Способ получения производных имидазолина или их нетоксичных солей

 

1 . Способ получения производных; имидазолина общей формулы I D ,0 On Нз ц Шгде R. водород или Cj-Cg-алкил метил или хлор; R - водород, R - водород. метил, оксигруппа. метоксигруппа, фтор, хлор или бром или их нетоксичных солей, отличающийся тем5 что соединениеобщей формулы II Klri ш-нх п- , где R - водород или С -С -алкил R водород, метил или хлор5 R., - водород, метил, метоксигруппа5 фтор, хлор или 6poMj метил, или этил R НХ хлористьш водород, подвергают взаимодействию в спирте общей формулы ROH с по крайней мере одним молярны 1 з ;вивалентом этилендиамина и после этого полученное соединение формулы I, где Rg метоксигруппа, обрабатывают водной бромистоводородной кислотой для получе ния соединения формулы I, где Rj-- оксигруппа, 2, Способ по п, ,. отличающийся тем, что в качестве спирта формулы ROH используют метанол или этанол.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

1 ЕСПУБЛИН

ОЛЙСАНИЕ ЙЗОБРЕТЕнРЯ . .".

H AAYEHTV

Bg кн нх

QP водород HJIH С -С 6-алкил, водород, метил или хлор; водород, метил, оксигруппа, метоксигруппа, фтор, хлор или бром где Р. !

Р,2

P 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTET СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬЩ4Й (21) 3467047/23-04 (22) 26.07,82 (31) 8123271 (32) 28.07 ° 81 (33) СВ (46) .07 ° 01,86, Бюл, Ф 1 (71) Рекитт знд Колман Продакто Лимитед (GB) (72) Кристофер Борн Чаплео и Питер

Лесли Майерс (GB) (53) 547,781,785,07(088,8) (56) Эльдерфильд Р, Ретероциклические соединения, Т, 5, М,: изд-во Иностранной литературы, 1954, с. 224 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЦНь1Х

ИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХ СОЛЕЙ, (57) 1. Способ получения производных имидазолина общей формулы Т

Л0 J Q4A 51 4 С 07 D 405/04 //А 61 К 31/415, з з или их нетоксичных солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы II где R — водород или С -С -алкил (, { 6 й. — водород, метил или хлор;

R — водород, метил, метоксигруппа, фтор, хлор или бром;

R — метил, или этил

НХ вЂ” хлористый водород, подвергают взаимодействию и спирте общей формулы ROH с по крайней мере одним молярным эквивалентом этилендиамина и после этого полученное соединение формуль| Х, где R < — метоKciiI руппа, 06pBGBTbIBBMT водной бро ми таводородной кислотой для получения соединения формулы Т, где R оксигруппа.

2, Способ но и, 1, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве спирта формулы РОН используют метанол или этанол.

1 (:С 3 1 Е)(1,! «; ° б,.O 1 - (iti-l,«(Н(1/1, 31 я ((, 3 11к поеиа 17(1-(11 ..i (.! ИН(1 Р б(((С:(1 7 ..()11:: у- ц

n7"

", )с

i 11 ! —.

1 (!

НЕ 1с 3 О 13(3 1) (! 1 гн !

13 н(3. р „.1, .(г с (.10(1

11 1« I j, l ill B 1) 1 (°

1 . (1

00 iå: ..,,"",,(.) 637 а да.()c71,.-;(1И г; - V 1; . е

1!>,;:, Я !Е-1ИЯ с !j 1 1, 1(«в

11(«в «f «. (!с..! .)О

,- ЭтopfIB;"*, =oc!j „pан--2--кар . О;;;КИОПОТУ,2, . ",! Об(3 (3;(311!3 раЕТВОр у Гi!Д,3 30КИ !И !iгктp4T( г

ГипРОО кис H Bc»(PНЯ 13 )Й:.(31 11(1 û«

7 pчение 2С мип О бег ., -;(3 : а. 111): -,!

