Способ получения производных индолизина или их солей с органической или неорганической кислотой

 

Способ получения производных индолизина общей формулы i f W-N- -c-A-o-cHz-icHiVi mj о где.n 1 или 2; . . R - неразветвленный или разветвленный С(-С4-алкш1 или фенил; R . - неразветвленный или разветвленный .nкшl, водород, хлор или бром А - радикал формулы ИЛИ где Xg. водород, хлор, бром шш метокси-. или их солей с органической или неорганической кислотой, отличающийся тем, что, бромалкоксибе .нзоил общей формулы . .н С-А-0-СН2-(СН2)п-ВГ О где Е, Х|, А и п - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы H.JN-R, где RI - имеет указанные значения, при 50-75 С с последующим вьщелением целевого -продукта в свободном виде или в виде соли с органической или неорганической кислотой.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ Я

РЕСПУБЛИН (19) (11) (51)4;С 07 D 209/44

Ъ)(ЪЛФ 1 ь "

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3606051/23-04 (22) 16.06.83 (31) 8210598 (32) 17,06.82 (33) FR (46) 23.1!.85. Бюл. ¹ 43 (71) Санофи(РЙ) (72) Жильбер Россель и Петер Польстер (LU) (53) 547 ° 759.4.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. - M.: Мир, 1973, ч. 1, с. 504 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛИЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ОРГАНИЧЕСКОЙ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ. (57) Способ получения производных индолизина общей формулы 1

Г Я с-А-О-сн)-(сн -%% 3

0 где и = 1 или 2;

 — неразветвленный или разветвленный С(-С4-алкил или фенил;

R - неразветвленный или развет( вленный С(-С алкил;

Х (- - ВОДОРОД, хлОР или бром

А — радикал формулы где Х вЂ” водород, хлор, бром «ахи метокси, или их солей с органической или неорганической кислотой, о т л и ч аю шийся тем, что, бромалкоксибензоил общей формулы

С Л О-СН2 — (СН П 01

ll

0 где R, Х, А и n — имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы

Н И-R( где R — имеет указанные значения о

t при 50-75 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с органической или неорганической кислотой.

1194272

Изобретение, относится к получению новых производных индолизина общей формулы

I или 2; неразветвленный или разветвленный С -С,1-алкил или фе1 нил; неразветвленный или разветвленный С,1-С -алкил; водород, хлор или бром; радикал формулы

Хс

А где Х - водород, хлор, бром или метокси, 1 проявляющие свойства антагонистов кальция, которые могут быть использованы в терапии стенокардии.

Цель изобретения — разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценНыми фармакологическими свойствами, Пример 1. Получение кислого оксалата 2-этил-3-j4-(3-трет-бутиламинопропил)оксибензоил)индолизина.

В колбе нагревают в течение 50 ч при 50 С раствор, состоящий из 4,2 г (0,011 моль) 2-этил-3-(4-(3-бромпропил )оксибензоил)индолизина и 2,4 г (0,033 моль) трет-бутиламина в 40 мл толуола. По окончании реакции реакционную смесь оставляют охлаждаться, затем ее выливают в 40 мл воды и подщелачивают 10Х-ным водным раствором едкого натра. Отделяют органическую фазу, экстрагируют водный раствор толуолом, соединяют органические фазы и промывают водой до нейтральной реакции. Выпаривают досуха и очищают маслянистый остаток методом хроматографии на оксиде алюминия с применением в качестве элюента 1,2-дихлорэтана. Очищенный маслянистый продукт растворяют в диэтиловок эфире, к которому добав ляют эфирный раствор безводной щавелевой кислоты, и полученное твердое вещество кристаллизуют из метанола.

Получают 3,9 г (выход 757) кислого оксалата 2-этил-3-(4-(3-трет-бутиламинопропил)оксибензоил)индоо лизина, т.пл. 207-208 С.

Аналогично получают следующие соединения.

Кислый оксалат 2-этил-3-14-(3-этиламинопропил)оксибензоил1индолизина, т.пл. 184 С (этанол);

Кислый оксалат 2-этил-3- 14-(3-н-бутиламинопропил)оксибензоил)-индолизина, т.пл. 155 С (этилацетат/метанол).

Кислый оксалат 2-н-бутил-3-(4-(3-трет-бутиламинопропил)оксибензоил)индолизина, т.пл. 110 и 143145ОС (метанол/диэтиловый эфир).

Кислый оксалат 2-этил-3-(4-(3-н-бутиламинопропил)оксибензоил )-ин,долизина, т.пл. 172-173 С (изопропанол}.

Кислый оксалат 2-изопропил-3-t4-(3-н-бутиламинопропил)оксибене зоил) индолизина, т. пл. 168-170 С (этанол).

