Способ получения производных аминоэтанола или их солей

 

Способ получения производных аминоэтанола общей формулы ОН CH-CH2-NH-Ri где 5,-трет-бутил, циклобутил, 1-метилциклобутил; К,,-бензоил, замещенный в положении 4 гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой, .содержащей 1-4 атома углерода в алкильной части, бензоилоксигруппой или алкоксикарбонилом, содержаиц1м 1-3 атома углерода в алкоксильной части , или их солей, отл. ичающийс я тем, что соединение общей формулы ОН -CH-CH2-NH-R где Д имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты общей формулы R.,OH где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам: 09.07.80при R,- трет-бутил; 29.05.81при R,- циклобутил, 1-метилдиклобутил . (Л g 1C О- СП ел со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪ(мулы

0Н

CH СН7,МН R1

h4

Ю

Ю 3

Ю с© во он

СН-СН, NH R

1-меГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3419899/23-04 (62) 3308460/23-04 (22) 13.04.82 (23) 08.07.81 (31) 8022440; 8116440 (32) 09.07.80; 29.05.81 (33) СВ (46) 15.01.86. Бюл. № 2 (71) Актиеболагет Драко (SE) (72) Отто Агне Торстен Олссон, JIeHA Аке Свенссон, Кйелл Ингвар

Леопольд Веттерлин (БЕ) (53) 547.233.07(088,8) (56) Патент C111A № 4011258, кл. 260 — 479, опублик. 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМИНОЭТАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57? Способ получения производных аминоэтанола общей формулы где 8 -трет-бутил, циклобутил, тилциклобутил;

ÄÄSUÄÄ 1205759 А (51)4 С 07 С 93/2Ь А 61 К 31/13

R -бензоил, замещенный в положении 4 гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой,,содержащей 1-4 атома углерода в алкильной части, бензоилокси- группой или алкоксикарбонилом, содержащим 1-3 атома ° углерода в алкоксильной части, или их солей, о т л.и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей форгде Ц, имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты общей формулы

НОН где К имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам

09.07,80 при R — трет-бутил;

29.05.81 при К - циклобутил, 1-метилциклобутил.

12057

Изобретение относится к получению новых производных аминоэтанола, обладающих бронхоспазмолитической активностью, в частности к способу получения производных амино-. этанола общей формулы

R С вЂ” О

II

OH

1О

СН-СИ вЂ” НН вЂ” R

20 где К вЂ” трет-бутил, циклобутил, 1-метилциклобутил;

R — бензоил, замещенный в положении 4 гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой; содержащей 1-4 атома углерода в алкильной части, бензоилоксигруппой или алкоксикарбонилом, содер:25 жащим 1-3 атома углерода в алкоксильной части, или их солей.

Пелью изобретения является разработка способа получения новых проЗО изводных аминоэтанола, срок бронхоспазмолитической активности которых превышает срок активности известных соединений.

П р и.м е р. К сусленэии 2,6 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-(3,5 диоксифенил)-2-(трет.-бутиламино) этанола в 25 мл сухого хлористого метилена при размешинании добавляют 5,3 г (0,02? моль) и -ливалоилоксибензоилхлорида в 25 мл сухого хлористого метилена, содержащего

1,7 (0,022 моль) сухого пиридина, Реакционную смесь, размешивая, нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. К получаемой прозрачной смеси добавляют 50 мл хлористого метилена, после чего раствор два раза промывают разбанленным раствором карбоната калия и один раз нов дой. Органическую фазу сушат над

50 сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Остаток растворяют в

25 мл теплого изопропанола, после чего добавляют 50 мл летролейного о эфира с т.кип. 40-60 С. Размешивая, Ы раствор охлаждают на ледяной бане.

Образуется белый осадок„ к которому через час добавляют иетролейный эфир

59

2 с т.киг::. 40-60 С, Образующийся осадок собирают фильтрацией.

Получают 3.,4 г (54%) 1-(3,5— бис(4-пивалоилоксибензоилокси)фенил)?-тре-,-бутиламиноэтанола, который растворяют н 10 мл изопропанола и

5 мл изопропанола, насыщенного хлоэистым водородом. Раствор фильтруют, после чего добавляют петролейный о эфир с т.кип. 40-60 С. Получаемый раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1 ч после чего era охлажпают на ледяной бане в течение 30 мин с последующей фильтрацией.

Получают 3,0 г (45%) гидрохлориг. да 1 — 1. 3,5 -бис-(4-пивалоилоксибензоилокси)фенил|-2- трет-бутиламиноэтанола (соединение 1).

ЯМР-спектр, о ч/млн: 1,4 18 Н(с), 1,5 9Н (с); 3,2 2Н (м); 5,6 1Н (м);

7,7 11Н (м.) . (СБС6з, (тримеллитовый ангидрид)

ТМА.

Основание соединения 1 имеет тот же спектр ЯМР, что и гидрохлорид.

Аналогично получают следующие соединения.

