Способ получения производных аминоэтанола или их солей
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДгНЫХ АМИНОЭТАНОЛА общей формулы ОН RjO ЙН-СН2-КН-В R20 где R - трет -бутил, циклобутил, 1-метилциклобутил; R - водород или имеет значение 2 R - радикал общей формулы : 0. , - : н . N-dн где R - водород или алкил R - водород или алкил , причем если R-j - водород, то R водород , если R алкил , то R. - водород или алкил , иди их солей, о тличающийся jeM, что соединение общей формулы
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
09) П1) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ
Н ПАТЕНТУ
О
ll
С- Леопольд Веттерлий (Швеция) .;(71) Актиеболагет Драко (Швеция) . (53) 547.233.07(088.8) (56) 1. Патент США 1) 4011258, кл. 260-479, опублик. 1977. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-. НЫХ ЬИИНОЭТАНОЛА общей формулы он 1 н й32 ИН В ВяО где R — трет -бутил, циклобутил, 1-метилциклобутил; R — водород или имеет значение 2 R — радикал общей формулы О. з ц я-б3(Я) С 07 С 91/34 ° А 61 К 31/135 где R> — водород или алкил С -C> R4 Водород или алкил С Су ° причем если К) — водород, то К4— водород, если R — алкил С -С>, то R — водород или алкил С„-С, или их солей, о т л и.ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы,где R, К1 и R .имеют указанные значения; К вЂ” водород или защищная группа, такая как бензил, причем, если К 1 — водород, гидроксильная группа может быть защищена такой группой, как алкил С1-С5 или бензил, подвергают восстановлению бораном натрия или водородом в присутствии палладиевого катализатора с последующим в случае необходимости снятием защитных групп и выделением целевого продукта в виде свободного со.единения или -в виде соли. Приоритет по признакам: 09.07. 80 при К - трет .бутил; 23,05.81 при R — циклобутил, 1-метилциклобутил. 4 !128830 1 Изобретение относится к способу натрия или водородо Получения новых производных аминоэта- палладиевого катали нола, обладающих бронхоспазмолити- ющим в случае необх ческой активностью, в частности к защитных групп и вь способу получения производных амино- 5 го продукта в свобо этанола общей формулы в виде соли. н,о сн ® 2 Н20 810 О Il Н2 1 5 50 где  — TpeT- бутил, циклобутил, 1-метилциклобутил; R — водород или имеет значение радикала R R — - радикал общей формулы Я, II 20 4+N где R — водород или алкил С -С R 4 — водород или алкил С, -С, причем если К 3 Водород» 1 о R4 водород 25 если R — алкил С -С то R — водо У 4 род или алкил С -С или их солей. Известны производные аминоэтанола, обладающие бронхоспазмолитичес1 У! кой активностью, в частности 1-(3,5дипивалоилоксифенил)-2- т ет -бутиламиноэтанол, которые получают восстановлением соответствующего карбонильного соединения (1) . Цель изобретения — получение новых производных аминоэтанола, обладающих улучшенной бронхоспазмолитической активностью. Поставленная цель достигается «> тем, что согласно способу. получения производных аминоэтанола общей формулы I, основанному на известной реакции восстановления карбонильной группы; соединение общей формулы 45 где R, R< и R< имеют указанные значения R — водород или защитная групУ У па, такая как бензил, причем, если R — водород, гидроксильная группа 55 ! может быть защищена такой группой, как алкил С1-С или бензил, подвергают восстановлению боранам м в присутствии затора с последу-, одимости снятием делением целеводном виде или Пример 1, Получение гидро-! I хлорида 1-(Бцс-(3, 5 -N,N -диметилкарбамоилокси)фенил)-2-М- Т ет бутиламиноэтанола. Раствор 78 г 5ис -3, 5- — (N,N-диметилкарбамоилокси)-2-(N-бензил- T(eT— бутил)-аминоацетофенона в 300 мл этанола гидрируют при 50оС и давлении 345 кПа в течение 24 ч в грисутствии 25 мл бензилхлорида и 3,5 г палладиевого катализатора на угле (10% Pd). Катализатор фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в изопропаноле, фильтруют и к фильтрату добавляют простой диэтиловый эфир для осаждения целевого продукта. Выход 46,5 г. ЯМР-спектр, 6 ч/млн: 1,3 (9Н, с); 3,0 (12H, д) я 3,2 (2H, м) я 4,6 (DOH); 5,0 (1Н, кв)р 7,0 (ЗН, м) (D О). Найдено, 7: Cl 8.8. Вычислено, 7.: Cl 8,8. Чистота по жидкостной хроматогра-, фии под давлением 100,0Х, Пример 2. Получение гидрохлорида 1 (3-(N, N-диметилкарбамоилокси)-5-окси) -фенил-2- ет -бутиламиноэтанола. Раствор 5,3 r гидрохлорида 3 -бенI зилокси-5 -N, N-диметилкарбамоилокси2-N-бензил- ТреТ .