Способ получения пирбутерола или его аналогов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРБУТЕРОЛА ИЛИ ЕГО АНАЛОГОВ общей формулы ™Г f (1) он ч -. где R - водород,, метил или оксиметил, включающий взаимодействие производного пиридинэпоксиэтана с трет-бутиламином при кипении с последующим идрогенолизом полученного соединения в присутствии палладия на угле, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расщирения ассортимента цевинилпиридин общей левых продуктов, формул) :ll,0-s (II) R f где R, - бензил; R - водород или метил и R 2 вместе образуют группу или R формулы iCsHsY Ov/ подвергают взаимодействию-с 2-3,4 эквивалентами хлорпербензойной кислоты в хлористом метилене при кипео ю нии и полученный эпoкcид-N-oкcидипиридина общей формулы нр CIII) Н 14 f О о где R и Rj, имеют указанные значения , го используют в качестве производного м пиридинэпоксиэтана.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (!9) (!!!

А (5!! 4 С 07 D 213 65

ВСРСожЗн щ, 13

%11БЛМОТЕЕA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ к rtATEHTV

0Н 2

О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbfTMA (21) 3392299/23-04 (22) 03.02.82 (31) 232.923 (32) 09,02 ° 81 (33) US (46) 23. 1 1 .85. Бюл. ¹ 43 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Беркели Венделл Кью младший и Стефен Сарджент Иассетт (US) (53) 547 . 823 . 07 (088 . 8) (56) Патент СССР № 60А486, кл. С 07 D 213/65, 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРБУТЕРОЛА ИЛИ ЕГО АНАЛОГОВ общей формулы

Н0. где R — водород, метил или оксиметил, включающий взаимодействие производного пиридинэпоксиэтана с трет-бутиламином при кипении с последующим гидрогенолизом полученного- соеди- . нения в присутствии палладия на угле, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, винилпиридин общей формулы 40 где R — бензил;

R — водород или метил г или R u R вместе образуют группу .формулы . с ну

0 подвергают взаимодействию.с 2-3,4 эквивалентами хлорпербензойной кислоты в хлористом метилене при кипении и полученный эпоксид-N-оксидипиридина общей формулы где R! и R имеют указанные значения, используют в качестве производного пиридинэпоксиэтана.

1194273 2

ОН И где R — водород, метил или оксиметил, обладающих бронхорасширяющей активностью.

Цель изобретения — упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.

Пример 1. 2-Фенил-6-винил-4Н-1,3-диоксино(5,4-Ь)пиридин (II, R(и Rz coBMåùåíû).

В двухлитровой трехгорлой колбе с круглым дном, снабженной механической мешалкой, термометром и об. ратным холодильником при комнатной температуре в течение 24 ч перемешйвают гетерогенную смесь 2-фенил-4Н-I,З-диоксино(5,4-Ь)-пиридин-б-карбальдегида (24,1 r, 0,1 моль), гидроокиси натрия (24,0 г, 0,6 моль) в толуоле (200 мл) и воде (600 мл).

Отделяют толуольный и водный слои, промывают толуолом (100 мл). Скомбинированные толуольные слои осушают над безводным сульфатом магния. Толуольный раствор затем пропускают через

10 мм слой силикагеля,. который затем промывают 1 л эфир-гексанового раствора (3:2 об/об) . Упаривание растворителей на ротационном испари" теле и вакууме дает кристаллический

2-фенил-б-винил-4Н-I,З-диоксино(5,4-Ь)пиридин 14,3 r (59X ), т.пл. 5457 С, Масс-спектр (70 эВ), m/å. 211 . (М ), 134, 133, 132, 106, 105, 104.

Вычислено, Ж: С ?5,29; Н 5,48

N 5,86

С,g Н МО

Найдено, Ж: С 75 42; Н 5 01;

N 6,01

Вычислено, 7: С 66,41; Н 4,83;

Зо, Н 5.16

С, Н БО Е

Найдено, 7: С 66,36; Н 4,43;

N 4,79.

