Способ получения этаноновых соединений

 

) Изобретение касается замещенных тетразолов, в частности соединений общей формулы I ,-С(0)-С сг снсн C(OH)-C(H-CjH,)-C-X-(CH,),,-Z, где Z - тетразол-5-ил, при X - О, Y - S, сульфанил, сульфонил;:при X - S или сульфонкл, Y - .0; шш X и Y оба S, которые являются ингибиторами действия лейкотриена и могут быть использованы в фармацевтических препаратах . Для выявления активности у соединений указанного класса был получены новые I. Синтез I ведут в среде ацетона из соответствующего нитрила и азида Na с последующим выделением целевого продукта.В случае,когда BlX-0,aY-S ,для получения значения Y - сульфинил или сульфонил проводят окисление. Аналогичное окисление ведут при значении в I X - S, а Y - О, для получения значения X - сульфонил. Целевые I представляют con бой кристаллические вещества с высокой температурой плавления. Активность I при эффективной дозе 0,5- 100 мг/кг массы проявляется при лечении аллергических и хронических заболеваний кожи (астма, экзема, псориаз ) лучше известной - (4-ацетил- 3-гидрокси-2-метилфенокси)-пропокси - бензойной кислоты при меньшей с ней токсичности. i (Л 04

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (дц 4 С 07 D 257/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

1 1О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3656355/23-04 (22) 18,10,83 (31) 8230076/82 (32) 21,10,82 (33) GB (46) 15,12.86, Бюл.й - 46 .(71) Лилли Индастриз Лимитед (GB) (72) Джон Помфрет Вердж, Джон Голдсворти (6В) и Винстон Стенли Маршалл (Us) (53) 547,26.07(088,8) (56) Патент Великобритании Ф 2058785, ИКИ С 07 С 59/90, (1981), (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТАНОНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ (57.) Изобретение касается замещенных тетразолов, в частности соединений общей формулы I сн -сн -c(o)-с сн сн з я II

c(oH)-c(H-с н )-с-х-(сн,), -т с.", ь где 2 — тетразол-5-ил, при Х вЂ” О, Y — S, сульфанил, сульфоннл; -при Х—

S или сульфонил, Y — .0; или Х и Y— оба $, которые являются ингибиторами действия лейкотриена и могут быть использованы в фармацевтических препаратах. Для выявления активнЬсти у соединений указанного класса быпн получены новые I. Синтез I ведут в среде ацетона из соответствующего нитрила и азида Na с последующим выделением целевого продукта.В случае,когда в I X — О,а )." - S,äëÿ получения значения Y — сульфинил или сульфонил проводят окисление. Аналогичное окисление ведут при значении в I X — S a

Y — - О, для получения значения Х— сульфонил. Целевые I представляют со. бой кристаллические вещества с высо- @ кой температурой плавления. Активность I при эффективной дозе 0,5100 мг/кг массы проявляется при лече- (, нии аллергических и хронических за% болеваний кожи (астма, экзема, псориаз) лучше известной — 4- (3-(4-ацетил3-гидрокси-2-метилфенокси)-пропокси)бензойной кислоты при меньшей с ней токсичности, 1 12778

Изобретение относится к способу получения этаноновых соединений, имеющих общую формулу I (g 5 СО

I где и = 2,3;

Š— тетраэол-5-ил;

Х - кислород, Y — сера, сульфинил или сульфонил; или X — сера или сульфонил,,а

Y — кислород; 15 или Х и 7 — сера, обладающих фармацевтическими: свойствами.

Цель изобретения — получение новых этаноновых соединений, обладающих преимуществами по сравнению с аналогами подобного действия.

Пример 1.

I. О-(4-Цианфенил)-N N-диметилтиокарбамат. 25

Смесь 4-цианофенола (59,5 r)., карбоната калия (75,9 г), диметилтиокарбамоилхлорида (72,9 r) и безводного ацетона (1 л) перемешивают при комнатной температуре 2 ч, затем нагревают при температуре дефлегмации 16 ч.

