Способ получения производных хромона или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (щ867308

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту ! (22) Заявлено25. 03. 77 (21) 2464301/23-04 (5()М. Ил З (53) УДК 547.814

° 1.07 ,(088.8) (23) Приоритет — (32) 26 ° 03 ° 76 (31) 34014/76 (33) Япония

С 07 0 405/04//

А 61 К 31/35

Государственный «омнтет.СССР но деооам изобретений н от«рытмй

Опубликовано 2309.81.бюллетень Йх 35

Дата опубликования описания 23. 09. 81

Иностранцы

Акира Нохара, Такеси Като, Тадао Кавараозаки и Еичи Сава (Япония) Иностранная фирма

"Такела Кемикал Индастриз,ЛТД" (Япония) (72) Авторы изобретени я (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХРОИОНА

ИЛИ ИХ СОЛЕй1

Изобретение относится к способам получения производных хромона форму-: лы (, 5 (и, О+»

О где m — целое число, равное 0,1 или

2; RÄ - атом водорода или галогена, нитрогруппа, низшая алкоксигруппа, низший алкил или бутадиенилен (-СН С-СН=СН-), который образует бензольное кольцо с помощью двух любых соседних атомов углерода в поло-, жениях 5,6, 7 и 8, или их солей;

Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.

Известен способ получения производных хромона, формулы 1, заключающийся в том, что акрилонитрильное йроиэводное бензопирана формуЛы где и .и m имеют укаэанные значе1 ния, подвергают взаимодействию с азидом натрия в присутствии безвод-. 30 ного хлористого алюминия в среде тетрагидрофурана при температуре кипения реакционной среды 11) .

Недостатком этого способа является то, что используемый азид Натрия способствует выделению паров азотистоводородной кислоты, являющихся взрывчатым и токсичным газом, что затрудняет применение этого способа.

Цель изобретения - упрощение процесса.

Эта цель достигается тем, что соединение формулы

ОЙ

И вЂ” Н у . соси,— (Й вЂ” и

g-_#_ где R и ов имеют указанные значе нияи R — атом водорода, низший алкиЛ, или бейэил, подвергают взаимо ействию с муравьиной кислотой .или ее производным в присутствии минеральной кислоты, основания или галоидного соединения при температуре 20-150 С, о и в случае, если R < - низший алкил или бензил, удаляют защитную группу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

867308

t0

5О

60 б5

Реакцию соединения II с производным муравьиной кислоты предпочтительно проводят и присутствии основания, например метилата натрия, этилата натрия, трет.-бутилата калия, гидридон натрия, калия или кальция, в среде органического растнорителя, такого как спирт, например метанол, этанол пропанол, бутанол и т.п., угленодородЫ, например бензол, толуол, ксилол, и т.п;, а также эфиры, например тетрагидрофуран, диоксан, этиловый эфир, диметиловый эфир, этиленгликоль и т,п.

При использовании амидного производного муравьиной кислоты его количество не является решающим, хотя предпочтительно используют 1-40 молярных эквивалентов по отношению к соединению формулы II.

В качестве неорганического галоидного производного предпочтительно используют такие, как хлорокись фосфора, трихлористый фосфор, тетрахлорпирофосфорную кислоту, тионил хлорид, пентахлорид фосфора или фосген.

В качестве органического растворителя используют амидное производ.— ное. Можно также использовать ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и силол или галогенированные углеводороды, например хлороформ, дихлорметан и тетрахлорэтан.

В качестве кислоты используют серную, бромистоводородную, иодистоводородную или фосфорную кислоты.Количество муравьиной кислоты не играет решающей роли, поскольку она может представлять собой растворитель, хотя лучше всего использовать соотношение 1-100 молярных эквивалентов относительно исходного соединения.

Температура и время реакции не играют решающей роли. Обычно-реакцию проводят при температуре от комнатной до 160 С в течение 30 мин — 3 дней.

О

Соотношение бромистоводородной и муравьиной кислот, а также из соответствующие объемы не играют решающей роли, хотя предпочтительно, чтобы исходное соединение гомогенно растворялось при нагревании.

Если необходимо, защитную группу

R удаляют из соединения, полученного циклизацией соединения формулы

II. .Удаление защитной группы .R проводят в присутствии минеральной кислоты или кислоты Льюиса. В качестве примеров минеральной кислоты можно использонать хлористонодородную, бромистоводородную кислоты, бромистый водород, хлористый водород или раствор хлористого водорода или бромистого водорода в органической кислоте (например, уксусной, иодистонодородной, серной, азотной и фосфорной).

