Способ получения производных 6-гидразино-пиридо-(2,1- @ )- хиназолин-11-она или их солей

 

Способ получения производных 6-гидразино-пиридо-( 2,1-в )хиназолин-11-она общей формулы где R., Rg и R одинаковые или разные и означают водород, галоген, нитрогруппу, карбоксил, нитрил, Ci-C -алкоксил, С -04-алкоксикарбонил, С,-С }-алкш1, аминогруппу или гидроксигруппу, или RI и Rg - вместе метилендиоксигруппа; R - водород; ЕЛ - водород или Cj-Cij-алккл;, R, - при известных условиях одно-трехкратно , одинаково или подиалкаиламиногруппой фенил, нафтил или пиридил; пунктирная линия - при определенных условиях имеющаяся другая С-С-связь, или их солей, отличающийс я тем, что соединения общей формулы СО где R,, Rg, R, R4 и пунктирная линия имеют указанные значения; Rg - водород, формил или группа ;о формулы (О Э) , Н - с - N R, где R - С,-С -алкил, подвергают взаимодействию с солью диазония общей формулы R5-N2CI где R имеет указанные значения, за исключением атома водорода и С -С4 алкильной группы, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

COIO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А (19) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

113

R6 5

5 Ж-Н (?I) 3301195/23-04 (22) 23.06.81 (31) 1559/80 (32) 24.06.80 (33).HU (46) 15.11.85. Бюл. В 42 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Иштван Хермец, Йожеф Кекеши, Агнеш Хорват, Золтан Месарош, Дьердь Сас, Тибор Брайнинг и Лелле

Вашвари (HU) (53) 547.856,1.07(088.8) (56) Phyllips R. The Tapp-Klingemann reaction. — 0rganic Reactions. — New York, ч. 10, р. 143-178. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6-ГИДРАЗИНО-ПИРИДО-(2,1-в)-ХИНАЗОЛИН-11-ОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ° (57) Способ получения производных б-гидразино-пиридо-(2,1-в)-хиназолин-11-она общей формулы где В1% Б2 и Rý одинаковые -или разные и означают водород, галоген, нитрогруппу, карбоксил, нитрил, С1-С -алкоксил, С(-С -алкоксикарбонил, С1-С -апкил, аминогруппу или гидроксигруппу, или R u R — вместе метилендиz оксигруппа;

R> - водород;

Н вЂ” водород или С(-С -алкил;, R — при известных условиях од5 но-трехкратно, одинаково или по(б1) С 07 D 47/04// А 61 К 31/505 разному замещенный галогеном, С(-С )алкилом, С1-С,)-алкоксилом, фенилоксилом, гидроксилом, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, карбоксилом, С1-С -алкоксикарбонилом, С(-С4-алканоилом, метилендиоксигруппой, трифторметилом-, фенилом, С1-С4диалкаиламиногруппой фенил, нафтил или пиридил; пунктирная линия — при определенных условиях имеющаяся другая

С-С-связь, или их солей, о т л и ч а ю щ и и » с я тем, что соединения общей формулы где R (, R2, Rg, R и пунктирная линия имеют укаэанные значения;

Rg — Водород, формил или rpynna формулы

Н вЂ” С вЂ” N "Т

Rr где R y — С -С -алкил, подвергают взаимодействию с солью диазония общей формулы

Е О

R5 N201 где R имеет указанные значения, эа исключением атома водорода и

С -С -алкильной группы, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1192614

Изобретение относится к способу получения новых производных 6-гидразино-пиридо-(2,1-в)-хиназолин-llона общей формулы. где В в Н2р ВЭ Одинаковые и и разные и означают водород, галоген, нитрогруппу, карбоксил, нитрил, Ср-С4-алкоксил, C) -С4-алкоксикарбанил, С -С4-алкил, аминогруппу или гидроксигруппу, или R и В вместе метилендиоксигруппу;

R — водород;

Б 4 - вОДОрОД или С -С -алкил Распри! известных условиях одно-трехкратно, одинаково или по-разному замещенный галогеном, Ср-С4-алкилом, С,1-С -алкоксилом, фенилоксилом, гидроксилом, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, карбоксилом, С -С4.-алкоксикарбонилом, С1-С4-алканоилом, метилендиоксигруппой, трифторметилом, фенилом, С -С4-диалкиламиногруппой,а фенил, нафтил или пиридил, пунктирная линия — при определенных условиях имеющаяся другая С -Ссвязь или их солей, которые могут быть применены .в качестве исходных веществ при получении алкалоидов.