Методика Б. В четырехгорлую круг35 лодонную колбу на 2 л, снабженную

1I р и м е р 2. 6-(1,2-Эпоксиэтил)-2-фенил-4Н-l З-диоксино(5,4-Ь)пиридин-N-оксид (III, К„ и К совмещены).

Методика А. В четырехгорлую круггодонную колбу на 500 мл, снабженную обратным холодильником, механической и магнитной мешалками и термометром, помещают 2-фенил-б-винил-4Н-1,3-ди55

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения пирбутерола или его аналогов общей формулы (1) 5

25 оксино (5, 4-Ь) пиридин (8, р г, 0,033 моль) в метиленхлориде (250 Ma)

Раствор обрабатывают порциями хлорпербензойной кислоты (20,0 г, 0,116 моль). После добавления всей перкислоты раствор нагревают на протяжении ночи с обратным холодильником.

После охлаждения м -хлорбензойная кислота; кристаллизуется из реакционной

I смеси и ее отфильтровывают. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия, осушают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме с получением неочищенного продукта (5,1 г), который перекриссталлизовывают из этилацетата с полу чением 6-(1,2-эпоксиэтил)-2-фенил-4Н-I,З-диоксино(5,4-Ь)пиридин-N-оксида 1,9. r (217.),т.пл. 180-181,5оС . (c разложением) .

SIMP-спектр (CDC1 ): 7, 28 (м., 5H);

6,82 (кв. 2Н); 5,82 (с., IН); 5,05 (с., 2Н); 4,40 (д., IН); 3,18 (д., 1Н); 2 97 (д., IH);

Масс-спектр 70 эВ, m/е: 271 (M ), 241 (M-О, СН ), 206, 165, 149, 132, 107, 105, 101, 82, 80, 79, 77. термометром, магнитной и механической мешалками и обратным холодильником, помещают 6-(1,2-эпоксиэтил)-2-фенил-4Н-1,3-диоксино(5,4-Ь)пиридин (125,? г, 0,49 моль) в метиленхлориде (1 л). Несколькими порциями к перемешиваемому раствору добавля-. ют ф -хлорпербенчойную кислоту (109 r, 0,63 моль) . На протяжении

30 мин происходит разогревание до о

32 С. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч, на протяжении которых выпадаетм -хлорбензойная кислота. После удаления кислоты фильтрованием фильтрат промывают водным бикарбонатом натрия, осушают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаточное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола с получением

N-оксида, 65,5 г (497), т.пл. 182184 С (с разложением).

} 194273

ЯМР-спектр идентичен эпокси-N-оксиду, полученному по методике

А этого примера.

Пример 3. 6-(}-Гидрокси-2-, -трет-бутиламиноэткл)-2-фенил-4Н-1,3-диоксино(5,4-b)пиридин-N-оксид (IV, R< и R> совмещены) .

К 15,0 r (0,055 моль) 6- (},2-эпоксиэтил) -2-фенил-4Н-1 3-диоксино (5, 4-Ь)пиридин-N-оксида в 200 мл метанола добавляют 300 мл трет-бутиламина и результирующую реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. В вакууме отгоняют растворитель и избыточный трет-бутиламин. Получают 13,4 г (73,67)

6-(1-гидрокси-2-трет-бутиламиноэтил)

-2-фенил-4Н-1,3-диоксино(5,4-b)пиридин-N-оксида после перекристаллизации из этилацетата, т.пл. 165168 С.

Вычислено, Х: С 66,20; Н 6,97;

N 8,13

С}з H>

Найдено, 7.: С 66,12; Н 6,59;

N 8,11

Пример 4. 3-Гидрокси-6-(1-гидрокси-2-трет-бутиламиноэткл)-

-2-гидроксиметилпиридин-N-оксида, :дигидрохлорида.