Реакционную смесь охлаждают, вливают в воду (3 л) и интенсивно перемешивают в течение 30 мин, Твердое вещество собирают фильтрованием, про- мывают водой, высушивают в вакууме и получают продукт в виде твердого окрашенного в неправильный белый цвет вещества, т,пл. 122-123 С, II. S-(4-Цианофенил)-N,N-диметилтиокарбамат °

Полученный в случае I прсдукт (51 О г) нагревают с цинковой стружв о кой (4,0 г) в потоке азота при 220 С

3 ч, 45

Сырой продукт перекристаллиэсвывают в смеси (СС1 /гексан) и получают чистый продукт в виде игл белого цвета, т.пл, 110 С, III. 4-Меркаптобензонитрил.

Продукт, полученный в случае IT. (35,3 г) нагревают при температуре дефлегмации с 4%-ным раствором гидроокиси калия в этансле (720 мл) 2 ч.

Этанол отгоняют, остаток суспензируют в воде и подкисляют с помощью

2 М соляной кислоты. Полученный сса1 док собирают фильтрованием, высушивают и получают указанный в названии продукт в виде желтоватого твердого вещества, т.пл, около 60 С, IV. 3-(4-Цианофенилтио) — 1-хлоропропан.

В нагреваемую при температуре дефлегмации суспензию 4-меркаптобензонитрила (10,0 r), карбоната калия (30,67 r) и бее,водногс ацетона (100 мл) добавляют 1-бромо-3-хлоропропан (11,67 г, и такое нагревание продолжают 3 ч, На этой стадии добавляют дополнительное количество (6,0 г) бромохлсропропана, после чего нагревание при температуре дефлегмации продолжают еще 16 ч, Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток перемешивают с водой (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2»100 мл), экстракты обезвоживают, выпаривают и получают масло желтого цвета. Сырое масло подвергают перегонке на колонке Вигреукса, фракции с т.кип, 160 С/0,4 мм рт.ст„ собирают и получают целевой продукт в виде бесцветного масла, которое . при выдержке кристаллизуется.

V. 4-(3-(4 — Ацетил-3-гидрокси-2пропилфенокси)-пропилтис) -бензонитрил.

В суспензию промытого бензолом

50%- (0,57 г) в безводном диметилформамице (50 мл) добавляют 2,4-диокси-3-пропилацетофенон (4,56 г) н йодистый натрий (3,55 r) и перемешивают смесь при

50 С 20 мин, Зачем по каппям добавляют раствор 3-(4-цианофенилтио)-1 хлоропропана (5,00 r) в безводном диметилформамиде (15 мл) и реакционную смесь нагревают при перемешивании при 100 С Ь ч, I

Реакционную смесь охлаждают, днметилформамид выпаривают в вакууме, остаток перемешивают с водой (100 мл)

H экстрагируют дихлорметаном (2 100 мл). Объединенные экстракты промывают 25%-ным раствором карбоната натрия 12 150 M v. водой (2 00 мл), обезвоживают (М БО ), выпаривают и пслу .ают целевой продукт в виде ма.сла ксричневсго цвета,. которое быстро кристаллизуется, т,пл.

10 С, . VI. 1-,.2-гидрокси-3-пропил-4-k3,,,r (4-)-IEi-тетразол-5-ип(фенилтио) пропоксиj"фенил .-этансн.

В раствор бензонитрила (6,7 г) (пригстовленный аналогично и. К) в

1277892

15 безводном диметилформамиде (60 мл) добавляют изид натрия (2,96 r) и хло. ристый аммоний (2,44 r) и суспензию нагревают при 120 С 2 ч, Затем добав ляют дополнительное количество азида натрия (1,2 г) и хлористого аммония (1,0 г) и продолжают нагревание еще

2 ч.

Реакционную смесь охлаждают, смешивают с водой (600 мл), отфильтрованное вещество высушивают в вакууме, наконец, перекристаллизовывают из смеси этанола с водой (при обесцвечивании древесным углем) и получают указанное в названии соединение в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл, 160-162"С, Аналогично получают следующие соединения:

4-f2-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)-этилтио)-бензонитрил, т.пл. 114-116 С, 1-(2-гидрокси-3-пропил-4-(2-(4-)IH-тетразол-5-ил-(фенилтио)-этокси 1фенил -этанон, т,пл, 167-169 С, о 25

Пример 2, I, 2-гидрокси-3йропил-4-тиоацетофенон, Указанное соединение получают аналогично примеру 1, выполнив операции

I, II u III используя в качестве исходного вещества 2,4-гидрокси-3пропилацетофенон, т,пл, 70-72 С, TI. 2-Окси-3-пропил-4-(3-хлорпро- пилтио)-ацетофенон.