Кислый оксалат 2-изопропил-330 — (4-(3-трет-бутиламинопропил)оксио бензоил индолизина, т.пл. 195-197 С (этилац .тат/метанол).

Хлоргидрат 2-изопропил-3-(4-(3

-трет-бутиламинопропил оксибензоил I

3g индолизина, т. пл. 238 С (этилацетат/метанол}.

Кислый оксалат 2-фенил-3-14-(3-н-бутиламинопропил)оксибенэоил)-индолизина, т.пл. 210-211 С (диметило

4О формамид) .

Кислый оксалат 2-фенил-3-14-(3-трет-бутиламинопропил)оксибензоил) индолизина, т.пл. 205 С (метанол/дио этиловый эфир) .

Кислый оксалат 2-н-бутил-3-(4-(3-метиламинопропил) оксибензоил|о индолизина, т. пл. 132 С (метилатилкетон/метанол).

Кислый оксалат 2-н-бутил-3- (450 -(2-трет-бутиламиноэтил)-оксибензоО ил)индолизина, т.пл. 205-208 С (ме- . танол/диэтиловый эфир).

Кислый оксалат 2-этил-3-14- (3-неопентиланинопропнл1онсибенпоил индолизина, т.пл. 210 С (диметилформамид).

Кислый оксалат 2-н-бутил-3-(4-(3-н-пропиламинопропил)оксибенэо1194272 ил)индолизина, т.пл. 155-157 С (изопропанол) .Кислый оксалат 2-н-бутил-3-(4-(3-этиламинопропил)оксибензоил)о индолизина, т,пл. 171-172 С (метанол) .

Кислый оксалат 2-н-бутил-3-(4-(3-изопропиламинопропил)оксибензоо ил)индолизина, т.пл. 159-160 С (изопропанол).

Кислый оксалат 2-н-бутил-3-(4-(3-неопентиламинопропил)оксибензоо ил)индолизина,,т.пл. 190-191 С (метанол).

Кислый оксалат 2-н-бутил-3-(4-(2-неопентиламиноэтил)оксибензоо ил индолизина, т.пл. 197-198 С (метанол).

Бромгидрат 2-изопропил-3-(4-(2-трет-бутиламиноэтил)оксибензоил)индолизина, т.пл. 222 С (этанол/диэтиловый эфир 2/1).

Кислый оксалат 2-изопропил-3-(4-(2-неопентиламиноэтил)оксибензоил)индолизина, т.пл. 205-207 С (метанол}. . Кислый оксалат 2-изопропил-3

-(4-(3-неопентиламинопропил)оксио бензоил )индолизина, т.пл. 206-207 С (метанол).

Кислый оксалат 2-метил-3-(4-(З-трет-бутиламинопропил)оксибензоо ил)индолизина, т. пл. 215 С (метанол).

Кислый оксалат 2-н-пропил-3-14- (3-неопентиламинопропил)оксибензоил)индолизина, т.пл. 190-192 С (метанол) .

Кислый оксалат 1-хлор-2-н-бутил-3-(4-(3-трет-бутиламинопропил)о оксибензоил)индолизина, т.пл. 168 С

;(этанол).

Кислый оксалат 1-хлор-2-н-бутил-3, — (4-(3-н-бутиламинопропил)-оксибензоил)индолизина, т.пл. 164 С (этанол).

О

Кислый оксалат 2-н-пропил-3-14-(3-трет-бутиламииопропил)оксибензоил)индолизина, т.пл. 182-184 С (метанол) °

Кислый оксалат 1-бром-2-н-бутил-3-14-(2-неопентиламиноэтил)оксио бензоил)индолизина, т. пл. 195-197 С (метанол}.

Кислый оксалат I-бром-2-н-бутил-3-(4-(2-трет-бутиламинозтил)оксио бензоил)ищтолизина, т.пл. 220-222 С (метанол).

Кислый оксалат 1-бром-2-н-бутил-3-(4-(3-трет-бутиламинопропил)оксибенееил)иннелиеина, т.пл. 168170 С (метанол).

Бромгидрат 1-бром-2-н-бутил-3-(4-(3-неопентиламинопропил)оксио бензоил)индолизина, т.пл. 184-186 С (метилэтилкетон/метанол).

Кислый оксалат I--бром-2-фенил-310

-(4-(3-н-бутиламинопропил)окси 3хлорбензоил)индолизина, т.пл. 176I78 С (метанол).

Хлоргидрат 1-бром-2-изопропил-3-(4-(3-трет-бутиламинопропил)оксибензоил1 индолизина, т. пл. 207-209 С (диэтиловый эфир/метанол 9/1).

Кислый оксалат 2-н-бутил-3-14-(3-трет-бутиламинопропил)окси-3е

-метоксибензоил индолизина, т.пл.

