Способ получения производных 1-фурил-3,4-дигидроизохинолина или их гидрохлоридов

Авторы патента:

C07D405/04 - связанные непосредственно

A61P9 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

A61K31/4725 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Способ получения производных 1-фурил-З,4-дигидроизохинолииа общей формулы Rf - гидроксйл или метоксигруппа, где R, - цианогруппа или группа С -У, . н у - гидроксйл; где С - алкоксильная, первичная несг замещенная или галоген-, ОКСИ-, С -С -алкокси-, ,-алкиламино- , морфолино-, фурил-2-, моноили диметоксифенилзамещенная С -Су-алкилили пропинил-3-аминогруппа , вторичная С -С -алкилзамещенная аминогруппа или морфолиногруппа, или их гидрохлоридов, о т л и ч а rain и и с я тем, что соединение общей формулы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (l% (И) 7 А

»(5И С 07 9 405/04 // A 61 К 31/47

ГОСМЙАРСТЗЕННЫЙ НОМИТЕТ GAP

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНР Щ4Й

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ д н naTam. 1 где К(вЂ” гидроксил или иетоксигруппа, R вЂ” цианогруппа илн группа С -У

2 Э 0

К, (гСнг г

СН,О 0 где К(и R< имеют указанные значения, подвергают циклизации оксихлоридом фосфора в ацетонитриле при кипячении с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида. (21) 3507942/23-04 (22) 01. 11. 82 (31) Р 3143876,8 (32) 05. 11.81 ,(3) ФРГ (46) 07.04.85. Sam. 13 .(72) Вальтер Лезель, Отто Роос, Рихард Рейхл и.Франц йозеФ 1(ун (ФРГ) (71) Берингер Иигельгейм Kl" (ФРГ) (53) 547. 833(088.8) (56) 1, Патент США И 2924598Ä кл. 260-253, опублик. 1960.

2. Гетероциклические соединения.

Под, ред. P. Зльдерфилда, т. ®..И., изд-во Инос.транная литература 1965, с. 265. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

t ÔÓÐÈË-3,4-ДИГИДРОИЗ0ХИНОЛИНА ИЛИ

ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ. (f7} Способ получения производных

1-фурнл-3, 4-дигидроизохинолина общей формулы где У вЂ” гидроксил;

С - С» вЂ” алкоксильная, первичная незамещенная или галоген-, окси- C -С -алкокси- С -СвЂ”

1 4 1 4

-алкиламино-, морфолино-, фурил-2-, моно- или диметоксифенилзамещенная С<-С -алкил- или пропинил-3-аминогруппа, вторичная С -С»вЂ”

-алкилзамещенная аминогруппа или морфолиногруппа, нли их гидрохлоридов, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы

1149877

Изобретение относится к способам получения новых производных 1-фурил-3,4-дигидроизохинолина общей формулы

СЯО

О fO где R вЂ” гидроксил или метоксигруппа, R вЂ” цианогруппа или группа С-У т и

О где У вЂ” гидроксил, С, -С - алкоксильная, первичная не 15 замещенная или галоген-, окси-, С1-С -алкокси, .С -С4-алкиламнно-, морфолино-, фурил-2-, моно- или диметоксифенилзамещенная 2О

С -С -алкил- или пронинил-3-аминогруппа, вторичная

С 1-С -алкилзамещениая аминогруппа или морфолиногруппа, 25 или их гидрохлоридов, которые обладают действием, способствующим кровоснабжению.

Известно применение никотината ксантинола в качестве средства для улуч- 3О шения кровоснабжения (lj .

Известен способ получения 1-арил-3,4-дигидроизохинолина циклизацией соответствующего И-ароилфенетиламина оксихлоридом Ц .

Целью изобретения является способ получения новых соединений общей формулы 1, обладающих действием, способствующим кровоснабжению.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения про1-фурил-3,4-дигидрonsoxHHo

l лина общей формулы 1 или их гидрохлоридов, заключающимся в циклизации соединения общей формулы

4 О

2 2 сно

О где К 1 и R имеют указанные значения, оксихлоридом фосфора в ацетонитриле при кипячении.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. 55

Пример 1. Этиловый эфир 3-(3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-1)-фуран-4-карбоновой кислоты, 50 г (2-(3,4-диметоксифенил) этил) амида 3-карбэтоксифуран-4-карбоновой кислоты растворяют в 120 мл ацетонитрила и прибавляют 18 мл оксихлорида фосфора. Реакционную смесь кипятят

2 ч. Затем упаривают, остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида, раствором поташа в ледяной воде подщелачивают. Экстрагируют метиленхлоридом, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, удаляют растворитель и очищают на колонке с силикагелем(СН С1 :ИеОН=100;1- 1-00:2).