Укаэанное соединение получают ана. 35 логично примеру 1 (IV), используя полученный на стадии I данного примера продукт, Полученное соединение является жидким, т.кип, 205 С при давлении 0 05 мм рт,ст. 40

III, 4-(3 — ) -4-Ацетнл-3-окси-2-пропилфенилтио-бенэонитрил.

Это соединение получают аналогично примеру 1 (V), используя 4-цианофенол и полученный на стадии II данного 45 примера продукт, т ° пл, 90-92 С. . Ч, 1†- (2-окси-Э-пропил-4-l3-(4-)1Н-тетразол-5-ил-(фенокси)-пропилтио)-фенил)-этанон, Это соединение получают аналогично примеру (VI), используя бензонитрил, полученный на стадии III данного примера, в качестве субстрата, т,пл, 178-182 С, Аналогично получают следующие соединения:

4-(2-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенилтио)-этокси 1-бензонитрил, т,пл, 102-104 С, 1-(2-окси-3-пропил-4-(2-(4-)-1Нтетразол-5-ил-(фенокси)-этилтио) -фенил этанон, т,пл, 172-!75 С.

Пример Э, I. 4-(3-)4-Ацетил-3-окси-2-пропилфенилтио-(пропилтио)-бензонитрил.

Это соединение получают аналогично примеру 1 (V) но используя 2-оксиЭ-пропил-4-тиоацетофенон, т.пл. около 80 C, II. 1-(2-окси-3-пропил-4-(3-(4-)1Н-тетразол-5-ил-(фенилтио)-пропилтио)-фенил )-этанон.

Это соединение получают аналогично прймеру 1 (VI), используя полученный на стадии I данного примера бензонитриЛ в качестве субстрата, т,пл. 160-162 С.

Пример 4, 1-j2-окси-3-пропил-4-(3:(4-)-1Н-тетразол-5-ил-(фенил-сульфинил)-пропокси1 -фенил)-этанон.

1 в 12-окси-Э-пропил-4-(3-(4-.) -1Нтетразол-5-ил(фенилтио)-пропокси)фенил -этанон (0,412 г) растворяют в метаноле (20 мл) и добавляют 20Хную водную перекись водорода (0,7мл), полученный раствор нагревают при температуре дефлегмации 36 ч, Добавляют воду (20 мл), метанол выпаривают в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 20 мл), объединенные органические экстракты обезвоживают с помощью сульфата магния, выпаривают в вакууме получают твердое вещество бледно-желтого цвета, которое рекристаллизуют из смеси этанол/вода (при обесцвечивании древесным углем) и по- лучают сульфоксид в виде мелких белых кристаллов, т.пл. 130 С с разлоо жением °

Аналогично получают следующее соединение:

1- 2-окси-3-пропил-4-(2-(4-)-!Нтетразол-5-ил-(фенилсульфннил)-этокси)-фенил -этанон, т.пл. 128-!30 С.

Пример 5, 1-(2-окси-3-пропил-4-(3-(4-}-1Н-тетразол-5-ил-(фенилсульфонил)-пропокси) -фенил)этанон.

1- 2-окси-3-пропил-4-(3-(4-)-1Нтетразол-5-ил-(фенилтио)-пропокси) фенил -этанон (0,412 r) растворяют, в ледяной уксусной кислоте (6 мл) и в смесь добавляют 20Х-ную перекись водорода (1 мл). Полученный раствор нагревают при 60 С 24 ч, Реакционную смесь охлаждают., вливают в воду (75 мл) и интенсивно перемешивают 30 мин. Хлопьевидный осадок собирают фильтрованием, высушивают в вакууме, затем перекристаллизовывают иэ смеси этанол/вода (при обесцвечивании древесным углем) и получают требуемый сульфон в виде белого твердого вещества, т.пл, 120 С.