168 С (этанол).

Кислый оксалат 2-изопропил-3-(4-(З-трет-бутиламинопропил)окси-3,5-диметилбензоил индолизина, т.пл.

244 С (метанол).

Хлоргидрат 2-изопропил 3-1 4-(3-трет-бутиламннопропил)окси-3-бромо бензоил индолизина, т.пл. 238 С : (метанол/диэтиловый эфир).

Пример 2. Получение 1-бромЗ0 -2-н-бутил-3-(4-(2-трет-бутиламиноэтил) оксибензоил) индолизина.

Нагревают в колбе в течение 30 ч при 75 С раствор, состоящий из 7,4 г (0,015 моль) 1-бром-2-н-бутил-3-(4-(3-бромпропил)-оксибензоил)индолизина и 3,3 г (0,045 моль) трет-бутиламина в 50 мл толуола. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают выливают ее в 50 мл воды и подщела40 чивают 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия. Отделяют органическую фазу, экстрагируют водный раствор толуолом, объединяют органические фазы и промывают водой до нейтральной

45 реакции. Выпаривают досуха и очищают маслянистый остаток хроматографией элюированием с окиси алюминия, используя 1,2-дихлорэтан в качестве элюента.

S0 Получают 1-бром-2-н-бутил-3-(4-

-(2-трет-бутиламиноэтил) оксибензоил индолизин с выходом 65 .

Пример 3. Получение кислого оксалата 2-этил-3-(4-(3-этилами55 но-I-пропил)оксибензоил)индолизина.

К 22,7 r (0,06 моль) 2-этил-3--14-(3-бромпропил)оксибензоил)индолизина в 300 мл этанола прибавляют

1194272

48 мл раствора этиламина в этаноле

31 -ной концентрации, нагревают в те.о чение 10 ч при 95 С в запаянной ампуле. Отгоняют спирт при пониженном давлении и растворяют в дихлорэтане густой маслянистый остаток. Промывают 30 -ным водным раствором гидроокиси натрия потом два раза водой.

Сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют дихлорэтан.

Растворяют 20,3 r маслянистого остатка в сухом этиловом эфире, обрабатывают активированным углем, фильтруют и получают оксалат при добавлении щавелевой кислоты в этиловом эфире.

Таким образом, получают 18 r кислого оксалата 2-этил-3- f4-(3-этиламино-1-пропил)оксибензоил индолизина после перекристаллизации из

9 этанола, т.пл. 184 С.

Найдено, что производные индолизина проявляют замечательные фармакологические свойства, а именно способность подавлять транслокацию кальция на уровне клеточной оболочки, Эти свойства обуславливают большую ценность этих соединений для лечения некоторых патологических синдромов сердца, в частности для лечения стенокардии, гипертонии, аритмии, недостаточности кровообращения сосудов мозга.

Известно производное индолизина, а именно бутопрозин или 2-этил-3— (4-(ди-3-н-бутиламинопропил}оксибензоил)индолизин, обладающее одновременно анти-е - и - -адренергическими свойствами (патент Франции

R- 2341578), т.е. способностью частично подавлять g- и /3-адренергические реакции, .и способностью подавлять кальций (Biochemical Pharmaсology, Vol. 30, У 8, р. 897-90(, 1981), Однако найдено, что соединения предлагаемой формулы, а также их нетоксичные аддитивные соли обладают способностью подавлять каль-. ций и в то же время не проявляют существенно антиадренергического свойства в таких дозах, в которых бутопрозин уже проявляет эти свойства, Результаты фармакологических испытаний, проведенных с целью определения сердечно-сосудистых свойств

ЭО

55 соединений согласно предлагаемому изобретению, следующие.

Способность подавлять кальций.

Способность подавлять продвижение кальция на уровне клеточной оболочки, проявляемая предлагаемыми соединениями показана измеречием их антагонистического действия по отношению к контрактильной реакции на деполяризацию, спровоцированную действием калия на изолированную аорту крысы.

Установлено, что деполяризация оболочки гладкой мипцы калием делает последнюю проницаемой для внеклеточного .кальция и вызывает сокращение мышцы. Поэтому путем измерения подавления контрактильной реакции на деполяризацию калием или путем измерения ослабления сокращения тонуса в ответ на деполяризацию калием можно оценивать активность соединения как ингибитора проницаемости оболочки для ионов Са

+f

У крыс самцов Wistàã весом приблизительно 300 г берут аорту и раз резают ее на полоски длиной приблизительно 40 мм и шириной приблизительно 3 мм, Эти полоски помещают в ванну емкостью 25 мл для изолированного органа с модифицированным раствором бикарбоната Кребса, ммоль:.

