Ариламиды , -дигалогенкапроновых кислот в качестве исходных веществ для синтеза солей мезидидов n-бутил-и n- изобутил- a -пиперидинкарбоновых кислот, обладающих местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилляторной активностью

 

Ариламиды a,ω -дигалогенкапроновых кислот общей формулы где Hal = Cl или Br, в качестве исходных веществ для синтеза солей мезидидов N-бутил- и N-изобутил- α -пиперидинкарбоновых кислот, обладающих местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилляторной активностью.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к акриламидам α,ω-дигалогенкапроновых кислот общей формулы I CH₂CH₂CHONHCH₃ где Hal Cl или Br; Ариламиды α,ω-дигалогенкапроновых кислот могут быть использованы в синтезе солей ариламидов N-замещенных α-пиперидинкарбоновых кислот II по схеме CHCH₂CHONHAr Наиболее близким по структуре соединением является мезидид α-бром -хлорвалериановой кислоты формулы -CH₂CHCONHCH₃, применяемый в качестве исходного вещества для синтеза препарата пиромекаина (гидрохлорида мезидида N-бутил α-пирролидинкарбоновой кислоты), используемого в качестве средства местноанестезирующего действия. Недостатком пиромекаина является недостаточная длительность анестезирующего действия. Цель изобретения новые ариламиды α,ω-дигалогенкапроновых кислот указанной выше общей формулы, которые могут быть использованы в качестве исходных веществ для синтеза новых производных α-пиперидинкарбоновых кислот, в частности солей мезидидов N-бутил- и N-изобутил-α-пиперидинкарбоновых кислот, обладающих более высокой длительностью местноанастезирующего и антиаритмического действия и большей широтой терапевтического действия. Ариламиды α, ω-дигалогенкапроновых кислот получены по схеме CHCHOCl ___→ CH₂CH₂CHONHAr где Hal Cl или Br; Ar 2CH₃C₆H₄; 2,6-(CH₃)₂C₆H₃; 2,4,6(CH₃)₃C₆H₂. Целевые продукты I получаются взаимодействием хлорангидридов α, ω-дигалогенкапроновых кислот III с соответствующими ариламинами. Процесс проводится в инертном органическом растворителе или в суспензии органического растворителя с водой при температуре 10-80^оС в присутствии щелочных агентов, связывающих выделяющуюся галогенводородную кислоту. В качестве щелочных агентов могут быть использованы, например карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или избыток ароматического амина. Длительность процесса зависит от температуры и условий проведения. Для лучшего понимания данного изобретения приводятся следующие примеры его выполнения. П р и м е р 1. Мезидид α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты. К раствору 21,6 г (0,16 моль) мезидина в 75 мл сухого хлороформа прибавляют по каплям раствор 20,15 г (0,08 моль) хлорангидрида -α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты в 100 мл сухого хлороформа при 0-10^оС. Смесь кипятят 1 ч. Осадок отфильтровывают, фильтрат промывают 3%-ной соляной кислотой и затем водой до нейтральной реакции. Хлороформ отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из водного спирта. Выход 21,2 г (76,5%). Т.пл. 87-89^оС (после двух кристаллизаций из 80%-ного спирта). Найдено, C 52,41; 52,25; H 6,22; 6,11;N 4,28; 4,04; (Cl+Br) 33,44; 33,69. C₁₅H₂₁BrClNO. Вычислено, C 51,96; H 6,10; N 4,04; (Cl+Br) 33,28. П р и м е р 2. Мезидид α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты. К смеси 26,5 г (0,25 моль) кальцинированной соды в 130 мл воды и 33,8 г (0,25 моль) мезидина в 150 мл дихлорэтана прибавляют раствор 64,5 г (0,26 моль) хлорангидрида α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты в 100 мл дихлорэтана при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную массу перемешивают 1 ч, прибавляют 120 мл воды и перемешивают еще 15 мин. Дихлорэтановый раствор отделяют, промывают 3%-ным раствором соляной кислоты и водой до нейтральной реакции. Дихлорэтан испаряют. Остаток дважды перекристаллизовывают из 80%-ного спирта. Выход 65 г (74,9%). Т.