НатРИЯ. ПО(1УНЕ:- НтС Иа . К:3;3!» и -12 (- p Tó; и Спус тя

BOD Ос"1 ая31)(! )- (3: il аи -.11:-. »я 1! 3;!

t. t l а; ".";, :"

i!, (-j (.j,:=-.i!.il T B.)0Р .:.. ЕНИ) ; Tr»10

С ОЕ ((ИНЕ (I< . Об 1 1а а ((1131(К (г O JI 0 1 t Ч га О К и i -r i B O (г 1 1 а -l И

P t< T.1 О !»3 (.!.г.;((,, (3 ЙтOp" 2 „.. ;!(Ги(:, ..Обеl! i!3 ii "!г:1,1;гi i. "((ы и(! ас (3 0 „ 1 (T -„ г -с(3 г г",p l «H30(()1,0 = 1= ° . -=.:;.11)бг»

КИО.I(: 1, Пере-.!е((!ч:-.: к пoBG "t) ал:;цеп(: j7. 1,: ц.-:

:(ЯЛСНс1та И 1 3,1(7;с(ОТ(.!. r . 1((.;,«r -«;t (! ((О б (7 113(Я(«1 1 C 3 (гг«!с(Ыг(К 1 f; i)Oil - - с- .1 . I Я:.с т 1 ° б ы1 О „-. и а б а! 3."i е -" -,;. 0 17(; -: - —. р -. -. ,IOТЫ С (3 П(3 l:T:r C 111(У(О . ЫЕ Ь 1К1 1,1; .ОТ,,:! ! И.l(С!13(:(1 = !.(iP О; ) 01., ;;, 1(t t t, 3IiC l3 1кТЫ iiO!(Ы(аО 13: -01 . Б !О, "

B Q(()7,(НЬ(г. Bti) 3; 3 а(3. 11(- а». а, КС; г

O0 P I(6 сi ((3(3 il((3 " . ), с (. . Ou г 1 ! обр(3(ны:(:co 1()пи(((и ико:. 1 (.(и

1301) И Е JT(13 1:Па 1! 1(t« - «!(1 i,. г 1 г

Ра j(1"! ЫН)3(() (:г l B (,О .; O lt, r Ь 1H бЫО .:. :0 ц, 11 !j G 3 С!с((3.1 ((;! —,:, (;(1 я О (.

По(331е»3с)1:.33к()е!.Ht!; Ы(з j!(, (()VЛ1а 1 PО ИЫ.3.3:C .,1 ) - а,- B1 .", крие7 а.!1:(! 13 . "-l : и . : - ) l

ЗТ 1;(G ПО3 Ус(. (! . )Кс)-) ГО (: а! ! г пр(з,с(у(с ", .,1

« ранг! „,, 1 (j P! = (: (, г, 3 З i OT ., )1И(!1, « ) l,( — 2-кар бо:- ::Оесс.:. K!-1 "с!От, С дarr да О С и па кяглям добанляют раствор 0,16 г этилендиамина н 1 мл метанола. Спустя 15 мин при охлаждении па каплям добавляют ряствор соляной кислоты н метаноле (примерно

1,1 малярного эквивалента HCК), Спустя 2 ч метанол удаляют н вакууме, и полученный остаток разделяют между хлороформом и насыщенным водным раствором бикярбонята натрия. Свободное основание экстрягируют хлороформам, и объединенчые экстракты промывают водой и высушивают. К хлораформовым экстрактам добавляют сначала эфирный хлористый водород, затем диэтилоный эфир, и выпавшую в осадок соль отфильтровывают, в результате чего получают 0,44 г 11радукта с т, кип.