Кислота Льюиса может представлять собой, например, хлористый алюминий, бромистый алюминий, хлористый цинк или трехфтористый бор. В том случае, когда кислота Льюиса представляет собой твердое вещество, реакцию обычно проводят в органическом растворителе, например ароматических углеводородах, таких как бензол,толуол и ксилол, а также галогенированных углеводородах, таких как хлороформ, дихлорметан, диХлорэтан и тетрахлорэтан.

Отношение минеральной кислоты или кислоты Льюиса, используемое в реакции удаления защитной группы R предпочтительно составляет 1-100 молярных эквивалентов на соль соединения, получаемого циклизацией соединения формулы .II, Реакцию обычно проводят при 40-160 С в течение 30 мин

3 дней.

Соединение формулы I! может быть превращено в соответствующую соль органического амина, соль щелочного металла или аммониевую соль, например, в результате нагревания соединения формулы совместно с органическим амином, например этаноламином

dI метилэфедрином, 1-(3,5-цигидроксифенал)-L-изопропиламинозтанолом, изопротеренолом, декстрометорфаном, гетразаном (днэтилкарбамазин), диэтиламином, триэтиламином и т.д гидроокисью щелочного металла (гидроокись натрия, калия и т.п.) или аммиаком в подходящем растворителе.

Пример 1. Раствор, состоящий из этил-(1Н-тетразол-5-ил)-ацетата (1,64 г), трет.-бутанола (1,2 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и концентрированной серной кислоты (0,3 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего его концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют М-водный раствор гидроокиси натрия (20 мл) вместе с концентрированным водным раствором гидроокиси натрия (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь встряхивают с этилацетатом, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растноритель. Полученный остаток лерекристаллизовывают из смеси этилацетатпетролейный эфир. Согласно описанной методике голучают (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусную кислоту в виде бесцветных кристаллов. Выход 1,01, т.пл. 125-127 С.

Элементный анализ:

Найдено,Ъ: С 45,91; Н 6,60;

N 30,56.

"т 2. 4 2, Вычислено %: С ". 5, 64; Н 6, 57;

N 30,42.

867308

Пример б. Смесь 18,4 г (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты и 150 мл бензола пе" ремешивают и после добавления нЕбольшими порциями 21,8 г пятихлористого фосфора смесь перемешивают при

70-75 С в течение 1,5 ч. Растворитель и побочный оксихлорид фосфора отгоняют при псниженном давлении.

Согласно описанной методике получают 20,0 г 3-(2-трет.-бутил-2Н-тетразоп-5-ил)-ацетатхлорида в виде маслянистой жидкости.

НК-спектр (жидкая пленка).s

1800 см ". яма-спектр (CDCly) ппмз 1,73 (9Н, 5) 4,48 (2Н, 5).

Пример 7. 2,1 г масла, полученного в примере 5, добавляют к

Пример 2. Смесь 3,1 г этил

1 (1Н-тетраэол-5-ил) -ацетата 20 мл диметилформамида, 2,8 r бромистого этила 8,9 r триэтиламина перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Ра."творитель отгоняют и после добавления 70 мл воды о .таток экстрагируют этилацетатои. Этилацетатный слой промывают 20%-ным водным раствором аммиака и водой, затем этилацетат отгоняют, в результате чего получают 3,0 г бледно-желтого масла. На основании ЯИР-спектра (в дейтерохлороформе) этот продукт идентифицировали как смесь этил (2-этил-2Н-тетраэол-5-ил)-ацетата и этил (1-этил-1Н-тетразол-5-ил)-аце- 15 тата в соотношении приблизительно

3:1,.

2,8 г этой смеси нагревают с обратным холодильником с 50 мл 53»ного спиртового раствора гндроокиси нат- Щ рия в течение 1,5 Ч. Растворитель отгоняют и остаток встряхивают с этилацетатом. Водный слой подкисляют соляной кислотой. После добавления хлористого натрия маслянистый осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и от" гоняют, в результате чего получают

1,6 г кристаллического продукта, который дважды перекристаллиэовывают из этилацетата. Согласно описанной методике получают (2-этил-2Н-тетраэол-5-ил)-уксусную кислоту в виде бесцветных игл, т.пл. 88-92 С;

Элементный анализ:

Найдено,Ъ: С 38,62 Н 4,87

N 36,16.