пл. 86-88^оС. П р и м е р 3. Мезидид α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты. К раствору 13,5 г (0,1 моль) мезидина в 70 мл сухого хлороформа прибавляют 11 г (0,11 моль) триэтиламина и затем при охлаждении и перемешивании при температуре 5-10^оС прибавляют по каплям раствор 24,8 г (0,1 моль) хлорангидрида α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты в 100 мл сухого хлороформа в течение 30 мин. Реакционную смесь кипятят 1 ч, после охлаждения промывают водой. Хлороформ отгоняют, закристаллизовавшийся остаток дважды перекристаллизовывают из 80%-ного спирта. Выход 28,6 г (82,4%). Т.пл. 88-89^оС. П р и м е р 4. Мезидид α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты. К смеси 15,56 г (0,147 моль) мелко растертой кальцинированной соды в 100 мл сухого дихлорэтана и 15,95 г (0,118 моль) мезидина при комнатной температуре прибавляют в течение 10 мин раствор 29,3 г (0,118 моль) хлорангидрида α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты в 50 мл дихлорэтана. Реакционную массу перемешивают 40 мин, добавляют 120 мл воды и перемешивают еще 30 мин. Дихлорэтановый раствор отделяют, промывают 3% -ной соляной кислотой и затем водой до нейтральной реакции. Дихлорэтан испаряют. Остаток при стоянии закристаллизовывается. Выход 27 г (66,1%). Т.пл. 86-88^оС (из 80%-ного спирта). П р и м е р 5. Мезидид α,ω-дихлоркапроновой кислоты. К раствору 21 г (0,156 моль) мезидина в 150 мл сухого дихлорэтана прибавляют при перемешивании и охлаждении до 5-10^оС 16 г (0,078 моль) хлорангидрида α, ω-дихлоркапроновой кислоты. Реакционную массу кипятят 1 ч, охлаждают. Осадок отфильтровывают, фильтрат промывают 3%-ным раствором соляной кислоты и затем водой до нейтральной реакции. Дихлорэтан упаривают. Остаток дважды перекристаллизовывают из 80%-ного спирта. Выход 16,2 г (67,05%). Т.пл. 91-93^оС. Найдено, C 59,56; 59,88; H 6,97; 6,94; N 4,71; 4,56; Cl 23,35; 23,60. C₁₅H₂₁Cl₂NO. Вычислено, C 59,60; H 7,00; N 4,63; Cl 23,45. П р и м е р 6. Мезидид α,ω-дибромкапроновой кислоты. Получен аналогично примеру 5 из 27,04 г (0,2 моль) мезидина и 29,24 г (0,1 моль) хлорангидрида α, ω-дибромкапроновой кислоты. Выход 32,4 г (82%). Т.пл. 105-106^оC (из 80%-ного спирта). Найдено, C 45,94; 46,11; H 5,40; 5,38; N 3,76; 3,58; Br 41,06; 41,20. C₁₅H₂₁Br₂NO. Вычислено, C 45,06; H 5,42; N 3,58; Br 40,86. П р и м е р 7. о-Толуидид α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты. Получен аналогично примеру 4 из 8,6 г (0,08 моль) о-толуидина и 20 г (0,08 моль) хлорангидрида α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты. Выход 18 г (70,8%). Т.пл. 62-4^оС (из 80%-ного спирта). Найдено, C 48,92; 48,84; H 5,73; 5,62; N 4,50; 4,51; (Cl+Br) 35,92; 35,82. C₁₃H₁₈BrClNO. Вычислено, C 49,00; H 5,38; N 4,40; (Cl+Br) 36,21. П р и м е р 8. 2,6-Ксилидид α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты. Получен аналогично примеру 1 из 24,2 г (0,2 моль) 2,6-ксилидина и 24,8 г (0,1 моль) хлорангидрида α-бром-ω-хлоркапроновой кислоты. Выход 28,6 г (85,9%). Т.пл. 82-84^оС (из водного спирта). Найдено, C 50,21; 50,46; H 5,53; 5,62; (Cl+Br) 34,27; 34,43. C₁₄H₁₉BrClNO. Вычислено, C 50,54; H 5,76; (Cl+Br) 34,68.

Формула изобретения

Ариламиды a,ω -дигалогенкапроновых кислот общей формулы

где Hal Cl или Br,
в качестве исходных веществ для синтеза солей мезидидов N-бутил- и N-изобутил- α -пиперидинкарбоновых кислот, обладающих местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилляторной активностью.