Цель изобретения - синтез новых соединений, являющихся исходными для получения алкалоидов. о реаацип проводят при (5 ) — О С в смеси воды с органическим растворителем или в органическом растворителе, смешивающимся с водой.

В качестве инертного органического растворителя можно применять алканкарбоновые кислоты С -С4.

Пример ы 1-22.

К смеси из 0,01 моль производного анилина и 5 мл 1:l разбавленной 28%ной водной соляной кислоты медлено но, при -5 С и при перемешивании и охлаждении, прикапывают 0,69 г ,(0,01 моль) нитрата натрия в 5 мл воды, Реакционную смесь перемешивают при (-5) -0 С в течение 0,5 ч, о после чего устанавливают рН реакционной смеси путем добавки ацетата натрия равным 4, Реакционную смесь разбавляют ледяной уксусной кислотой и затем пр .капывают раствор 2,0 г (0,01 моль) ll-оксо-6,7 8,9-тетрагидро-llH-пиридо-(2,1-в -хииааолииа в 10 мл 50%-ной уксусной кислоты, Реакционную смесь перемешивают при о (-5)- 0 С в течение 3 ч и затем оставляют на ночь в холодильнике.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Полученные б-фенилгидразоно-ll-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-llН-пиридо-(2,1-в)-хиназолины в случае необходимости можно перекристаллизовать из н-пропанола.

Полученные соединения указаны в табл. 1.

15 ют в течение 0 5 ч при - 5 — 0 С, о после чего рН устанавливают равным

4 путем добавки ацетата натрия и смесь разбавляют 10 мл уксусной кис-, 55

Пример ы 23 и 24. Процесс

20 ведут аналогично примерам 1-22 одр нако вместо ll-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-llН-пиридо-(2,1-в)-хиназолина используют ll-оксо-1,2,3,4,6,7,8-акта-гидро-llH-пиридо-(2,1-в)-хиназолин.

Полученные соединения представлены в табл. 1. г

Пример ы 25-28. Процесс ведут аналогично примерам 1-22, однако в качестве исходного вещества в примере 25 используют 2,3,4-триметокси-11-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-11Н-пиридо-(2,1-в)-хиназолина, в примере 26 ll-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-llH-пиридо-(2,1-в) -хиназолин-2-карбоновую кислоту, в примере 27 метил-ll-оксо-6,7,8,9-тетрагидро llH-пиридо-(2,1-в)-хиназо,лин-2-карбоксилат, а в примере 28

11-оксо-6 7 8 9-тетрагидро-llH-nuр р р ридо-(2,1-в)-хинаэолин.

Полученные производные 6-фенилгидразоно-ll-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-llН-пиридо-(2,1-в)-хиназолина указаны в табл. 1.

Продукты могут перекристаллизовываться из н-пропанола.

H p и м е р 29. 0,93 r (0,01 моль) анилина растворяют в

5 мл 1:1 разбавленной 38%-ной водной соляной кислоты при -5 С, после чего при постоянном перемешивании и охлаждении прикапывают 0,69 г (0,01 ммоль) нитрата натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивалоты. К смеси затем медленно и при интенсивном перемешивании прикапывают раствор 2,28 г (0,01 моль) б-формил-ll-оксо-6»8,9-тетрагидро-llH-пиридо-(2,.1-в)-хиназолина в

30 мл уксусной кислоты . Реакционную о смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч и затем оставляют на ночь в холодильнике. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Получают 3,1 г (91Х 6-фенилгидраэоно-6,7,8,9-тетрагидро-ll-окt. со-llН-пиридо-(2,l-в)-хиназолингидро,хлорида с т.пл. 255 С.

Вычислено, Х: С 63,60; H .5,04;

Н 16,48; Сl 10,16.

С16Н Я МФОС1

Найдено, Х: С 63,44; Н 4,98;

М 16 59 С! 10,11, Пример ы 30-40. Процесс ведут аналогично примерам 23 и 24, используя в качестве исходных веществ производные 11-оксо-1,2,3,46,7,8-октагидро-llH-пиридо-(2,1-в)хиназолина.

Получают производные 6-фенилгидразоно-11-оксо-1,2,3,4,6,7,8-октагидро-llH-ниридо-(2,1-в)-хиназолина.

Выделившиеся после диаэосвязывания кристаллы суспендируются в 5Хном растворе гидроокиси натрия, после чего водный раствор встряхивают с хлороформом. Высушенный над плавленьпи сульфатом натрия хлороформный раствор выпаривают и остаток кристаллизуют.