С5НВ й„а

Вычислено,%s С 38,46 Н 5,1бу и 36,88. 40

Пример 3. Смесь 1,56 r этил- {1Н-тетразол-5-ил)-ацетата, 2 мл трет.-бутанола, 10 мл трифторуксусной кислоты и 5 капель концентрированной серной кислоты перемешивают при ком- 45 натиой температуре в течение часа.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду.

Полученный в результате маслянистый . осадок экстрагируют этилацетатом.

Этилацетатный слой промывают водой, разбавленным водным раствором аммиака, снова водой и отгоняют.

По описанной методике получают

1,8 r этил-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)ацетата в виде маслянистого 55 остатка.

Этот остаток нагревают с обратными холодильником с 10 мл 103-ного спиртивого раствора гидроокиси калик в течение 2 ч после чего растворитель . 60 отгоняют. Затем к остатку добавляют воду, и смесь подкисляют хлористоводородной кислотой, в Результате чего выпадают кристаллы. Фильтрацией полу.чают 1,2 г кристаллов. Затем кристал- 6> лы перекристаллиэовывают из этилапе тата с полУчением (2-трет.-бутил-2Н-тетраэол-5-ил)-уксусной кислоты ss вийе бесцветных призм, т.пл. 124

1 25 С.

Элементный анализ:

Найдено,Вг С 45.54 Н 6,31 и 30,73.

С7" fa N4OO

Вычислено,В: С 45.64 Н 6,57 и 30,42.

Пример 4. Согласно способу, описанному в примерах 2 и 3, синтезируют следуюз1ие соединения. (1-н-Бутил-1Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, т.пл. 114-115 С.

ЭЛементный анализ

Найдено,Ъ: С 45g73g Н 6,58у и 30,52.

СтН 1йй 402

Вычислено,Ф С 45,64> Н 6,57у

N 30,42. . (2-Бензил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты,т.пл. 87-88 С.

Элементный анализ

Найдено,%s С 54,92у Н 4 65> и 25,58.

C«N«NN4O

Вычислено,% С 55,04у Н 4,62 и 25,68. (1-Бензил-1Н-тетразол-5-ил)-уксус" ной кислоты, т.пл. 150-151 С.

Элементный анализ:

Найдено,%s С 54,743 Н 4,47

N 26,02

6 « "«й40%

Вычислено,%: С 55,04 Н 4,62у и 25,68.

Пример 5. Смесь 5,0 r (2-этил-2Н-тетразол-5-нл)-уксусной кислоты, 4,9 г пятихлористого фос-. фора и 20 мл бензола перемешивают . при 70-75 С в течение 1,5 ч. Растворитель и побочный оксихлорид фосфора отгоняют при пониженном давлении. Согласно описанной метсдике по" лучают 5,5 r (2-этил-2Н-тетраэол-5-ил)-ацетилхлорида в виде масля-, нистого продукта.

867308

40 смеси 1,4 r п-этиланизола и 20 мл

1,2-дихлорэтана. После этого добавляют 2,8 г безводного хлористого алюминия. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают на ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, разбавленным раствором гидроокиси натрия, снова водой и сушат над безводным сульфатом магния. Этилацетат отгоняют и маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом). Согласно описанной методике получают 1,2 г 2-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-метокси- 15 ацетофенона в виде маслянистого про1дукта.

Смесь 0,7 r этого масла и 7 мл

47%-ной бромистоводородной кислоты нагревают с обратным холодильником 2О в течение 1 ч после чего добавляют воду. Полученный в результате маслянистый осадок экстрагируют бензолом и бензольный слой промывают разбавленым водным раствором аммиака и во- 25 дой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Бензол отгоняют и к твердому остатку добавляют н-гексан.

В результате фильтрации получают

400 мг кристаллического вещества.

Перекристаллизация из смеси бензола и н-гексана дает 2-(2-этнл-2Н-тетразол-5-ил-5-этил-2-оксиаиетофенон в виде бесцветных хлопьев, т.пл. 6869 С.

Элементный анализ:

3S

Найдено,%: С 59,87; H 6,28;

N 21,64.

С % Н, И О

Вычислено,%: С 59,99; Н 6,20;

М 21,53.

Пример 8. Смесь 6,1 гп-этилфенола, 80 мл 1,2-дихлорэтана и 10 г безводного хлористого алюминия перемешивают при комнатной температуре и по каплям добавляют смесь 45 хлорангидрида, полученного в примере б, и 4 мл дихлорэтана в течение

20 мин. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч.

После добавления воды дихлорэтановый слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Слои растворителя сливают и промывают 5%-ным раствором гидроокиси натрия и затем водой.

