОСН3 Am = NHCOCH о т л и—

° ч а ю шийся тем, что соединение формулы II

0 Í-И в ) 2

ын о н (21) 2959599/23-04 (62) 2790906/23«04 (22) 13.08.80 (23) 28.06.79 (31) 5063 (32) 22.01.79. (33) С111А (46) 07.12.84. Бюл, Ф 45 (7g) Николас Джеймс Бах, Эдмунд

Карл Корнфельд (CHIC) (71) Эли дилли Энд Компани (США) (53) 547.759.4(088.8) . (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента B органической химии.

М, "ХиМия", 1969, с. 713. подвергают взаимодействию с глицинатом калия с последующей циклизацией полученного соединения в присутствии уксусного ангидрида и выделением целевого продукта или в случае необходимости соединение формулы(1), где R = СОСН3 и Am = NHCOCH, гидролизуют.

1128835 2

М

Изобретение относится к способ получения новых замещенных dl-4,5

7-тетрагидро-2Н-бенэо (с) пирропов ,общей формулы:

У ,6, 5

Согласно предлагаемому способу соединения формулы (I) получают в виде рацемата, который известными. методами может быть разделен на оптические иэомеры.

dl-5-Амико-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо $cj пиррол формулы (Х) может быть использован в качестве промежуточного продукта в синтезе ценных фармакологически активных соединений где приК =Н Am=NH апри

2 .R C0CH Am - =NHC0CH, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в химико, фармацевтической промьппленности, например, для получения соединений, используемых в качестве антагонистов допамина при лечении синдрома

Паркинсона и в качестве ингибиторов секреции пролактина.

Известно взаимодействие соединений с подвижным атомом водорода с карбонильными соединениями — альдегидами нли кетонами с образованием ненасыщенных соединений.

Реакция проходит в присутствии основания при нагревании f1) .

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, являющихся промежуточными продуктами в синтезе соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы ()), заключающимся в том, что . соединение формулы IS

25

35

CH м(бнз)2 мы ой

45 йодвергают взаимодействию с глицинатом калия с последующей циклиэацией полученного соединения в присутствии уксусного ангидрида и вы- 50 делением целевого продукта или в случае необходимости соединение формулы (Я), где R = COCH> a Am

* NHCOCH гидролизуют.

Соединение формулы(1 сможет быть . 55 получено при взаимодействии диметилацеталя диметилформамида с 1,4- ацетамидоциклогексаноном.. путем восстановительного алкилирования, при взаимодействии с альдегйдом (формальдегидом, ацетальдегидом, акролеином или пропионовым альдегидом) в присутствии гидрида металла, например цианоборгидрида натрия.

Диалкилированное соединение, например

dl-5-ди(н-пропил)-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо (с)пиррол, также может быть алкилировано по азоту пиррольного кольца в основных условиях при использовании алкилгапогенида, например иодистого метила, хлористого аллила, бромистого этила, с получением dl-2-(С -С.- алкил или ал1 лил) -5-(дизамещенная аминогруппа)—

-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо с пир- . рола.

Алкилирование аминогруппы в положении С-5 может быть осуществлено галоидалкилом, затем взаимодействием образовавшегося вторичного амина с соответствующим галоидангидридом, например хлористым ацетилом или хлористым кротилом, с последующим восстановлением гидридом металла (литийалюминийгидридом или дибораном).

Этот способ особенно пригоден для получения несимметрично замещенной аминогруппы при С-5.