NaCF 112; KCP. 5; NaHCO> 25; КН2,РО, 1;

MgS0 1,2; СаСР 2,5; глюкоза 11,5; дистиллированная вода до 1000 мл, через которую протекает карбоген, при 37 С. Препарат соединяют с мико родатчиком силы и регистрируют контрактильную реакцию (после ее усиления) при помощи записывающего устройства.

К препарату прилагают напряжение

2 В. Выдерживают препарат в течение

60 мин в модифицированном растворе бикарбоната КреГса, затем провоцируют. сокращения, заменяя раствор бикарбоната Кребса калиевым раствором

Кребса, ммоль: NaCL 17; КСР 100;

NaHC03 25; КН РО, 1; MgSO4. 1, 2; СаС8

2,5; глюкоза 11,5; дистиллированная вода до 1000 мл. После того как контрактильная реакция препарата стала воспроизводимой, в ванну вводят определенное количество предлагаемого соединения. Через 60 мин провоцируют новый спазм путем деполяризации калием, Результаты, полученные для каждой испытанной аорты (выражают в . от

1194272 максимального контрактурного действия до инкубацни испытуемого соедине ния), даны в табл. 1 и 2.

Гемодинамические свойства.

Соедйнения согласно предлагаемому изобретению вызывают у собак при дозах 5-10 мг/кг при внутривенном введении 15-40%-ное понижение частоты сокращений сердца, а также медленное и постепенное понижение артериального давления.

Кроме того, опыты, проведенные также на собаках при дозе 5 мг/кг при внутривенном введении по извест.ной методике Патент Франции

9 2341578), показывают, что соединения согласно предлагаемому изо" бретению проявляют в целом анти-в адренергические свойства слабой

Таблица 1

Х2

С

ll

О СД2 (СЦ2)ч NHR1

При дозе 10 моль (ccH6)з

Н

Н сн

66,2

СН Н

С,н

4,4

С2нд

8,6

Н

Н

6,2

25

4,2

28,6

)3%

11,4

В,т

С Н

" СзНг н-С Н

3 изо-С Н изо-С Н изо-С3Н7 с-(сн ) сн -с-(сн ) (CCH9)з

" - -("34

Н-С Н с-(сн ) (CCHHç)ç

3)9 интенсивности, т.е. в общем ниже

50%, и анти-/3-адренергические свойства нулевой или практически нулевой интенсивности.

Между тем бутопрозин при таких же условиях уже проявляет анти-ь -адренергические свойства гораздо выше 50% и анти-/3-адренергические

10 свойства порядка 50%.

Следовательно, соединения согласно предлагаемому изобретению, обладают, по сравнению с бутопро15 зином, нулевой антиадренергической активностью или гораздо более узким диапазоном антиадренергической активности, и проявляют антикальциевые свойства.

1194272

65,3

Н

40,9

69,8

СН3

51,6

С21»У

29,1

29,4

Н н-с и, l6,4

54,5

Н с (ccH )з

44,7

61,4

66,2

45

Н . 2

Н 2

Осн 2

59,8

3,6 н-с, Н, 57,4

О(ccHH3)з

29,8

6 ° 1

2 5

2 71 .2 . 61,6

) 89

1 68

Н изо-С Н изо-С Н

3 7 изо-С Н7 изо-С>»»

Н

84,5

43,3 н С Н н С4Н9 н-С4 Н н-С4 1»у н-С7Н н-С„Н и-С Н нСH

-с,н, н-с н

9 н-С,Н, н-С,, Н

-с,н, н-С H

4 g н-С Н *9

Бутопроэин сн,-с-(сн,), н-с н, иэо С Н7

З 7

-с„н, C-(CHç)З сн с(сн ), н-C< H,, с-(сн,), H",- - (М, (э)

2 (3)3 сс- (CHH3), с-(,снз) 6 сн,-с-(сн,) (з)ъ

СН2-С- (Снз) н-с,»Н9 (С1» 3)Ь

-7

При дозе 10 моль

Продолжение табл.1

1194272

Продолжение табл. I,- -(сн,), (CH31 3 н-Свинг изо-С Н н-С Н

9 (CCHHç) у

СН„-С-(СН, j, с- (Сн 3) 5

С-(СН,), Н изо-С Н н С4нф

"=0 н

Н

83,4 н-С Н

76,4 н-С 1Н

9 н С111

Н

-С,н, 71,4

85,2

ОСН н-С Н, Ц

Н

70,4

Бутопрозин

Таблица 2 си с /3 !!

СИЗ о-cH;(cd„-жнц

10 26,5

10 68,7 изоСЗН7

Н изо-С Н у

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Гунько Техред О.Ващищнна Корректор H. Эрдейи

Заказ 7330/62 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4