Пример 41. 0,46 r (0,005 моль) анилина растворяют в

3 мл 1:1 разбавленной 38Х»ной соляо ной кислоты при -5 С, после чего

192614 4 при постоянном перемешивании и охлаждении прикапывают 0,35 г (0,005 моль) нитрита натрия в 3 мл воды. Реакционную смесь перемешива5 ют при (-5)- 0 С в течение 0,5 ч, после чего рН устанавливают равным 4 путем добавки ацетата натрия. К смеси медленно прикапывают раствор б-формил-ll-оксо-1,2,3,4,6,7,8-окта-! р гидро-11Н-пиридо-(2,1-в)-хинаэолина в 15 мл 75Х-ной уксусной кислоты.

:Реакционную смесь перемешивают при температуре ниже 0 С в течение 3 ч, о затем оставляют на ночь в холодильнике и разбавляют 30 мл воды, Выпав шие кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Получают 1,3 г (73Х) б-фенилгидразиио-11-оксо-l,2,3,4,6,7.

8-октагидро-!1Н-пиридо-(2.,1-в)-хинаэолингидрохлорида с. т.пл. 242-244 С.

Вычислено, Х: С 63,59; Н 6,46;

Н 15,6!; С! 9,88.

СпН гзБ ОСХ

Найдено, Х: С 63,21; Н 6,28;

N 15,75; СЫ 9,65.

Соединения .общей»формулы (I ) могут быть использованы для получения новых алкалоидов - аналогов рутекап" рина общей формулы по Фишеру зр

Иочегонное действие новых алкалидов и известного рутекарпина при-. ведено в табл. 2.

Из приведенных данных следует, 35 что полу енные из предлагае пр ! межуточных соединений алкалоиды оказывают значительно более сильное мочегониое действие по сравнению с ру4р текарпином.

I 1 926 l 4

О О в сч ф в со о

Ф Ф Ю и мЪ .Е ф мЪ о с ф со ч ф сч

° ь Ф Ю Ю Ф О мЪ л ч

О О

% Ф О

С С л л

1 ° О Ф

° 4:1

Ф

Ф ф ч ф

СЧ СЧ

Ф е Ю ф О С» с й» °

О Ч сч Ф CO ao М аСа Ф an мЪ Ф Ч М а ф В Ч Ч л О ф М М л ф сч л Ф 4В В ° . В Ю ° ь A Ф

Ф ° 1 Ю

Ч М 0 -Э Э М мЪ Э Ч Ч в 4Ф

Ф

Ф Ю

Ф а» сч ln

A Ф ч Ф в î w в

Π— О Ч

Ф В Ю

О ьС О О О О МЪ 1О м

СЧ

Ф Ю

СЧ O л ч л .в о о

СЧ МЪ М ф о ч ч л Ю Ф A Ю ф — о о

О МЪ Л Л С в о ф ч в

Ф Ю.СЧ М

О л О

С Ъ . ф м CO

Ф Ф чф ч.мЪ В О О л о ч в в

В Ф В В мЪ л Э 4 О сч о о

4 л

Ю В В мЪ an

С Ъ М С Ъ мъ ч

Ф Ю В

1О

° М ОЪ

Ч О О

O Ф В Э Ф ф О л М мЪ в

К)

Ю М ф а а О О В В 4 - М Ч О О CO O

О С Л О ф ф СЧ О ф

A в ° в Ю Ю э а Ф о Ф В O

Ю

Ч. с1 мЪ .Е Ч an Э в чГ О в а ° 1 ч м

В ао с»а чу

° ь Ю мЪ Ф, л ч ч съ

» Ф Ф о о в л с. О в м л an

Ч an — СЧ

Ф В Ю Ю

О - О О

О О мЪ О

СЧ л ф ч ф л а О л

° an С

С Ъ о а

Ф Фь

° м л сО л ф ъО Ф CV . а, аа л

К) °

МЪ сО л ф ф

O * Ф с»с м м сО Ъ9

СС

ФЧ и о о

РЧ СЧ и и и В 0 М и —.СР а

Са

Й СС с о

Р М о" ь о о d

4 4 Ф

Ю Ж а х х х

Ю с х х

00 d

v u

С Ъ М ф ф о в в о ф

В Ch CO СО м

00 !