Растворители отгоняют с получением

11,5 г коричневого масла.

5S

Для удаления побочного продукта п-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-ацетоксиэтилбензола это масло (11,5 г) и 40 мл 10%-ного спиртового раствора гидроокиси калия нагревают @) с обратным холодильником в течение

1,5 ч. Растворитель отгоняют и после добавления воды маслянистый осадок экстрагируют этилацетатом. Экстракт п омювают водой и сушат над безвод- 65 ным сульфатом магния. Отгоняют этилацетат и маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью бензол-этилацетат).

Кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси п-гексана с этил ацетатом. Согласно описанной методике получают 2-(2-трет.-бутил-2н-тетразол-5-ил)-5- этил-2-оксиацетофенон в виде бесцветных хлопьев,т.пл. 7576 С.

Элементный анализ:

Найдено,%: С .62,561 Н 7,00> и 19,66.

С, Í q N4.0

Вычислено, %: С 62,4 8; Н б, 99;

М 19,43.

Согласно. методике, описанной в примерах 1 и 2, синтезируют следующие соединения., 2-(1-Этил-1Н-тетразол-5-ил)-5-ил—

-5-этил-2-оксиацетофенон,т.пл. 107108аС

Элементный анализ:

Найдено,%: С 60,11; Н 6,27;

N 21,53.

С,Э Н „б Н40

Вычислено,%: С 59.99; Н 6,20; и 21,53.

2-(1Н-Тетразол-5-ил)=5-этил-2-оксиацетофенон, т.пл. 172-173 С.

Элементный анализ:

Найдено,%: С 56,93; Н 5,06;

И 23,94.

С,," ygN40<

Вычислено,%:С 56,89;Н 5,21;И 24,12, 2- (2-Бензил-2Н-тетразол-5-ил) -5-этил-2-оксиацетофенон, т.пл. 8283 С.

Элементный анализ:

Найдено,%: С 66,80; Н 5,48; и 17,39.

С49 Нja N402

Вычислено,%: С 67,07; Н 5,63;

N 17,38.

2- (1-Бензил-1Н-тетразол-5-ил)-!

-5- тил-2-оксиацетофенон, т.пл. 97, 598,5 С.

Элементный анализ:

Найдено,%: С 56,87; Н 5,52;

N 17,75; сщ8 низ М40

Вычислено,%: С 67,07 Н 5,63;

К 17,38.

2- (2Н-Бутил-2Н-тетразол-5-ил)1

-5-этил-2-гидроксиацетофенон.

ИК-спектр (жидкая пленка : 1643 см 1

2- (2-трет. -Бутил-2Н-тетра зол-5I

-ил ) -4-мет окси- 2-оксиаце тофе нон, т. пл. 72-73 С.

2-(2-трет.-Бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-хлор-2-оксиацетофенон, т.пл. 133-135 С.

1- Окси-2- Г2-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-ацетил» -нафталин, т.пл. 129-130 С.

Пример 9. Смесь 1,99 r (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)—

-уксусной кислоты, 2,3 г пятихло867308

10 вислой встряхивают с разбавленным водным раствором аммиака и разбавленный водноаммиачный слой подкисляют соля-: ной кислотой и затем кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом.

Этилацетатный слой промывают водой и перегоняют с образованием 2,85 г кристаллов. Перекристаллизация из этилацетата дает 2-(1Н-тетразол-51

-ил)-5-этил-2-метоксиацетофенон в виде бесцветных игл,.т.пл. 159-160 С.

Пример 11. Смесь 1,5 г 2†(1Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-метоксиацетофенона и 8 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при

120-130 С в течение 3 ч. После охлаждения добавляют 100 мл воды. Полученный кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и этилацетат отгоняют с получением 1,42 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из этилацетата. Согласно описанной методике получают 2-(1Н-тeтpазол-5-ил)-5-ил)-5-этил-2- оксиацетофенон в виде бесцветных игл, т.пл. 172173 С.

Пример 12 Смесь 0,59 г

2-,(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил).-5-этил-2- метоксиацетофенона, 1 мл

99%-ной уксусной кислоты и 5 мл

47%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 110-120 С в течение

6 ч и после охлаждения добавляют воду. Полученный кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой встряхивают с- разбавленным раствором аммиака. Разбавленный водно-аммиачный слой подкисляют соляной кислотой и экстрагируют .этилацетатом. Этилацетат промывают водой и отгоняют с получением 0,35 г кристаллического вещества. Согласно ИК-анализу эти кристаллы представляют со- . бой 2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2I Г

-оксиацетофенон.