209-219 С (с разл ° ) °

Пример 2, Хлоргидрат 2-(2-метокси-2, 3-дигидробензофур анил) -2-имидаэолина, Получают иэ 5-метокси-2,3-дигидрабензофуран-2-кярбановой кислоты, кяк и н примере 1 с-1, Т.пл, 209-211 С (с разл,), Пример 3. Бромгидра! †2-t?-(5-акси-2,3-дигипробензофурянил))

-2-имидязолиня, 1,5 г снабаднагО Основания, ПОлученного из хлоргидрята 2- ?-(5-метокси-2,3-дигидрабензафурянил)) -2-ими— дазолина, обрабатывают 48 вес.у. Объем раствора брамистанодородной кислоты (1 5 мл ), и полученную смесь Fra— гревают при 100 С в течение 7 ч при

0 перемешинании, После выпаривания растворителя получают твердый остаток, который посгле перекристаллизяции из смеси этанол/диэтилоный эфиp дает нужный бромгидрат имидазолина (0,5 г), T.пл. 231-235 С, Пример 4. (а), Хлоргидрат-2- (2-(2-метил-2,3-дигидробензофуранил)) -2-имидазолина, 2- 1етил-2,3-дигидробензафуран-2-карбоновая кислота ее получают

) двумя различными с по сабами, A, (i) 2- (2-Оксифенил)-2-метил-2,3-эпоксипропан.

Раствор 72,8 г метахлорбензой-ной кислоты в метиленхлориде (900 мл) добавляют па каплям н течение 3 ч к перемешиваемому раствору 48,1 г

3-(2-оксифенил)-2-метил-прап-1-ена в 450 мл метиленхлорида, охла денI! ного в ледяной бане да 10-20 С, Получе иную сме с ь пе ремешив ают в течение еще 24 ч, а зятем отфильтроны;1-.я x 1;: с:,1-:я м-."та- ларбензоун, и кислоты, фильтр ят промывают пос1лепанагельно 10 вес, ", . Объем водным ряс тгарам с.ульфита натрия (500 мл) р нас ь!щен11ым водным рястнО раси бикярбонатя натрия и, наконец, нясыщеr ..Мь: рассолом. Органическую фазу ныс;упп;нают и ны н вакууме да получегп1я целевого эпокI 0 сида (52, 7 r) Rf = О 37, (ii). 2-0ксиметпл-2-метил-2,3— .игидрабензофупяп, Смесь 52,7 г : †.(?-Оксифенил)-2-метил-? 3- эпОксипраГ. яня и цн. oFпс1. кремния 1,кисельгель, бО;

70-230 мешей) (150 г) в 300 мл мет1глснхларида перемс.шинают при комнатной температуре н течение 24 ч, Посл-. удаления ряc Tâoprròåëÿ получают в

2p oc>rITKQ Цнуакнсь к;)емния и ябсо1рбирс г.; нный про„ 1укт, 11 эту смесь перемешивают с этилапетатом в течение

После ф1!л тронапия этилацетатный фильтр нысуш!иняют и растворитель выГ !рина!!IT н вакууме ца получения целе нога спирта 49.8 Г, Этот сырой продукт растворяют :: метиленхлориде и и В О мь! н а ю т I I p Iü с Г н О р о м Г ид р О О кис и натрия воде, -: сдай, а затем высушивают, Па< !е уда !ения 1ястнорителя

IIoëó÷IIþ! с! ир; н ниле желтагo масла (37 г-), 11К-с пектр, i „„3700

3200 см (i ii) 2-11ет11л---",3-д ггидробензафуря1;-2-кярбоно1!ая кис IQTя, 16,—, г, — окс.имстпл-2-метил — 2 3У

-лиги;грабенэафуря1:.;. и 5, 2 - гидроакиси 1ся:и!1: н 1 511 мл нады смешивают ,—

1 ах1!аждяют ro .С, ..1обянляю-: 20 г . армян гяHII TFI калия з а 4э мин. к пере40 мсш1.. няемай с:меси, темпера гуру кото,а раи поддерживают ниже 2 С, После зянершсния добавления перемешинание про 1олжают н течение i . а затем

S полученную смесь p;lçáàrlляют надой.