Аналогично получают следующие соединения:

1-j2-окси-3-пропил-4-!.3-(4-)-IHтетразол-5-ил-(фенокси)-пропилсульО . фонил)-фенил -этанон, т,пл„ !68- 172 С, 1 — I2-окси-3-пропил-4 †(2-(4-) †IНтетразол-5-ил-(фенилсульфонил)-эток» .» си)-фенил1-этанон,т.пл. 197-199 С, Пример 6, 1 †!?-окси-3-пропил-4-(3-)-4-тиоцианофенокси-(пропокси)-фенил)-этанон, Смесь 4-{3-хлоропропокси)-2-окси-3пропилацетофенона (4,06 г),4-тиоцианофенола (IAC8 т ° 78, с,858) (2,25 г)9 иодистого натрия (2,25 г) и безводного карбоната натрия (6 г) кипятят и перемешивают при температуре дефлегмации в метилэтилкетоне (60 мл, безводный) 80 ч. Растворитель выпаривают и оставшуюся массу перемешивают с водой (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют второй раз дихлорметаном (100 мл), Два органических слоя объединяют, промывают водой, обеэвоживают над без; одным ульфатом магния, После выпар .вания î" òàåòñÿ 5,0 г желтой смолы, которая медленно кристаллизуется.

F.å перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира с г;етролей ным эфиром и получают 3,2 г белого

- » .», твердого вещества, т,пл, 85 С, Авала.ично получают следующее оединен»иеа

1 †(2-окси-3-пропил-ч-,2-)-4-тиоцианофен ..кси-(этокси)-фенил)-этанон, т,пл, 86 C,.

Пример 7. 1- 2-окси-3--пропил-4 — (3-(7»-)- I Н-тетраз л-5-илтио(фенокси)-проп:.кси!-фенил)-этанон, 1

Смесь !†(2-окси-3-пропил-4-(3-)4-тиоцианофенокси-(пропокси)-фенил»»этанона (7,7 г, „ аэида натрия (3,9 г) и хлористого аммония (3,2 г), растн ренных в безводном диметилформами".е (»

40 лл,, перемеппп»;»ют и нагревают при

1)50С 4 ч, 7892

l- 2-окси-3-пропил — 4-12 — (4 — ) — IHтетра зол-5-илтис- !фенокси) —:этокси)фенил)-этанон (1,85 г) раст»зоряют в

30 мл ледяной уксусной кислоты, До3g бавляют перекись водорода (100 об., 5 мл) и смесь перемешивают ч нагревают при 70 С 6 ч. Растворитель ото, гоняют под вакуумом и о"таток растирают в порошок с водой, получая твердое вещество. После перекристаллиэации из смеси простого диэтилоного эфира с петролейным эфиром получают 1,92 г продукта белого цвета, т,пл. 100-102 С. щ Аналогично получают следующее соединение: ! †-»2 окси-3-, — 4- (3-(4-)-IH-тетразол-5-илсульфонил- с»»нокси)— »ропокси)-фенил -зтанон, т,пл„ 88 ; 90 :С.

Предлагаемые соединения фармакологически активны и являютс.э ингибиTopRM÷ действия лейкотриеыа, что показано с помощью следующих тестов: а) тест in т trо на сегментах подвздошной киl»IKH морской свинки при

»концентрациях от 10 нг до 50 мкг по методу Бс!»Т1.!. 1947, »гэ t. I ...; -- !таттт., ?, 197-206 (фарма к ологиче ск не соединения следующих примерон показали о для -(I 4 sellee 1 мол ), i n г л. тест llo исследованию функции JIel ких мор гк ой гн инк и по, п з»„ев чп1 Гтгэ .и, l 9 >4, ll! тг» I « и1, 6

Смесь ВЛИВаЮт II СМЕСЬ ЛЬgeI C ВОДОЙ (200 мл) и рН доводят до 3,0 с помощью 1 и, соляной кислоты, в результате выпадает желтый осадок ° Fro собирают, промывают водой и растворяют в 2 н, растворе ИаОН (80 мл), Этот раствор дважды экстрагируют 40 мл простого диэтилового эфира и органические слои сливают, Водный слой

10 подкисляют с помощью 5 н, соляной ки<лоты, в результате чего получают вязкий твердый осадок. После кристаллизации из водного метанола получают 5,9 г бледно-желтого твердого

15 вещества, т.пл, 114 С, Аналогично получают следующее соединение:

1-(2-окси-3-пропил-4- (2-(ч-)-1Нтетразол-5 — илтио-(фенокси)-этокси1—

70 феннп1-атанпн, т.пп. 160 С.