Выход 37,5 г (797 теории) т.пл.151153 С.

H p и м е р 2. Н -Пропиламид-3-(3,4-дигидро-6,7 -диметокси-изохинолил--1)фуран-4-карбоновой кислоты.

40 г (2-(3,4-диметоксифенил)этил) амида 3-(H-пропиламино-карбонил)фуран-4-карбоновой кислоты растворяют в 400 мл ацетонитрила в вместе с

25 мл оксихлорида фосфора в течение

2 часов нагревают с обратным холодильником. Затем упаривают, остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и раствором поташа в ледяной воде подщелачивают. Дальнейшую переработку проводят по примеру 1.

Для получения гидрохлорида основание растворяют в небольшом количестве этанола и прибавляют этанольную соляную кислоту. Путем добавления по каплям абсолютного простого эфира высаживают гидрохлорид.

Выход:. 24, 1 г (57X от теоретического), т.пл. 199-205 С (разл.) .

Пример 3. Нитрил 3- 3,4-дигидро-6, 7-диметокси-изохинолил-1) фуран-4-карбоновой кислоты.

Повторяют пример 1 с той разницей, что смесь 10 r амида 3- (2-(3,4-диметоксифенил) эти аминокарбонил)фуран-4-карбоновой кислоты, 50 мл ацетонитрила и 30 мп оксихлорида фосфора кипятят в течение 90 мин.

Выход: 7,8 г (777 от теоретического), т.пл. 204-207 С (НС1 из метанола) простого эфира.

Аналогично примерам 1-3 получают соединения общей формулы 1, приведенные в табл. 1.

Фармакологические сравнительные опыты.

Соединения, приведенные в табл. 2, исследуют на их действие на местное кровоснабжение коры головного мозга кошек. На экземплярах мужского и

1149877

Таблица 1 б Ф б

Соединение Вы-.

I ход, (7 от теоВ виде гидрохлорида о

Т.пл., С по при меру риис

Основание 51,4

173-175

НС У 80,8

Основание 66,2

246

167-168 (разл.) 5 СН О

6 СНО

С0 3 сом(сн,), 212-215 (разл.) 7

HCE

92,1

203-205 (разл. ) HC3

88,5

216 (разл.) 75,2

НСЙ

215-2 t8 (разл.) 89,5

195-20О (разл. ) НС1

84,6

222-225 (разл.) HCE

77,1

244-245 (разл . ) НС6

89,0

83,7

162-t65

Соин(снg)g н(СНЗ) 14 СН О

НС0

116.-125 (разл. ) 68,9

216-218 (разл.) HCE

87,3

233-237 (разл.) НС9

63,6

3 женского пола весом 2,5-3,1 кг под пентобарбитальным наркозом (35 мг/кг, внутрибрюшинная дача) с помощью поверхностных зондов .по методу Голенгофена, Хензеля и Гильдебрандта производят измерение теплового клиренса на поверхности мозга. Животные быпи подвержены трахеотомии с произвольным дыханием.

Запись данных замера осуществляют при помощи флювографа.

4 Он cooc2H5

8 СН 0 C0N(CH СН1)2

9 CH O CONH(CH ) Сн

1О сн о сонн{сн ) сн б сн о соннсн сн(сн ) с

12 сн,о сокнсн2сн, сн(сн, ), 13 СН О - СОННСН СвСН

15 СБ,О СОНН(СН,),Н(СН,), 1 6 СН О CGNHCH 2СН2ОСН б1

t 7 (l l t () CONHCH2CH2CH2CX

Полученные данные приведены в табл. 2.

Данные табл. 2 свидетельствуют о том, что новые соединения общей. формулы проявляют лучшую активность, чем известное соединение.

Таким образом, предложен способ получения новьм производных 1-фурил1О -3,4-дигидроизохинолинов, обладающих ценными биологическими свойствами.

1149877 нс