бутиламиноацетофенола в 75 мл эФанола гидрируют при комнатной температуре и давлении 380 кПа в течение 18 ч в присутствии палладиевого катализатора на угле (107 Pd). Катализатор фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта и простого диэтилового эфира. Выход 1,6 r. Чистота согласно жидкостной хроматографии под давлением 997. ЯМР-спектр, 3 ч/млн.: I 40 (9H, с); 3,05 (6Н, д); 3,12 (2Н, м); DOH 4,70; 4,95 (1Н, кв); 6,70 (ЗН, м) (020) . Пример 3. Получение гидрохлорида 1-(3, 5 - 0с-(N-этилкарбамоилокси)-фенил-2- ТреТ .бутиламиноэтанола. Раствор 0,3 r гидрохлорида 3, 5— 60С -(N-этилкарбамоилокси)-2-N-бензил1128830 3 трет .бутиламиноацетофенола в 50 мл мЕтанола гидрируют при комнатной температуре и давлении 345 кЛа в течение 18 ч в присутствии 0,1 г палладиевого катализатора на угле (10K Pd).5 Катализатор фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в изопропаноле и к раствору добавляют простой диэтиловый эфир для осаждения целевого продукта. 10 Выход 0,18 г. Чистота согласно жидкостной хроматографии под давлени-. ем 98,47. ЯМР-спектр, о ч/млн.: 1,2 (ЬН, т); 1,5 (9Н, с);, 3 3 (ЬН, м); 5 3(1H ь1!, 6, 1 (2Н, т); 6,9 (ЗН, м) (CDC1), TMC). Пример 4. Получение, сульфата 1- Я 0 (3, 5 -(N,N-диметилкарбамоилокси)фенил)-2-циклобутиламиноэтанола. 20 Раствор 2,9 г гидрохлорида бис3, 5 †(N,N-диметилкарбамоилокси)-2(N-бензилциклобутил)-аминоацетофенона в 50 мл этанола гидрируют при 45 С и давлении 345 кПа в присутствии25 0,5 r палладиевого катализатора на угле (107. Рй), Катализатор фильтруют и фильтрат упаривают. Получаемое при этом масло растворяют в воде, подще- лачивают. 1 M раствором карбоната нат- З0 рия и экстратируют простым диэтиловым эфиром. Получаемый в результате упаривания остаток растворяют в этаноле и раствор доводят до рН 5,5 добавлением этанольной серной кислоты. ПослеЗ упаривания получают кристаллический остаток, который перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 1 r. ЯИР-спектр, 5 ч/млн.: 2,05 (6Н, м); 3,00 (14Н, м); 3,65 (1Н, м); 4,60 40 (D0H) 4,95 (1Н, м); 6,95 (ЗН, м) (D О). Пример 5. Получение гидрохлорида 1-(5u0 -(3, 5 †.(N,N-диметилкар-45 бамоилокси)фенил|-2-(1-метил)-циклобутиламиноэтанола. Раствор 6 r гидрохлорида Ьс -3 5 -(И,N-диметилкарбамоилокси)-2-Nбензил-(1-метил)-циклобутиламиноацетофенона в 100 мл этанола гидрируют при 45 С и давлении 380 кПа в течение о 18 ч в присутствии 0,5 r палладиевого катализатора на угле (10X Pd). Катализатор фильтруют, фильтрат упаривают 55 досуха и остаток кристаллизуют из изопропанола и простого диэтилового. эфира. Выход 4,3 г..Чистота согласно жидкостной хроматографии под давлением 98,9Х. iНайдено, 7.:Cl 8,4 Вычислено, 7: Cl 8,5. ЯМР-спектр (D20) h ч./млн.: 1,50 (ЗН, с); 2, 10 (ЬН, м); 3,08 (14Н, я ; 4,70 (РОН); 5,08 (1Н, м); 7,08 (3H, м). П р и и е р 6. -Получение гидрохлорида 1-(4с -(3, 5 -N,N-диметилкарбамоилокси)-фенил)-2- трет -бутиламиноэтанола. К раствору 4,6 г (0,01 моль)бас 3, 5 -(N,N-диметилкарбамоилокси)-2(N-бензил-трет .бутил)-аминоацетофенона в 100 мл диоксана добавляют раствор 0,4. r (0,01 моль) борана натрия в воде. Смесь перемешивают при комнатной температуре в-течение 3 ч и упаривают. Масляный остаток растворяют в диэтиловом эфире и промывают водой. Эфирную фазу сушат над сульфо.