Пример 8. 1 — j2 — окси-3 — пропил-4-!2-(4-)-)Н-тетразол-5-илсульфонил-,фенокси)-этокси 1-фенил)-эта( нон, 25

1277892

LC . 5n

0,6

0,8

С Нь — СО

Х(СН2)ПУ / Х (3 7 где 1 = 2 3;

Š— тетразол-5-ил, X — кислород, Y — - сера, сульфинил или сульфонил; или Х вЂ” сера или сульфонил, а

Y — - кислород; или Х и Y -!оба сера, отличающийся тем, что соединение формулы I, где Z — CN под50 вергают реакции с азидом натрия с последующим вьделением целевого про-дукта и окисляют соединение формулы

I, где Х вЂ” кислород,.а Y — - сера, для пблучения соединения формулы I, в котором У вЂ” сульфинил или сульфонил,или окисляют соединение формулы I,â котором

К вЂ” сера, а Y — - кислород для получею ния соединения формулы I где Х сульфонил.

53, 1679-1685, при внутривенных иньекциях в дозах от 0,05 мкг до5 0 мг/кг; с) модифицированный тест "Herxheimer" при дозах от 25 до 200 мг/кг, 5

Тест "Herxheimer" основан на вызванном аллергическом бронхоспаэме у морских свинок, который близко имитирует астматическую атаку у человека. Медиаторы, вызывающие бронхоспазм, очень похожи на медиаторы, которые вьделяются в сенсибилизированной легочной ткани человека в результате воздействия антигена. При осуществлении этого модифицированного теста с предлагаемыми соединениями животным предварительно внутрибрюшинно ввели антагонист гистамина — мепирамин в дозе 0,5 мг/кг эа 30 мин до воздействия антигена. Эта модификация маскирует действие гистамина для лучшего выявления действия лейкотриена. Соединения также подавляют выработку лейкотриенов, что продемонстрировано их действием в тесте, описанном Harkey and Oshorïå Т. of Pharmacological Methods 9,147-155 (1983).

Предлагаемые соединения соответственно показаны для терапевтического использования при лечении таких забо.— леваний, в которые вовлечены лейкотриены, например реакция немедленного типа, аллергические реакции респираторного тракта, в которых, по предположению, лейкотриены являются меди- 35 аторами-инициаторами бронхоспазма: аллергические заболевания легких (атопическая астма и промышленные астмы), и при других воспалительных заболеваниях связанных с острыми или хроническими инфекциями (аллергические кожные заболевания, вызванные различными причинами экземы,псориаз,контактные дерматиты, отек Квинке, бронхиты и кистоэный фиброэ и болезнь Сокольского-Буйо).

Активные соединения эффективны в широком диапазоне доз, например, суточная доза обычно 0 5-300 мг/кг, а при лечении взрослых предпочтительно 5-100 мг/кг, Назначаемая доза зависит от характера заболевания, выбора соединения и способа его введения.

Наиболее близким к предлагаемому являются соединения,,включающие группу производных феноксилкоксифенила, например 4-3(4-ацетил-3-гидрокси-21 м ;тил-фенокси)пропоксил бензойной кислоты, Величина ЬС О прн испытании известных соединений на сегментах подвздошной кишки морских свинок составляет 18 мкмоль, т.е, их активность значительно меньше активности предлагаемых соединений, Соединение по примеру

1 (Vi) ! (последнее соединение)

2 (iv}, 4 (последнее соединение) 4,1

7

Определена низкая токсичность целевых соединений по примерам 1,2,4 и 5, что подтвердилось при введении их морским свинкам через рот в виде аэрозоля с концентрацией 1 мг/мл.

5 (первое дополнительное соединение)

5 (второе дополнительное соединение) формула изобретения

Способ получения этаноновых соединений.общей Формулы I