Jooав:Iяют метябисульфит натрия,цля разрушения осажденного "1ПО с после— дуюяим добавлением избытка карбоната натрия, Основную водную фазу г.ромынают метиленхлоридом, а затем под50 кисляют 2 н, с.оляной кислотой, В результате экс трагправания мет1не1хла ридам с последующей про мь!Вкай сушкай и выпариванием экс.трактов полу-.,яют 3, 0 г кярбановай кислоты, f

ИК-с.пектР:,с,1;с 1720 см !

8, 2 — .1е тил-2, 3-ди гидро 0 епз Офуран

-2-(;lpDОновая кис от я.,ЦИИО(ти(РОПИ. 1ЯИ111т) (8 т(: . Ит(!."т= I (: !)P1 ::( т

НОГО ГИДООКД;-1Н! -.Е;=:. -:;Е-:-ти-"ГИЦО:-qyp И (:. Д HAJJ . ° НЕ ттдт;.=-. -„--ттт:,(-.- г)И(Ий ч Н)()ИИНИЙ((г!РИ;то-.! =,, IHP, i !т(.!),.-, .

g JIB(1 1ятттт ттт() т)р т л1(тт 1тт тт тт": .Iii Г.; (/

/ !) МИН ДО б,АБО 5г ) 1 -.:::О !" 1 И!)-:::- (- - . ! 1 (1":= т!зтт !я!-(Е . *:,т"* ) (Гт!7тт

НОй (1ЕОИ -)а,а- С(—;=- - -:=: : —.;-:::.,—.-«.», HO;=

Еь)тт =т-() "УР11 (iÃ) О 1:-т От! - т! -. т

Хт P BO-: ÎÐ, г-ДИГ:--;ДРООЕ И-) ОфУ P-BH--:. -.

=-1;. рбоноБОИ 1<и(- -то -:-;.; 1 -:, 1 -...: .,."! тетранидро(сура:-)а т:; . - -ел)-е.--:.",.:..;

РЕ-")ОНИ1ИЕ .1 OPB; Z BHO=-=тР-т OHOг т (т(Е 1 1тт; тИО1)ИД (! (1 -, . OHB)1(OH);т(—; 1)1с 11Н)з,,-." (. )3 О

H p o i 1)) (-(ян и(э (т ге р е ! 1т, -! тт т)

ОКИ()т)0 .! рЕ11HHß И ., ".,)2. HB:— 1Н)тд;, ", ри

З)О1,1 HPBJ(т).1;1Е.:

1 -- р

;"! Г т. т(.(т! L !1 И !(И ..-,- -т

I! " )(1

СОЕДИНЕ НИЕ

Г.О Г(РИМЕР v ! ! ! т

1204134

Продолжение табл.1

6-Сl

7-Сl

HCl

5-C l 7-Ме

6-ОН

Н

7-ОН

НВг

Me — метил, Таблица 2 нтный анализ: числено, % айдено, Этил

С, и,0.НС1

247-250

246-249

С 4 ? (811г0

11 -Пропил

221-224

С 6

С1 ? 1 0 НС

H -Пентил

С 6

258-261 ю -Пропил

Продолжение табл.3.

15 Н 7-Сl Н

7,64

6,32

Пек- Н

7,97 тил

Соеди— нение

6,08

8,50

7,80

8,22

Характеристика полученных соедиБлижайшим аналогом предлагаемому соединению является известное дегидропроизводное полученных соединений (соединение А), В табл. 3 представле- 40 ны сравнительные данные для этого соединения и аналогичного соединения примера 6 (I, R — — R =,> = H), Та блица 3

6 Н Н Н

5 Н 5-С l H

13 Fi 7Ме Н

308-310

245-266 (разл,)

249-254

234-241 ненни дана в табл, 2, С 63 03 Н 7 18 N 10,50

С 62,84; Н 7130; И 10,58

1, Пре- и постсинаптический адренорецепторный антагонизм в экспериментах с выделенными тканями, Первоначальную биологическую оценку пресинаптического -адренорецепторного антагонизма оценивают по значению рА в сравнении с ингибиру А

1 ) !