— натом магния и упаривают. Получаемое масло растворяют в изопропаноле и подкисляют изопропанольной хлористоводородной кислотой. После добавления диэтилового эфира получают 3,2 r (! гидрохлорида 1(бис-(3., 5 -N,N-диметилкарбамоилокси)-фенил)-2-(N-бензилтрет бутил)аминоэтанола, который подвергают каталитическому гидрированию согласно примеру 1. Получаемый целевой продукт имеет ту же характеристику, что и продукт примера 1. Пример 7. Получение гйдро(! хлорида 1 -I Sac-(3, 5 -N,N-диметилкарбамоилокси)-фенил)-2-Трет бутиламиноэтанола. Повторяют пример 6 с той разницей, что восстановлению бораном натрия ! !! подвергают оис-3, 5 -(N,N-pexeveaкарбамоилокси)-2-(Tpel бутил)аминоI ацетофенон, причем боран натрия применяют в количестве О, 24 г (0,006 моль), а указанный ацетофенон — в количестве 2,76, г (0,006 моль). Получаемый при этом целевой продукт (1,5 г) имеет ту же характеристику, что и продукт примера 1 ° Пример 8. Аналогично примеI ру 1 получают 1-) 5uc - (3, 5 --N-этилкарбамоилокси) -фенил) -2- т Рет бутиламиноэтанол. Фармакологические испытания. I. Исследуемые соединения растворяли в 8 мл дистиллированной воды и орально давали собакам весом 13830 Сравнение 1 1128 9,5 Время, через которое повышение частоты сердцебиений составляет менее 10 биений в.минуту, ч 26 22 Пример 4 Сравнение 1 Срок эффективной бронхоспазмолитической активности, ч: . Исследуемое : соединение 22 24 Пример 1 Составитель Л. Иоффе Редактор В. Петраш Техред А.Бабинец Корректор Н. Король Заказ 9095/46 : Тираж 409 Подписное ВИИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений.и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 18 кг при помощи трубки с последующей дачей 8 мл воды. За ночь до начала эксперимента собакам не давался корм. Кровь бралась из подкожной вены плеча передней ноги при помощи вакуумтрубок. К крови добавлялся ингибитор эстеразы диизопропилфторфосфат, 6 пробы центрифугировали при 5 С с последующим определением содержания тербуталина в плазме. Содержание тербуталина в сыворотке указывает на степень бронхоспазмолитической активности исследуемых соединений (исследуемые соединения, являющиеся сложными эфирами указан- 15 ного в (1) торгового продукта тербуталина, гидролизуют до тербуталина в плазме). Исследуемые соединения давали в количестве, обеспечивающем содержание 20 тербуталина в сыворотке, равное по меньшей мере 2 нг/мл. Это содержание должно сохраняться по меньшей мере 6 ч для обеспечения эффективной бронхоспазмолитическои активности, 25 . В качестве сравнения применялись известные соединения i-(3,5-диоксифенил)-2-Трет бутиламиноэтанол (торговый продукт тербуталин, сравнение :1) и 1-(3, 5 .-дипивалоилоксифенил)- 30 2-ТреТ .,бутиламиноэтанол (сравнение 2). Для каждого исследуемого соединения определялся срок эффективной бронхоспаэмолитической активности. Исследуемые соединения и результаты опытов приведены ниже, Приведенные данные свидетельствуют о том, что новые соединения имеют больший срок эффективной бронхоспазмолитической активности, чем известные. II. Исследуемые соединения растворяли в 8 мл дистиллированной воды и орально давали собакам весом 1318 кг при помощи трубки с поспедующей дачей 8 мл воды. Исследуемые 4 соединения давали в дозах, обеспечивающих бронхоспазмолитическую активность. При этом до и после дачи исследуемых соединений измерялась частота сердцебиений в минуту. После дачи исследуемых соединений наблюдалось повышение частоты сердцебиений и определялось время, через которое повышение частоты сердцебиений составляло менее 10 биений в минуту. Чем дольше срок повышения частоты сердцебиений, тем дольше срок активности соединения. В этом опыте применилось соединение примера 4 и указанные известные соединения. Получены следующие результаты Исследуемое соединение Сравнение приведенных данных свидетельствует о том, что предлагаемые соединения имеют больший срок бронхоспазмолитической активности, чем известные.