Газообразный хлористый водород пробулькивают в раствор 5,0 r (0,0145 моль) 6-(1-гидрокси-2-третвЂ,бутиламщюэтил)-2-фенил-4Н-1,3-диоксино{5.4-Ь)пиридин-N-оксида в 100 мл метанола при 10 С. После перемешивания в течение ночи растворитель отгоняют в вакууме. Остаток раст воряют этилацетатом и фильтруют с

:получением 3-гкдрокси-6-(1-гкдрокси-2 -трет-бутиламиноэтил)-2-гидроксиметилпиридин-N-оксида дигидрохлорида

3,9 г (8}X 1, т.пл. 177-179 С (с разложением).

Вычислено, 7.: С 43,77; Н 6,73;

N 8,51

С!2 Н23 Ю20,}

Найдено, 7: С 43, 76; Н 6, 53;

N 8,49.

Пример 5. 3-Гидрокси-6-(1-гидрокси-2-трет-бутиламкноэтил)-2-метилпкридина гидрохлорид.

В сосуд Парра на 500 мл вводят

13,4 г (0,05 моль) 3-гкдрокси-бвЂ(}-гидрокси-2-трет-бутиламиноэтил)-2-гидроксиметил-пиридин-N-ozc h дигидрохлорида и 6,5 г катализатора

40

45 и течение нескольких часов твердое вещество собирают фильтрованием

50 и подвергают сушке на воздухе с получением пирбутерола гидрохлорида 450 мг (517 ), т.пл. 180-184 С ( с разложением), который идентичен известному продукту (патент ClllA

55 И9 3700681) по данным тонкослойной хроматографии (этилацетат/метанолдкэтиламин 30:15:5 o6/об) к ЯМР;спектроскопии.

l0

57. палладкя на угле в 150 мл метанола.

При давлении водорода 43 фунт/кв. дюйм смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 сут. Катализатор удаляют фильтрованием в атмосфере азота с последующим удалением растворителя в вакууме, получая масло, которое растирают с изопропанолом для индуцирования кристаллизации. При фильтрации результирующего твердого вещества получают 3-гидрокси-6-(1-гидрокси-2- трет-бутиламиноэтил)-. 2-метклпиридина дигидрохлорид

10,0 г (85K), т.пл. 226-228,5ОС (с разложением) .

ЯМР-спектр (1}МСОД6): 7,80 (кв ., 2Н, пиридильный Н); 5,40 шир., м.н., }Н), 3,30 (шкр. м., 2Н); 2,60 (с. 9

ЗН вЂ” 2-CH ); 1, 35 (с., 9Н, т-Бн), Вьтчислено9 -Ж: С 47,06; Н 7,57;

N 9,11

С Н NОС105НО

Найдено, 7: С 47,20; Н 7,139

N 9,21

Пример 6. Пирбутерола гидрохлорид — 3-гидрокси-6 †(1 †гидрокси.-2 †тр-бутиламиноэтил) — 2-rидроксиме. тилпиридина дигкдрохлорцц.

В сосуд Парра на 500 мл вводят

970 r (0,0028 моль) 6 †(l-гидрокси-2-трет-бутиламиноэтил)-2-фенил-4Н-1,3-диоксино-(5,4-Ъ)пиридин-N-оксида и 450 мг катализатора — 5X палладий на угле в 25 мл метанола. Прк давлении водорода 40 фунт/кв.дюйм смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем катализатор удаляют фильтрованием в атмосфере азота, метанольный раствор разбавляют равным объемом этилацетата и в раствор вводят газообразный хлоркстый водород. Без нагревания ре; зультирующий раствор концентрируют в вакууме до тех пор, пока продукт не начнет осаждаться. После перемешквания прк комнятной ° температурс

94273 6

1О

50

ЩЩНПК Заказ 7330/62 Тираж 383 Подписное.

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул.Проектная,4

5 1l

fl р и м е р 7. 5-Бензилокси-2-винилпиридин.

В двухлитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и охлаждаемым водой обратным холодильником, помещают 23,4 r (0,11 моль)

5-бензилоксипиридин-2-карбальдегида, 78,5 г (0,22 моль) метилтрифенилфосфонийбромида и 26,5 г (0,66 моль) гранул гидроокиси натрия в 250 мл толуола и 665 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при.комнатной температуре в течение 15 ч. Толуольный слой отделяют и сохраняют. Водный слой промывают толуолом и скомбинированные толуольные слои фильтруют через слой силикагеля размером 4к6 дюйма для удаления трифенилфосфата. После этого слой промывают толуолом, а затем эфиро-гексаном (3:2) для удаления целевого продукта. Органические растворы комбинируют, осушают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме с получением 5-бензилокси-2-винилпиридина в виде желтого масла 20,5 г (73,67).

ЯМР-спектр (CDClg) 8,15 (м., IН, H6) 7, 16 (с., 5Н, Ce H s) 7, 00 (м., 2Й, Н . и Н1); 6,67 (д., IH, олефиновый Н); 5, 15 (д., I Н, олефиновый Н);.

4,90 (ш., 2Н, СН .

Пример 8. М-Оксид-5-бензилокси-2 (1, 2-эпоксиэтил) пиридин.

В трехгорлую круглодонную колбу ра 100 мл, снабженную термометром, магнитной мешалкой и обратным холодильником, помещают 1,00 r (0,005 моль) 5-бензилокси-2-винилпиридина в 30 мл метиленхлорида.

К этому интенсивно перемешиваемому раствору в виде одной порции добавляют М-хлорпероксибензойную кислоту (2,00 г, 0,01 моль). Результирующий раствор нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Обработку ведут аналогично примеру i. .Получают 5-бензилокси-2-(1,2-эпоксиэтил)пиридина-N-оксид 0,50 г (427), т.пл. 108- 110 С (с разложением) .

ЯМР-спектр (CDC1 ): 8,00 (д., IН, Н ); 7,33 (м., 5H, фенильный

Н); 7, 30-7, 10 (м., 2Н, Н q и Н );

6,05 (с., 2Н, СН бензила); 4,47 (м., 1Н, CH эпоксида); 3, 23 (д., I Н, СН эпоксида); 2,67 (м., IН, эпок сида Н) .

Мгсс-спектр (70 эВ), m/е: 243 (М ); 152 (М -СН2CeH ); 91 (С Н ) .

Пример 9. N-Оксид-5-бенэилокси-2-(1-гидрокси-2-трет-бутиламиноэтил)пиридина.

К 0,50 r (0,0042 моль) 5-бензилокси-2-(1,2-эпоксиэтил)пиридина-Н-оксида в 20 мл метанола добавляют

0,5 мл трет-бутиламина и результирующую смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель и лишний трет-бутиламин удаляют в вакууме. Получают 280 мг (457) целевого продукта после перекрис20 таллизации из эфира /этилацетата, о т.пл. 148-150 С (с разложением .

Масс-спектр (70 эВ), m/е: 300 (М-16); m/e: 243 И2-Н С(СНД

ЯМР-спектр (DMCO de), с .: 7,90 (д., IН, Н ); 7,30. (м., 6Н, бензильныи С Нэ и Н4); 7,00(M., IH, Н ); 5, 07 (м., ЗН, СН и -СНСН);

b»

4,33 (M 2Н, -СН-СНд); 1, 3 (м.

0FI

9Н, С(СЩ)) .

ИК-спектр (KBr) 1171 см (N -О ) .

Пример 10. 5-Гидрокси-2— 1,1-гидрокси-2-трет-бутиламиноэтил) пиридин .

В сосуд Парра на 250 мл вводят

250 мг (0,79 ммоль) N-оксида-5-бензилокси-2- (!-гидрокси-2-трет40 бутиламиноэтил) пиридина и 125 мг ка. тализатора — 57. палладия на угле в 25 мл метанола под давлением водорода 45 фунт/кв.дюйм. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Катализатор удаляют фильтрованием в атмосфере азота с пЬследующим удалением растворителя в вакууме, получая продукт, который растирают с изопропанолом и фильтруют. Таким образом, получают 175 мг (757) 5-гидрокси-2-(1-гидрокси-2-трет-бутиламиноэтил)пиридина в вио де белых кристаллов, т.пл. 165-168 С (с разложением) .