Пример 1. Исходный dl-4-ацетамидо-2-диметиламинометиленциклогексанон

Готовят реакционную смесь из

15,5 r 4-ацетамидоциклогексанона, 80 r диметилацеталя диметилформамида, 1,5 мл триэтиламина и 500 мл бензола, через 1,5 ч отгоняют бензол до объема, оторый меньше примерно на 1/2 первоначального объема. Добавляют дополнительно 250 мл бензола, реакционную смесь нагревЯот при температуре ниже точки кипения бензола в течение 2,ч и затем снова отгоняют до объема, который с.оставляет примерно

1/2 первоначального объема (250 мл)

Указанный процесс повторяют еще раз за исключением того, что объем

1128

Составитель В. Борисова

Редактор И. Николайчук Техред А.Бабииец Корректор О. Луговая

Заказ 9095/46 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 уменьшают до 1/3 первоначального объема (167 мл). Реакционную смесь затем охлаждают и фильтруют. Остаток на фильтре представляет собой

61-4-ацетамидо-2-диметиламинометилен- 5 циклогексанон, вес 6,45 г.

Выпаривание фильтрата досуха дае1 остаток, хроматография хлороформного раствора .которого через.200 г . фторисила при использовании в ка- 10 честве элюента хлороформа, содержащего возрастающие количества метанола (0-5Х), дает еще Ж"4-ацетамидо-2-диметиламинометиленциклогексанон, т.пл. 132-133 С (из бензола);

0 выход 5,55 г, общий выход 12 г.

Элементный анализ.

Найдено,X: С 63,07; Н 8,38;

N 13 12.

СИН1ЧИ20 2

Вычислено,X: С 62,83; Н 8,63;

N 13,12. . Пример 2. dl-2-Ацетил-5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо (с)-пиррол.

К 22,6 г dl-4-ацитамидо-2-днметиламинометиленциклогексанона прибавляют глицинат калия, полученный взаимодействием 9 r глицина с 6,7 г гидроокиси калия в 400 мл безводного этанола. Полученную смесь кипя- тят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,75 ч,охлаждают, разбавляют эфиром, фильтруют.

Остаток на фильтре, который весит

28,7 г, добавляют к 400 мл уксусного ангидрида, полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч.

Реакционную смесь охлаждают и затем упаривают в вакууме. Полученный в.результате остаток суспендируют в хлороформе и фильтруют. Фильтрат хроматографируют .на 350 г флорисила, используя хлороформ, содержащий возрастающие количества (О-2X) метанола,. Фракции, в которых с помощью тонкослойной хроматографии обнаружено содержание d1-2-ацетил-5-.ацетами20

835 4 до-4, 5, 6, 7-тетрагидро-2Н-бензо fcj пиррола, объединяют, растворитель

I выпаривают. Кристаллизация остатка из эфира дает очищенный dl-2-ацетил-. 5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо Pc) пиррол, т.пл. 151-153 С.

Выход 17,7 г.

Элементный анализ.

Найдено,X: С 65,72; Н 7,34;

N 12,45.

Син!,М20

Вычислено,X: С 65,431. Н 7,32;

N 12,72.

TI р и м е р З.dl-5-Амико-4,5,6,7.-тетрагидро-2Н-бензо (cd пиррол.

Смесь 5, 1 г dl-2-ацетил-5-ацетамидо-4.,5,6,7,-тетрагидро-2Н-бензо с пиррола, 50 г гидроокиси. натрия, 50 мл воды и 200 мл этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота 16 ч охлаждают. Охлажденную смесь разбавляют водой. Водную щелоч ную смесь экстрагируют несколько раз хлористым метиленом, метиленхлоридные экстракты объединяют и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают.

Растворитель выпаривают и получают остаток, содержащий dl-5-амино-4, 5, 6, 7-тетрагидро-2Н-бензо pc) пиррол. Хлороформный раствор остатка фильтруют через 105 г окиси алюминия (степень If), Концентрирова-. ние полученного в результате фильтрата дает 2,52 г твердого вещестг ва желтого цвета, представляющего собой dl-5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо fc) пиррол, имеющий основной пик в масс-спектре, соответствующий m/е = 136; данные. ЯМР в дейтерированном ДМСО/СДСУ свидетельст5 вуют о наличии ароматических протонов пиррольного типа, имеющих пик

6,42 м.д., характерный для указанной молекулы.

Предлагаемый способ дает возможность получать промежуточные продук-т ты синтеза ценньпо фармакологически активных соединений.