П р и м.е р 13. Смесь 1 07 г 3†(1Н-тетразол-5-ил)- ромона и 20 мп 1 раствора гидроокиси натрия нагревают при 100 С при перемешивании в тече« ние. 1 ч. Затем смесь подкнсляют соляной кислотой, и полученный осадок фильтруют и перекристаллнзовывают из этанола. Согласно описанной метоике получают 690 мг 2-(1Н-тетразол5-ил)-2-оксиацетофенона в виде есцветных игл, которые плавятся ри 200"201 С.

Элементный анализ:

Найдено,Ф: С 52,88р H 3,66;

N 27,36.

С9 Н, Ц 0 1

Вычислено,З: С 52,94; Н 3,95

И 27,44.

Описанным способом получают сое-, инения, представленные в табл.1.

ЗО ристого фосфора и 4 мл дихлорэтана перемешивают при 50-60 С в течение

2,5 ч н после охлаждения добавляют

8,0 г и-этиланизола. Затем по каплям добавляют месь 2,9 г безводного хлористого олова и 3 мл дихлорэтана. Смесь перемешивают г ри 8085 С в течение 2 ч, после чего к

Ь реакционной смеси добавляют 10 мл воды и 2 мл концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдом.

Полученный в результате дихлорэтановый слой отделяют и водный спой экстрагируют свежим дихлорэтаном.

Дихлорэтановые слои сливают и промывают разбавленной соляной кислотой и водой, а затем разбавленным вод- !5 ным раствором аммиака и водой. Дихлорэтан отгоняют с получением

4,15 г масла. Разбавленный водный аммиачный слоЯ подкисляют соляной

"кислотой. Полученный в результате 2п этого кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом с получением

0,44 r кристаллического вещества.

Перекристаллизацией из этилацетата получают "-(1Н-тетразол-5-ил)-5-этил- 2 метоксиацетофенон в виде бесцветных

5 игл, т.пл. 159-160 С.

Элементный анализ:

Найдено, %: С 58,54; Н 5,90>

М 22,74.

С41НМ 01нл

Вычислено,%г С 58,52 Н 5,73;

N 22,75.

4,15 г описанного масла очищают. на силикагеле (элюирование смесью н-гексана и этилацетата). Согласно опи35 санной методике получают 0,2 г 2-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-этил--2-оксиацетофенона и 1,45 г 2-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-этилI

-2-метоксиацетофенона. Первое вещество(0 хорошо согласуется с аутентичным веществом согласно данным тонкослойной хроматографии. Последнее вещество кристаллизуется нри стояния. Перекристаллизацией из смеси н-гексана и 45 этилацетата получают бесцветные призмы, т.пл. 44-46"С.

Элементный анализ:

Найдено,%: С 63,56 Н 7,62;

N 18,43.

С46 Н 11Н 01

Вычислено,%: .С 63,55 Н 7,33; д

N 18, 53.

Пример 10. СМесь 4,0 г 2- б

t — (2-трет. -бутил-2Н-тетразол-5-нл)-5- и

-этил-2 -метоксиацетофенона, 30 мл

99%-ной уксусной кислоты и 10 мл

50%-ной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение

16 ч и после охлаждения добавляют

100 мл воды. Полученный н результа- 60 те кристаллический осадок экстраги- . руют этилацетатом. Этилацетатный д

867308

Таблица

Т.пл., С (перекристаллиэация из растворителя) Исходное соединение формулы 1

Продукт II

2-(1Н-Тетраэол-5-ил)-5-этил-2-окI / сиацетофенон

3-(1H-Тетраэол-5-ил)-б-этилхромон

172-173 (Этанол) 2-(1Н-Тетразол-5-ил)-3 5 -диметил1 1

-2-оксиацетофенон

3- (1Н-Тетразол-5-ил)-6,8-диметилхромон

231-233 (Этанол) 1-О к си - 2 Г2- (1 Н-тетразол-5-ил)-ацетил -нафталин

3- (1Н-Тетразол-5-ил) -бензо- (h) -хромон

261-263 (Диметилформамид ) 2- (1Н-Тетраэол-5-ил)-5-нитро-2I I

-оксиацетофенон

235-236 (Этанол) 3-(1Н-Тетраэол-5-ил)-б-нитрохромон

2-(1Н-Тетразол-5-ил)-5-н-пр6пил-2 I

-окси-2-ацетофенон

2-(1H- Тетразол-5э 1

-ил)-4-метокси-2-оксиацетофенон

3-(1Н-Тетразол-5-ил)-б-и-пропилхромон

167-168 (Этанол) 3- (1Н-Тетразол-5-нл) -7-метоксихромон

196-197 (Эта нол) 2-(1H-Тетразол-5 -ил)-5-хлор-2-окси1 1 ацетофенон

3- (1Н-Тетразол«5-ил) -6-хлорхромон

207-208 (Этанол) Пример 14. Смесь 232 r 2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2"гидроксиацетофенона, 0,2 мл трет.-бутано- 3» ла, 1 мл трифторуксусной кислоты и