Й: f

I ! (

-т, (р ъ :! " r 1,;1 4 !.

1!

В выбрангппх условиях эксперимента все исследованные соединения, за исключением миансеркна, дают полное изменение ингибиторных эффектов хлонкдина на гкпогастрическую нервную стимуляцию. Максимальное изменение наблюдается для миансеркна к составляет 36% при кумулятивной внутривенной дозировке 4,4 мг/кг. Из табл. 5 можно видеть, что соединение примера 5 10 и фентоламин приблизительно эквиваленты против 1п ч1чо пресинаптического К -адренорецепторного стимулирую= щего действия хлонидина, Данные in

i i tro показали, что пресинаптический 15

g-адренорецепторный антагонист (табл, 4) приблизительно в 8 раз более эффективен, чем юхимбин у обез— главленных крыс (табл ° 5), 20

3. Пресинаптическая Ы -адреноре— цепторная антагонистическая и постскнаптическая а. -адренорецепторная агонистическая активности в экспериментах на изолированных тканях, ?5

Соединение примера 6 — образец соединения, которое обладает как пресинаптической сс, -адренорецепторной антагонистической с» - -адренорецепторной антагонистической, так и постсинаптической сс, -адренорецепторной агонистической активностью„ Пресинаптический п -адренорецепторный антагонизм оценивают так же, как в разделе 1.

Постсинаптическую Ж -адренорецептор35 ную агонисткческу1 активность выражают как рД, что представляет собой отрицательньп логарифм молярной концентрации соединения, дающего 50K. мак40 симальных сокращений (в этом случае (апсососсygens мьппцы) ° аблицaб

Прес:кнап- Постсинапткческкй ткческкй

Соедкше..n .e агонизм антагонкзм рА хлонидин ,: :as gefet.

i n

2 эп coccypens

pens

По прк.. еру 6

Соединение А

Зло нкдкн

Фенилзарин

8,50

6,08

6,3

7,5

6,5

4, Пресинаптическая -адренорецепторная антагонисткчeскaя к постсинапткческая ъ -адренорецепторная агонистическая актHBHQcTH у обезглавленных крыс.

Тп ч1чо пресинаптическую ou †ядренорецепторную антагонистическую активность определяют по способам, описанным в разделе 2. Постсинаптилученные результаты пркведены в табл, 7.

Б ито-.e вкдно, что как в изолированпг х тканях, так и в интактных жквотньгх, соединение примера 6 обладает прескнапткческимк адренорецегтторнымк антагонистическими свойствамк, Кроме тагп,. оно является ч ть более сильHst в Ka÷åстве пост— синапткческого с -адренорецепторного

Таблица 7 аго.:.иста, ческую агонистическую активность определяют на отдельной группе обезглавленных крыс и выражают как внутривенн„ ю дозу соединения, которая вызывает повыщенке дкастолического кро=— вяного давления на 50 мм рт.ст. ПоВнутркве ная доза вы=-ывающ

5027--ное менение

Сс единение утривеня доза, зьгвающая выше ние х.-.онкпкнового бл мм рт.ст астолиского вле ния ова-:è

as de

ens ови

0.,030

По прк.ору б

Хлонк,и .

Фенклэфркн

0,0?О

0,003

0,030

В табл, 6 приведены результать:. для соединений примера 6 (I, R = R

45 — Rg = Н), аналогичного дегидросоединения А и постс кнаптические агонистические активности хлонкдина к фенилэфркна. Полученные результаты являются средними кэ, по крайней мере, 3-х опыпов к показывают, что сие- 50 динение примера б является пресинаптическим сс — а п агонкстом более чем

200 раз более сильным нежели аналогичное дегкдросоединение. Дегкдросоединенке является по сути постскнаптическим анп агонкстом с рА 5,24 при исследовании на апососcypens мышце кры