»Ф СЧ ф М со в ф ф сч л Ь ф в ф со

Oa CO ч - ч м

МЪ С Ъ СЧ СЧ

С»С Сч c4 Саа й

А в л

A а

Ь,ОС

Р» Р

cv с ъ Ф an чР л ф в о сч м Ф мъ acl л ф

ФЧ и о о

+ Ф

М

IP Е

y u

ФЧ РС и Ф Ч

Ы Ф и й

У м в

СЧ О в с"

СЧ

М и о

I»

«» ь и,г й

Ф и

О мЪ ч

Сч СЧ

Ф ! A о

1192614 ф о л л O е О

В ° б л

ССЪ Л Л О О

Оъ, СЧ

СЕЪ б б О СО ф ССЪ еч î ф л л б

1О л с» о еч л В ф ° л

СЧ

Са1 л б в съ еч

° СЪ б

СЪ л

D еч. О О - ф Ч0 an В а Е а. О е СЧ сч съ Ос а О w в в сеъ че ссъ в б б б ° б Л б б б I 1 б б б б ссъ О О сеъ съ w w an ч0 an О О о сеъ О О

O л че Ф

СЪ с1 еъ

В ЕЪ .О ССЪ л б n л

В О N I/Ъ

О е О О сЪ м

Щ б б

О О ссЪ л л а

ССЪ б л л

М е1 Е б б б. б б

ЕСЪ чЕ О О Ю сО О сч сч л л л сч съ О Ю в е» в л в в

СЪ СЪ л

И

О а Ф л а д О .д а ссЪ В сч О ф съ Л СЪ О В л A л б л л б б б л 1

О - м ъО О сеъ л а О съ

° ° ° «л «« л м л л ф л

ССЪ В С»

»Ъ . — сЪ л л л л о в л

С 1 м л сч еч ссъ e e м в а .в ф а Co О О М О О ССЪ В W .à л л л л A л б л A б» б б

О О ъ т съ иъ an an съ an О л л м

СЪ л л

СЪ ссъ сч ф о э л л л о о с«л

О сСЪ б О

ССЪ

Ф О л л Че В л б * о г О «СсЪ.D e б л с Ъ М О О о в о о л л л О . О ф в an б A м an. О О с0 сч м в л л сЧ ссЪ чО О

О. м в

ССЪ л л в

an о 8 о

ЪЪ и 0 и

ah о о е

Q и й,o" o о о е х

u u аР о в

I

0Ъ о в

Л I Л л

6«

an cn t О ф ф, Л еЪ

СЪ сЧ ф 1 в

О IO ЙЪ

СО. о в сч в

С0

1 л л ф СЪ сч

Ф О

an СЧ

CV CaI о

C«I CV л О м сч сч ф ф о в еч

А» 1 Й «Й и Й и й й

1

I Х

1 х

С»

Ж о

1 сч Х фФ

\ х х х х х х х

1 Ж в о сч м л ф

С С СЧ

СЪ О сч сч

С \ Ф сч еч

Ca1 a«I о сч

О\

И о х

1 сл

1 и (1 ,О еч

1 о

1

РЧ о

l о

Iaa

Р .Ф х

СЪ и х о о в г аа х

u= У

g I X

« 1

М о х сб an о о т

Ф

u" о

М о о и сч х

О о я; е щ г т сс

В х И » 4 и 0 v u о сч л .СО о .О Й о"

1192614 а а

Ф л

В л л а о еч ф л л л а

Q сч л л л Ф сч м л ф еч л сч л л A л м и а ю а о

Ch л л ф О м м о ф Ф CV л л л л л л

1 ф о л а л а а иi а — co л л ° I л л л ,р,р О и о о ф л Ci М Ф Оъ л м л а л A л л л л ф о Ф о о л- л ю i e

1 Ф м Ch л (ч ° сф ° ° Ю

CO ф сч

CV сч

1 о

<ч о сч сч ч

°

CV Ch о r»

1 3 л в чъ л ° л юю СЧ л

° о

Но х х х х х е о

РЪ

° О i» Ф м м м

° ь

lI-) о о е

Р и о т

Ц и

И и о х

Я

О

М и о о ф Ф

e e, u u

1192614

Т а б л и ц а 2

13,56 .

3,51 . 10 05

3,75 10,42

Самка

Новый ал калоид.

l4,17

Самец

Метилцеллозольв

5,05

1,24 3,81

l,73 4,35

2,40 4,75

2,30 4,80

То же 5

6,08

Рутекарпин

7,15

7э10

Составитель Г. Жукова

Редактор Л. Пчелинская ТехредА.Кикемезей Корректор И.Эрдейи

Заказ 7180/61 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г ° Ужгород, ул. Проектная, 4