2 капли серной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч, после чего ее концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду, этилацетат, этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, затем раствором

Таблица 2 м4 °

Т. пл., 4С (перекристаллизация из растворителя) Исходное соединение Продукт (I I 2) (i -..t) 2- (2- трет. - Бутил-2Н-тетразол-5-ил ) -3, 5 -диметил-2-оксиацетофе ион

2- (1Н-Тетразол-5†.ил)-3,5 диметилI

-2-оксиацетофенон

108-109(Этанол) 1-Окси-2- (2- (21

-трет. -бутил-2Н-тетраэол-5-ил)-ацетил) -нафталин

1-Окси-2- (2-(1Н-тетраэол-5-ил)-ацетил)-нафталин

129-130 (Этанол) нии. Затем добавляют 1,.27 r 2-(2-.

-этил-2Н-тетраэол-5-ил)-5 -этил-?

-окснацетофенона и смесь нагревают

65 с обратным холодильником в течение

Пример 15. Э 19 мл этанола растворяют 600 мг металлического натрия и после охлаждения добавляют

14 мл этилформиата при перемешнвасоляной кислоты и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. По описанной методике получают 300 мг 2-(2-трет.-бутил-2Н-тетрI аэол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенона в виде маслянистого остатка.

ЯМР- спектр (СОС 1 )Ф1 4,62 (2Н, S, СН ); 1,73 (9Н, 5, СНб х 3) .

Ф

Описанным способом получают соединения, представленные в табл.2.

13

867308

14, 6,5 ч. Растворитель отгоняют и после добавления воды остаток подкисляют .соляной кислотой. Этилацетатный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом "агния. Этилацетат отгоняют, остаток выкристаллизовывают в результате добавления н-гексана и этилацетата. В результате фильтрации получают 1,16 r кристаллического вещества. Перекристаллизация из этилацетата н-гексана дает б-зтил-3-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 9Ч1ОО С.

Элементный анализ(Найдено,Ъ: С 62,19((Н 5,05; и 20,67. .С(Н.(4. М4.01

Вычислено,%: С 62,21> Н 5,22у и 20,73

Пример 16. В 12 мл этанола растворяют 400 мг металлического натрия. После охлаждения добавляют

9 мл этилформиата. Затем добавляют

900 мл 2-(2-трет.-бутил-ЗН-тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенона и ( смесь нагревают с обратным холодильником в течение. б ч. Отгоняют растворитель и остаток разбавляют этилацетатом и водой. Смесь подкисляют соляной кислотой, этилацетатный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Этилацетат отгоняют и полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силн кагеле (элюирование смесью бензолэтилацетат). Согласно описанной методике получают 0,85 г.б-этил-3-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-хромон. Этот продукт кристаллизуется при стоянии, т.пл. 54-56 С.

Элементный анализ(Найдено,Ф: C 64,40р H 6,09(( и 19,05.

С „ь Н (ь М40

Вычислено,Ъ: С 64,41; Н 6,08р

М 18,78. . Согласно описанному способу синтезируют следующие вещества. б-Этил-3-(2-бензил-2Н-тетразол-5.-ил)-хромон,,т.пл. 95-96 С.

Элементный анализ(Найдено,Ъ: С 68,46; Н 4,68у и 17,17.

CI9 Н.(Ь МФ 0 %

Вычислено,%: С 68,66 Й 4,85 и 16,96.

6-Этил-3-(2-бутил-2Н-тетразол-5-нл)-хромон, т.пл. 96-97©С.

Элементный анализ:

Найдено,з: С 64,54((Н 6,00> и 19,09.

С(ь H„H NAOS

Вычислено,%: С 64 41 Н 6у,08>

N 18(78.

Пример 17. К 2 мл диметилформамидного раствора 210 мг 1-окси-2-(2-(2-трет."бутил-2Н-тетразол"5-, -ил)-нафталина по кчплям добавляют

0,4 мл треххло(истого фосфора при охлаждении льдом в течение 5 мин.

Смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом и затем в течение 5 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь переливают в смесь льда с водой и полученный осадок регенерируют фильтрацией и промывают водой. В результате перекристалли,зации из этанола получают,100 мг

® 3-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-бензо{Ь)хромона в виде бледно-желтых игл, т.пл. 176-178 С.

Пример 18. К 5 мл бензольного раствора, 310 мг 1-окси-2- (215 †(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-ацетил)-нафталина добавляют 0,6 мл триэтиламина. Затем при 5-7 C по каплям добавляют 1 мл (около 5 ммоль) эфирного раствора, смешанного муравь2(1 ино-уксусного ангидрида в течение

10 мин. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, при охлаждении льдом и добавляют еще 0,3 мл триэтиламина и 0,5 мл (около 5 ммоль) эфирного раствора, смешанного муравьино-уксусного ангидрида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь переливают в смесь воды со льдом, поддерживая рН равным 2 с помощью 10%-ного раствора НС! и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой и сушат над Ма 804. После отгонки растворителя остаток кристалли-. зуется на этаноле. По описанной методике получают 270 мг 3-(2-трет.бутил-2Н-тетразол-5-ил)-бензо-((()-хромона в виде бесцветных игл, т.пл. 126-127 С.

4О Пример 19. Смесь 370 мг б-этил-3- (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-хромона, 2 мл уксусной кислоты и 4 г 60%-ной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником

45 в течение 2,5 ч.

K реакционной смеси добавляют воду и полученные в результате кристаллы регенерируют фильтрацией и перекристаллнзовывают из этанола. По

50 описанной методике получают 6-этил-3-(1Н»тетразол-5-нл)-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 219-221 С.

ИК-спектр (KBr) этого продукта полностью совпадает со спектром ис55 кусственного об(азца.

Пример 20. Смесь 540 мг

6-этил-3-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-хромона, 5,4 мл 57%-ной иодистово-, дородной кислоты и 1 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холоd0 дильником в течение 27 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный

1 слой встряхивают с разбаPëåííame водным раствором аммиака и водный слой

65 отделяют, подкисляют соляной кисло867308

16 той и экстрагируют этилацетатбм.

Этилацетат отгоняют и кристаллический остаток Аерекристаллизовывают из этаиола. По описанной методике получают б- этил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 219221 С;

Пример 21. Смесь 200 мг

6-этил-3-(2-бензил-2Н-тетразол-5-ил)-хромона и 2 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты нагревают с обратньм холодильником в течение 0,5 ч.

К реакционной смеси добавляют воду и полученный осадок регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси диметилформамид-вода. По описанной методике получают 6-этил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 218-221 С.

II р и м е р 22. Сырые кристаллы (2-этил-2Н-тетразол- 5-ил)-уксусной кислоты, содержащие 25% (1-этил-1Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, обрабатывают как описано в примерах 5 и 1 с получением смеси 2-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-этил-2-оксиацетофеноt на и 2-(1-этил-10-тетразол-5-ил)-5"t

-этил-2-оксиацетофенона. Эту смесь обрабатывают как описано в примерах

15 и 20 с получением б-этил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-хромона.

Пример 23. В 30млэтанола растворяют 1,4 мг металлического натрия и затем добавляют 1,5 г 2-(1Н-тетразол-5-ил)-5 -этил-2 -оксиацетофе-. нона и 20 r этилформиата. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего отгоняют этанол. К полученному осадку добавляют 120 мл g соляной кислоты и кристаллический осадок регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. По описанной методике получают 6-этил-3-(1H-тетразол-5-ил)-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 219-221 С.

Элементный анализ:

Найдено,Ъ: С 59,35; Н 4,10;

N 23, 29.

С Н (0 М409

Вычислено, Ъ г С 59, 50 ° Н 4, 16;

И 23,13., Пример 24. В 2 мл этанола растворяют 35 мг металлического натрия и затем добавляют 116 мг 2-(1Н-тетразол-5-ил)-3,5 диметил-2 -оксиацетофенона и 0,5 мл этнлформиата.

Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. К этой реакционной смеси добавляют раствор 35 мг металлического натрия в 2 мл этанола вместе с 0 5 мл этилформиата, и всю.смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют и остаток подкисляют разбав-i ленной соляной кислотой. Слаборастворимую фракцию регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из диметилформамида.

По описанной методике получают

62 мг 6,8-диметил-3-(1Н-тетразол-5 ил)-хромона в виде бесцветных кристал . лов, т.пл. 273-274 С (разложение).