11. Гидрохлорид 1 — 13,5 -бис-(4изобутирилоксибензоилокси)-фенил) -2трет-бутиламиноэтанола, выход 42%, ЯМР-спектр, о ч/млн: 0,85 9H(c)

1,0 12Н (д), 1,6 СП СОСТ); 2,45

2Н (м), 2,8 2Н (м), 5,15 1Н (д);

5, 9 1Н (широкий), 7, 35 1 1Н (м) (СТ,СОСЭ„, тМА).

111. Сульфат 1-(3,5 -бис-(4-пивалоилоксибензоилокси)фенил)-2-циклобутиламиноэтанола, выход 46%..

ЯМР-спектр (CDC6 ), 8, ч/млн:

1,36 18Н (с); 1,5-4,0 9Н (широкий м), 5,65 1Н {м), 7,65 11Н (м).

1Y . Сульфат 1- (3,5 -бис-(4-пивалоилоксибензоилокси)-фенил)-2-(1метил)-циклобутиламиноэтансла, выход 45%, ЯМР (ДМСО), 8, ч/млн: 1,16 21Н (с), 1, 55 6Н (м), 2, 33(JPICO) 2, 72

2Н (м); 4,80 1Н (м); 7,68 11Н (м).

Гидрохлорид 1 — (3,5 -бис(4-карбоксиметилбензоилокси)-фенил)2-трет-бутиламиноэтанола; выход

45%

ЯМР-спектр, о, ч/млн: 0,9 9Н (c)," 2,8 2Н (м), 3,45 6Н (с);

4,25 (CD>OH); 4,55 1Н (м), 6,8 ЗН (и), 7,7 8Н (м) {CD 0D) .

1205759

12,1

12,3

13,4

9,5

8,0

YI

fY

А

5 Б

Как видно из приведенных данных, новые соединения имеют больший срок эффективной бронхоспазмолитической активности, чем известные соединения.

П . Исследуемые соединения растворяли в 8 мл дистиллированной воды и давали орально собакам весом

13-13 кг при помощи трубки с последующей дачей 8 мл воды. Исследуемые соединения давали в дозах, обеспечивающих бронхоспазмолитическую активность. При этом до и после дачи исследуемых соединений измерялась частота сердцебиений в минуту.

После дачи исследуемых соединений наблюдали повышение частоты сердцебиения и определяли время, через которое повьппение частоты сердцебиения составляло менее 10 биений в минуту. Чем больше срок повышенной частоты сердцебиения, тем дольше срок активности исследуемых соединений.

Для сравнения применялись те же известные соединения, что и в опыте 1 °

Время, через которое повышение частоты сердцебиения составляет менее 10 биений в минуту, ч:

Ф

Соединение

П1

А

10

20

30

26

23

40 Как видно из приведенных данных, новое соединение Ш имеет больший срок бронхоспазмолитической активности, чем известные соединения.

Новые производные аминоэтанола имеют ту же токсичность, что и соединения А и Б, т.е. ) 1000 мг/кг ,мьппи (орально). Их терапевтическая доза составляет 0,05-250 мг, 1

Составитель Л.Иоффе

Техред З.Палий

Соединение

1 — основание

1 — НСЕ

11,8

12,5

Редактор Л.Веселовская

Заказ 8548/61 Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и отерытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Vl. Сульфат 1-I 3,5 -бис-(3-оксибензоилокси)фенил)-2-трет-бутиламиноэтанола, выход 48%.

ЯМР-спектр, и, ч/млн: 0,95 9Н (с), 2,7 2Н (м), 2,9 СЗ ОЭ, D0H

4,45; 4,85 1Н (м) ; 6,95 11Н (м) (CD 03).

Фармакологические опыты.

1. Исследуемые соединения растворяли в 8 мл дистиллированной воды и давали орально собакам весом 1318 кг при помощи трубки с последующей дачей 8 мл воды (за ночь до начала эксперимента собакам не давали корм) .

Кровь брали из подкожной вены плеча передней ноги при помощи вакуум-трубок. К крови добавляли ингибитор эстеразы — диизопропилфторфосфат, пробы центрифугировали о при 5 С с последующим определением содержания тербуталина в плазме (содержание тербуталина в сыворотке указывает на степень бронхоспазмолитической активности исследуемых соединений).

Исследуемые соединения давали в количестве, обеспечивающем содержание тербуталина в сыворотке, равное по меньшей мере 2 нг/мл. Это содержание должно сохраняться по меньшей мере в течение 6 ч для обеспечения эффективной бронхоспазмолитической активности.

Для сравнения применяли изб вестные соединения: 1-13,5— дипивалоилоксифенил)-2-(трет-бутиламино)этанол (соединение А) и торговый продукт тербуталин 1-(3,5-диоксифенил)-2-трет-бутиламиноэтанол (соединение Б).

Для каждого исследуемого соединения определяли срок эффективной бронхоспазмолитической активности в часах:

Корректор М.Максимишинец