Пример 25. Смесь 3,5 г 2-(1Н-тетразол)-5-зтил-2-оксиацетофенона, 35 мл 95%-ной муравьиной кислоты и 3,5 мл концентрированной серной кислоты перемешивают при 120 С в течение 13 ч и после охлаждения к осажденным кристаллам добавляют 100 мл воды. Кристаллы регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. По описанной Методике полу1э чают 3,15 г 6-этил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-хромона в виде бесцветных игл, т.пл. 219-221 С.

Пример 26. Смесь 1,19 r

2-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)I

g0 - -aTaa-2-метоксиацетофенона, 6 мл

85%-ной муравьиной кислоты и б мл

476-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 110-120 С в течение

7 ч и после охлаждения разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом.

Этилацетатный слой встряхивают с разбавленным водным раствором аммиака, отделяют от разбавленного водного аммиака и концентрируют с получением 0,16 г маслянистого остатка. Этот

З0 остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью н-гексана и этилацетата), По описанной методике получают б-этил-3-(2-трет.-

-бутил-2Н-тетразол-5-ил) -хромон.

ИК-спектр полученного продукта полностью совпадает с искуственным об-. разцом.

Разбавленный водноаммиачный слой подкисляют соляной кислотой. и полу40 ченные кристаллы экстрагируют этилацетатом с получением 0,87 r кристаллического остатка. В результате перекристаллизации из этанола получают б-этнл-3-(1Н-тетразол-5-ил)45 -хромон в виде игл, т.пл. 219-221 С. ,Методом тонкослойной хроматографии подтверждено., что маточная жидкость содержит б-этил-3-(1Н-тетразолI

-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон. ,Пример 27 ° Смесь 0,83 r

2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-метокi сиацетофенона, 4,5 мл 85%-ной му1равьинай кислоты и 4,5 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 110-120оС в течение 7 ч и после охлаждения разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, в результате чего получают 0,8 г кристаллов. На основании тонкослойной хроматографии установлено, что эта

60 смесь представляет собой б-этил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-хромон и 2-(1Н.-тетразол-5-ил)-5-этил-.2-оксиацетоI 1 фенон. Такую смесь перемешивают с

9 мл 95%-ной муравьиной кислоты и

65 i0,7 мл концентрированной серной

867308

Формула. изобретения

Составитель И» Дьяченко

Техред Л. Пекарь Корректор М. Пожо

Редактор Е. Егорова

Заказ 8118/85 . .Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-3 5, Раушская наб., д.4/5

»»

Филиал ППП "Патент". r. Ужгород, ул. Проектная,4 кислоты при 110-120 С в течение 9 ч и после охлаждения добавляют воду.

Полученный кристаллический осадок регенерируют фильтрацией, а затем перекристалли вивают из этанола.По описанной методике получают 0,46 r

6-этил-3-(1II-тетраэол-5-ил) -к омона ° в виде игл,.т.пл. 219-221 С

1. Способ получения производных ,хромона общей формулы

О где m — - целое число; равное 0,1 или

2у Rq — атом водорода или галогена, нитрогруппа, низшая алкоксигруппа, низший алкил или бутадиенилен (-СН СН-СН СН-), который образует бензольное кольцо с помощью двух любых соседних атомов углерода в положениях 5.6,7 и 8, или их солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, соединение общей формулы II

Г а (р} j л — м соси . и

N — N где R и m имеют, укаэанные значения; и 1 - атом водорода, низший алкил или бенэил, подвергают взаимодействию с муравьиной кислотой или

1! ее производным в и;зисутствии минеральной кислоты, основания или неорганического галоидного соединения при температуре 20-150 С, в случае, сли Я - низший алкил или бензил, удаляют защитную R -группу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят

t0 . в среде органического растворителя. (3. Способ поп.1, отличавшийся тем, что в качестве про1 изводного муравьиной кислоты используют амид муравьиной кислоты, такой

15 как диметилформамид, смешанный ан-. гидрид муравьиной кислоты или эфир муравьиной кислоты, такой как этилформиат.

4. Способ по ц.1, о т л и ч а вщ шийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют соляную, серную или бромистоводородную кислоту.

5. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве основания используют,,метилат или этилат натрия. б. Способ по п.1, о т л и ч а вшийся тем, что, в качестве галоидного соединения используют

З0 треххлористый фосфор.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СшА В 3896114; кл. 260-240E,опублик. 22.06.75

З5 (прототип).